Анализ генетических полиморфизмов и мутаций лекарственной устойчивости в области NS5 генома ВГС (Flasuviricetes: Amarillovirales: Flaviviridae: Hepacivirus C) в образцах, полученных от ВИЧ-инфицированных лиц без опыта терапии в Алтайском крае в 2022–2023 гг.

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Алтайский край в течение последних лет относится к региону, неблагополучному по инфекциям, вызванным вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита С (ВГС). Наибольшую опасность представляет коинфекция ВИЧ-1 и ВГС. Существует необходимость оценки генетических вариантов ВГС и их лекарственной устойчивости (ЛУ) к препаратам прямого противовирусного действия (ПППД) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГС.

Цель исследования. Определение генетического варианта ВГС и генетических особенностей вируса, связанных с его чувствительностью к ингибиторам NS5A и NS5B, в образцах, полученных от жителей Алтайского края без опыта терапии, с недавно выявленными ВИЧ-инфекцией и коинфекцией ВГС.

Материалы и методы. Коллекцию образцов плазмы крови, собранную в 2022–2023 гг. (n = 286) от ВИЧ-инфицированных лиц, подвергали анализу на наличие маркеров ВГС. Определяли концентрацию РНК ВГС в образцах, получали нуклеотидные последовательности (сиквенсы) фрагментов NS5A и NS5B и Core (для образцов ВГС 2k/1b), определяли субтип и проводили анализ ЛУ и полиморфных позиций.

Результаты. Антитела к ВГС были выявлены в 94/286 (32,86%) образцах, для 52 образцов были получены сиквенсы. К субтипам 3a, 1b, рекомбинантной форме 2k/1b и субтипу 1a относились 28 (53,85%), 17 (32,69%), 5 (9,62%) и один (1,92%) образец. Еще один образец содержал микс-инфекцию ВГС 1b + 3a. Чаще всего сниженная чувствительность и полная устойчивость выявлялись к ингибитору NS5A даклатасвиру: у 5,66 и 9,43% ВГС соответственно. Кроме того, в сиквенсах был выявлен ряд полиморфизмов.

Заключение. Полученные результаты могут косвенно свидетельствовать об увеличении доли ВГС субтипа 3a в эпидемии гепатита C в Алтайском крае, т.к. касаются лишь пациентов с недавно выявленной ВИЧ-инфекцией и коинфекцией ВГС. Данные о выявленных мутациях и генетических полиморфизмах должны быть учтены при назначении специфической терапии пациентам.

Об авторах

Илья Андреевич Лаповок

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Автор, ответственный за переписку.
Email: i_lapovok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6328-1415

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории диагностики и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-инфекции

Россия, 111123, г. Москва

Арина Викторовна Сыркина

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: syrkina@cmd.su
ORCID iD: 0009-0003-2733-6663

младший научный сотрудник лаборатории диагностики и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-инфекции

Россия, 111123, г. Москва

Алина Алексеевна Кириченко

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: kirichenko@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-7116-0138

канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории диагностики и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-инфекции

Россия, 111123, г. Москва

Анастасия Вениаминовна Шлыкова

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: murzakova_a.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1390-8021

научный сотрудник лаборатории диагностики и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-инфекции

Россия, 111123, г. Москва

Наталья Валентиновна Лукьяненко

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: natvalluk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0003-5145

д-р мед. наук, профессор кафедры эпидемиологии, микробиологии и вирусологии

Россия, 656038, г. Барнаул

Татьяна Викторовна Сафьянова

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: tvsafyanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3293-4265

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой эпидемиологии, микробиологии и вирусологии

Россия, 656038, г. Барнаул

Арина Евгеньевна Сафронова

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: safariev00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-7350-6073

ординатор кафедры эпидемиологии, микробиологии и вирусологии

Россия, 656038, г. Барнаул

Валерий Владимирович Шевченко

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; КГБУЗ «Алтайский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями»

Email: infecgepatit@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6282-5495

канд. мед. наук, главный внештатный инфекционист Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности, доцент кафедры эпидемиологии, микробиологии и вирусологии

Россия, 656038, г. Барнаул; 656010, г. Барнаул

Дмитрий Евгеньевич Киреев

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: dmitkireev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7896-2379

канд. биол. наук, заведующий лабораторией диагностики и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-инфекции

Россия, 111123, г. Москва

Список литературы

  1. Simão M., Gonçalves C. Hepatitis C virus infection in Europe. Pathogens. 2024; 13(10): 841. https://doi.org/10.3390/pathogens13100841
  2. Martinez M.A., Franco S. Therapy implications of hepatitis C virus genetic diversity. Viruses. 2021; 13(1): 41. https://doi.org/10.3390/v13010041
  3. Останкова Ю.В., Валутите Д.Э., Зуева Е.Б., Серикова Е.Н., Щемелев А.Н., Boumbaly S. и др. Первичные мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита C у пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией. Проблемы особо опасных инфекций. 2020; (3): 97–105. https://elibrary.ru/laroef
  4. Valutite D., Ostankova Y., Semenov A., Lyalina L., Totolian A. Distribution of primary resistance mutations in Saint Petersburg in patients with chronic hepatitis C. Diagnostics. 2022; 12(5): 1054. https://doi.org/10.3390/diagnostics12051054
  5. Sulkowski M.S. Viral hepatitis and HIV coinfection. J. Hepatol. 2008; 48(2): 353–67. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.11.009
  6. Thein H.H., Yi Q., Dore G.J., Krahn M.D. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. AIDS. 2008; 22(15): 1979–91. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e32830e6d51
  7. Wyatt C.M., Malvestutto C., Coca S.G., Klotman P.E., Parikh C.R. The impact of hepatitis C virus coinfection on HIV-related kidney disease: a systematic review and meta-analysis. AIDS. 2008; 22(14): 1799–807. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e32830e0152
  8. Vo-Quang E., Pawlotsky J.M. «Unusual» HCV genotype subtypes: origin, distribution, sensitivity to direct-acting antiviral drugs and behaviour on antiviral treatment and retreatment. Gut. 2024; 73(9): 1570–82. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332177
  9. Кичатова В.С., Карлсен А.А., Исаева О.В., Солонин С.А., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К. и др. Лекарственно-резистентные варианты ВГС субтипа 1b, циркулирующие на территории Российской Федерации: анализ аминокислотных мутаций в белках NS5A и core. Журнал инфектологии. 2018; 10(4): 30–6. https://elibrary.ru/vvmeki
  10. Pimenov N., Kostyushev D., Komarova S., Fomicheva A., Urtikov A., Belaia O., et al. Epidemiology and genotype distribution of hepatitis C virus in Russia. Pathogens. 2022; 11(12): 1482. https://doi.org/10.3390/pathogens11121482
  11. Акимов И.А., Тимофеев Д.И., Мавзютов А.Р., Иванов М.К. Выявление циркулирующей рекомбинантной формы RF1_2k/1b вируса гепатита С в сыворотке крови пациентов методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(2): 122–8. https://elibrary.ru/vvobzb
  12. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L.O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. J. Virol. 2002; 76(8): 4034–43. https://doi.org/10.1128/jvi.76.8.4034-4043.2002
  13. Mushtaq S., Hashmi A.H., Khan A., Asad Raza Kazmi S.M., Manzoor S. Emergence and persistence of resistance-associated substitutions in HCV GT3 patients failing direct-acting antivirals. Front. Pharmacol. 2022; 13: 894460. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.894460
  14. Wang C., Valera L., Jia L., Kirk M.J., Gao M., Fridell R.A. In vitro activity of daclatasvir on hepatitis C virus genotype 3 NS5A. Antimicrob. Agents. Chemother. 2013; 57(1): 611–3. https://doi.org/10.1128/AAC.01874-12
  15. Fernandes Campos G.R., Ward J., Chen S., Bittar C., Rodrigues J.P.V., de Lourdes Candolo Martinelli A., et al. A novel substitution in NS5A enhances the resistance of hepatitis C virus genotype 3 to daclatasvir. J. Gen. Virol. 2021; 102(1): jgv001496. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001496
  16. Mejer N., Fahnøe U., Galli A., Ramirez S., Weiland O., Benfield T., et al. Mutations identified in the hepatitis C virus (HCV) polymerase of patients with chronic HCV treated with ribavirin cause resistance and affect viral replication fidelity. Antimicrob. Agents Chemother. 2020; 64(12): e01417–20. https://doi.org/10.1128/AAC.01417-20
  17. Lee W.Y.J., Jones M., Wing P.A.C., Rajagopal S., Foster G.R. The A150V polymorphism of genotype 3 hepatitis C virus polymerase inhibits interferon alfa by suppressing protein kinase R activation. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 11(4): 1163–75. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.11.012
  18. Los Alamos HCV database. Available at: https://hcv.lanl.gov
  19. Kalaghatgi P., Sikorski A.M., Knops E., Rupp D., Sierra S., Heger E., et al. Geno2pheno [HCV] – a web-based interpretation system to support hepatitis C treatment decisions in the era of direct-acting antiviral agents. PLoS One. 2016; 11(5): e0155869. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155869
  20. Kichatova V.S., Kyuregyan K.K., Soboleva N.V., Karlsen A.A., Isaeva O.V., Isaguliants M.G., et al. Frequency of interferon-resistance conferring substitutions in amino acid positions 70 and 91 of core protein of the Russian HCV 1b isolates analyzed in the T-cell epitopic context. J. Immunol. Res. 2018; 2018: 7685371. https://doi.org/10.1155/2018/7685371
  21. Tamura K., Stecher G., Peterson D., Filipski A., Kumar S. MEGA6: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 6.0. Mol. Biol. Evol. 2013; 30(12): 2725–9. https://doi.org/10.1093/molbev/mst197
  22. Kati W., Koev G., Irvin M., Beyer J., Liu Y., Krishnan P., et al. In vitro activity and resistance profile of dasabuvir, a nonnucleoside hepatitis C virus polymerase inhibitor. Antimicrob. Agents Chemother. 2015; 59(3): 1505–11. https://doi.org/10.1128/AAC.04619-14
  23. Валутите Д.Э., Семенов А.В., Останкова Ю.В., Козлов К.В., Борисов А.Г., Назаров В.Д. и др. Выявление мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С у пациентов с неэффективной терапией препаратами прямого противовирусного действия. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021; 98(1): 18–27. https://elibrary.ru/aksnkx

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Заболеваемость (на 100 тыс. населения) острым, хроническим гепатитом C и ВИЧ-инфекцией в Алтайском крае в 2020–2023 гг.

Скачать (119KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результат анализа лекарственной устойчивости к ингибиторам NS5A и NS5B всех нуклеотидных последовательностей ВГС (n = 53) и не 3a-субтипов (n = 24).

Скачать (200KB)
Метаданные

© Лаповок И.А., Сыркина А.В., Кириченко А.А., Шлыкова А.В., Лукьяненко Н.В., Сафьянова Т.В., Сафронова А.Е., Шевченко В.В., Киреев Д.Е., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».