Синтез, антиаритмическая и противосудорожная активность аминоамидов и аминоэфиров на основе 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Спектр биологических свойств фторорганических соединений довольно широк, подобные соединения всегда находятся в фокусе внимания [1–3]. В частности, они проявляют противовоспалительную (целебрекс), противоопухолевую (сунитиниб), антибактериальную (ципрофлоксацин), гиполипидемическую (аторвастатин), антидепрессивную (флуоксетин) активность. В настоящее время около 25% новых лекарственных препаратов и более 30% веществ, применяемых в сельском хозяйстве, содержат в своем составе хотя бы один атом фтора или трифторметильную группу [4]. В 2019 г. фтор заслужил номинацию “Атом года” не только потому, что 3 из 10 лекарственных препаратов, зарегистрированных в 2018 г. содержат этот атом, но и потому, что в общей сложности 49 атомов F присутствует в 18 фторсодержащих препаратах [5].

В то же время аминоамидная и аминоэфирная группы в сочетании с различными ароматическими и гетероциклическими системами также являются одними из наиболее распространенных фармакофорных фрагментов в биологически активных соединениях [6–8]. В связи с этим актуальной является задача синтеза новых фторсодержащих соединений, включающих вышеназванные фрагменты. Представленная работа посвящена синтезу новых аминоамидов и аминоэфиров, содержащих в своей структуре атом фтора, и исследованию их биологической активности.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве исходных продуктов в синтезе намеченных структур нами использованы 2-(4-фторфенил)- (1a) и 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрилы 1b. В литературе описаны методы синтеза нитрилов 1-(4-фторфенил)циклопентан- (2a) и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот (2b) реакцией перечисленных ацетонитрилов с дибромбутаном с применением гидрида натрия в минеральном масле и последующей очисткой на хроматографической колонке [9]. Нами нитрилы 2а, b получены с выходами 67–70% при проведении конденсации ацетонитрилов 1a, b с 1,4-дибромбутаном в среде ДМФA в присутствии едкого натра и очищены перегонкой.

Далее изучена реакция щелочного гидролиза нитрилов 2а, b и установлено, что лишь использование едкого кали и этиленгликоля в качестве растворителя приводит к кислотам 3a, b с выходами 84–86%. Взаимодействием последних с хлористым тионилом выделены кристаллические хлорангидриды 4a, b, которые сразу были введены в реакцию с соответствующими диаминами или аминоспиртами (схема 1).

 

Схема 1

 

Целевые диаминоалкилзамещенные 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксамиды 5a–j получены реакцией хлорангидридов 4a, b с различными N,N-диметил(диэтил)алкил- и гетерил(пиперидин, морфолин)алкиламинами в бензольном растворе в присутствии триэтиламина. Реакцией тех же хлорангидридов 4a, b с разнообразными N,N-диалкиламиноалкилспиртами и гетерил(пирролидин, пиперидин, морфолин)этанолами в тех же условиях получены аминоэфиры 1-(4-(фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот 6а–j (схема 2). Все синтезированные аминоамиды и аминоэфиры – маслообразные соединения, которые охарактеризованы в виде гидрохлоридов, полученных действием на эфирные растворы оснований эфирным раствором хлористого водорода. В ИК спектрах аминоамидов наблюдаются полосы поглощения в области 3266–3330 и 1640–1669 см^–1, характерные для NН и С=О групп соответственно, а у аминоэфиров – в области 1720–1735 см^–1, что соответствует сложноэфирной С=О группе.

 

Схема 2

 

Строение и чистота полученных веществ подтверждены физико-химическими методами и ТСХ.

Изучена антиаритмическая и противосудорожная активность синтезированных соединений. Антиаритмическое действие на хлоридкальциевой модели аритмии у наркотизированных крыс линии Вистар обоего пола массой 190–220 г [10] оценивали по способности веществ восстанавливать нормальный синусовый ритм, предупреждать гибель животных при использовании аритмогена (кальция хлорид, 200 мг/кг внутривенно). Эксперименты показали, что исследуемые соединения, в основном, не проявляли выраженного антиаритмического действия на данной модели аритмии. Вещества 5f и 6е в концентрации 5 мг/кг при внутривенном введении проявляли умеренную антиаритмическую активность, предупреждали гибель подопытных крыс в 50% опытов, восстанавливая нормальный синусовый ритм через 2–3 мин после применения аритмогена.

Изучение противосудорожной активности синтезированных веществ проводили на белых мышах обоего пола массой 18–24 г [11]. Исследовано влияние соединений на клонический компонент судорог, вызываемых подкожным введением 90 мг/кг коразола. Установлено, что соединения 6b и 6j в дозе 50 мг/кг снимают коразоловые судороги у 40 % подопытных животных, у 4 соединений (5e, 5g, 5j, 6g) защита составляет 20%, остальные соединения не проявляли активности. У всех исследуемых соединений в дозе 50 мг/кг отсутствовал побочный миорелаксантный эффект.

Работа выполнена с соблюдением всех применимых международных, национальных и институциональных руководящих принципов по уходу и использованию животных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на спектрометре Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле, спектры ЯМР 1Н и 13С – на спектрометре Varian Mercury–300 (США) в ДМСО-d6, рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт – ТМС. Температуры плавления определены на микронагревательном столике “Boёtius” (Германия). ТСХ проведена на пластинах Silufol UV–254, подвижная фаза для гидрохлоридов 5а–j, 6а–j бензол–ацетон, 1 : 1, пары аммиака, проявитель – пары йода. Все использованные реактивы соответствуют стандарту “х.ч.”.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбонитрил (2а). К 20.3 г (0.15 моль) 2-(4-фторфенил)ацетонитрила в 100 мл абсолютного ДМФА при перемешивании прибавляли 18.0 г (0.45 моль) мелкоизмельченного NaOH, перемешивали 0.5 ч при температуре 50–55°С и прибавляли по каплям 54.0 г (0.25 моль) 1,4-дибромбутана, поддерживая температуру на уровне 70–75°С. По окончании прибавления смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. К охлажденной смеси прибавляли 80 мл воды, продукт реакции экстрагировали дихлорэтаном (3 × 80 мл). Экстракт промывали водой, сушили CaCl₂ и остаток после отгонки растворителя перегоняли в вакууме. Выход 19.8 г (69.8%), т.кип. 130–135°С (2 мм рт.ст.), R_f 0.62 (бензол–эфир, 4 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 2230 (CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.80 м (4H), 1.90–1.94 м (2H) и 2.08–2.17 м (2H, СН₂), 7.06–7.13 м (2Н) и 7.39–7.46 м (2Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 76.02; Н 6.23; N 7.28. С₁₂Н₁₂FN. Вычислено, %: С 76.17; Н 6.39; N 7.40.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбонитрил (2b). Получен аналогично соединению 2a из 27.8 г (0.15 моль) 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрила. Выход 24.0 г (67%), т.кип. 148–153°С (2 мм рт.ст.), R_f 0.58 (бензол–эфир, 4 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 2235 (CN). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.84–1.96 м (4H), 2.05–2.17 м (2H) и 2.40–2.51 м (2H, СН₂), 7.60–7.91 м (4Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 65.03; Н 4.93; N 5.68. С₁₃Н₁₂F3N. Вычислено, %: С 65.27; Н 5.06; N 5.85.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбоновая кислота (3a). Смесь 18.9 г (0.1 моль) нитрила 2a, 11.2 г (0.2 моль) КОН и 200 мл этиленгликоля кипятили при перемешивании в течение 9 ч. После охлаждения к реакционной массе прибавляли 100 мл воды и экстрагировали бензолом. Водный слой подкисляли 15%-ной соляной кислотой до рН 2.0, осадок отфильтровывали и промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 17.6 г (84.6%), т.пл. 161–162°С, R_f 0.43 (бензол–ацетон, 1 : 1). ИК спектр, ν, см^—1 : 1690 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.66–1.84 м (6H) и 2.55–2.67 м (2H, CH₂), 6.94–7.02 м (2H, Н^3,3') и 7.31–7.37 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 11.92 уш.с (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.2 (2СH₂), 35.6 (2СH₂), 58.1 (С), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, JC,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.4 Гц), 160,9 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 175.8 (СО). Найдено, %: С 68.93; Н 6.05. С₁₂Н₁₃FО₂. Вычислено, %: С 69.22; Н 6.29.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновая кислота (3b). Получена аналогично соединению 3a из 19.1 г (0.08 моль) нитрила 2. Выход 17.8 г (86.2%), т.пл.124–125°С, R_f 0.47 (бензол–ацетон, 1 : 1). ИК спектр, ν, см^–1: 1700 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.70–1.90 м (6H) и 2.62–2.72 м (2H, CH₂), 7.43–7.51 м (2H), 7.57–7.62 м (1H) и 7.58 уш.с (1Н, H², C₆H₄), 12.12 уш.с (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.1 (2СH₂), 35.6 (2СH₂), 58.2 (С), 122.7 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 122.9 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.2 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.6 Гц), 130.2 (СH), 144.8, 175.5 (СО). Найдено, %: С 60.23; Н 4.85. С₁₃Н₁₃F₃О₂. Вычислено, %: С 60.46; Н 5.07.

1-(4-Фторфенил)циклопентанкарбонилхлорид (4a). Смесь 15.0 г (0.07 моль) кислоты 3а, 11.9 г (0.1 моль) хлористого тионила и 200 мл сухого бензола кипятили 6 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняли, прибавляли 60 мл абсолютного эфира, отфильтровывали. Выход 13.2 г (83%), т.пл. 115–116°С, C₁₂H₁₂ClFO.

1-(3-(Трифторметил)фенил)циклопентанкарбонилхлорид (4b). Получен аналогично соединению 4a из 15.5 г (0.06 моль) кислоты 3b. Выход 14.2 г (85.5%), т.пл. 97–99°С, C₁₃H₁₂ClF₃O.

Гидрохлориды аминоамидов 5a–j. Общая методика. К смеси 0.005 моль соответствующего диамина и 0.5 г (0.005 моль) триэтиламина в 100 мл сухого бензола прибавляли 1.38 г (0.005 моль) хлорангидрида 4a или 1.13 г (0.005 моль) хлорангидрида 4b в 35 мл сухого бензола. Перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем кипятили 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси прибавляли 5 мл 10%-ного раствора NaOH, отделяли бензольный слой, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Остаток после отгонки бензола растворяли в абсолютном эфире и действием эфирного раствора хлористого водорода получали соответствующие гидрохлориды, которые перекристаллизовывали из этанола.

Гидрохлорид N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5a). Получен из 0.58 г N¹,N¹-диэтилэтан-1,2-диамина. Выход 1.2 г (70.2%), т.пл. 128–130°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 3325 (NH), 1664 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.17 т (6H, СH₃, J 7.3 Гц), 1.60–1.72 м (4H), 1.76–1.89 м (2H) и 2.70–2.78 м (2H, CH₂), 2.93–3.02 м (6H, NCH₂), 3.45 т.д (2H, NHCH₂, J 6.2, 5.7 Гц), 7.23–7.31 м (2H, Н^3,3') и 7.64–7.73 м (2H, H^2,2_', C₆H₄), 7.92 уш.т (1H, NH, J 5,7 Гц), 11.35 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.0 (2СH₃), 22.7 (2СH₂), 34.1 (СH₂), 35.3 (2СH₂), 46.7 (2NСH₂), 50.8 (NСH₂), 58.4(С), 114.2 д (2CH, J_C,F 20.9), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.7), 140.4 д (J_C,F 3.0), 160.6 д (CF, J_C,F 243.7), 174.1 (СО). Найдено, %: С 62.92; Н 8.09; N 8.06. С₁₈Н₂₇FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 63.05; Н 8.23; N 8.17.

Гидрохлорид N-(3-(диэтиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5b). Получен из 0.65 г N1,N1-диэтилпропан-1,3-диамина. Выход 1.3 г (73.0%), т.пл.130–132°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3327(NH), 1658 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20 т (6H, СH3, J 7.3 Гц), 1.59–1.71 м (4H), 1.72–1.85 м (4H) и 2.57–2.74 м (4H, CH₂ и NCH₂), 2.94 к.д (4H, NCH₂, J 7.3, 4.7 Гц), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.3, 5.8 Гц), 6.94–7.02 м (2H, Н^3,3') и 7.35–7.42 м (2H, H^2,2_', C₆H₄), 7.69 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.37 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 7.8 (2СH₃), 22.6 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.3 (2СH₂), 35.7 (СH₂), 45.4 (2NСH₂), 47.8 (NСH₂), 58.3 (С), 114.1 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.7 Гц), 140.4 д (J_C,F 2.9 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 244.0 Гц), 174.0 (СО). Найдено, %: С 63.82; Н 8.39; N 7.76. С₁₉Н₂₉FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 63.94; Н 8.47; N 7.85.

Гидрохлорид N-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5c). Получен из 0.51 г N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамина. Выход 1.1 г (67.1%), т.пл. 182–183°С, R_f 0.42. ИК спектр, ν, см^–1: 3295 (NH), 1640 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.59–1.70 м (4H) и 1.72–1.86 м (4H, CH₂), 2.59 д (6H, NCH₃, J 4.5 Гц), 2.58–2.73 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.4, 5.8 Гц), 6.95–7.04 м (2H, Н^3,3') и 7.35–7.42 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.73 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.40 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 23.3 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.4 (СH₂), 41.7 (2NСH₃), 53.8 (NСH₂), 58.7 (С), 114.4 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.2 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.7 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 173.8 (СО). Найдено, %: С 61.83; Н 7.85; N 8.43. С₁₇Н₂₅FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 62.09; Н 7.97; N 8.52.

Гидрохлорид N-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-(4-фтор-фенил)циклопентанкарбоксамида (5d). Получен из 0.71 г 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина. Выход 1.2 г (65.2%), т.пл.165_167°С, R_f 0.45. ИК спектр, ν, см^–1: 3330 (NH), 1654 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33–1.49 м (1H), 1.59–1.86 м (11H), 1.96–2.13 м (2H) и 2.57–2.70 м (6H, CH₂ и NCH₂), 3.11 т.д (2H, NHCH2, J 6.4, 5.8 Гц), 3.21 уш.д (2H, NCH₂, J 11.9 Гц), 6.95–7.03 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.77 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.18 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.3 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 22.6 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.3 (2СH₂), 35.5 (СH₂), 51.5 (2NСH₂), 53.0 (NСH₂), 58.3 (С), 114.1 д (2CH, J_C,F 20.8 Гц), 128.1 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 243.7 Гц), 174.0 (СО). Найдено, %: С 65.03; Н 7.99; N 7.48. С₂₀Н₂₉FN₂О·HCl. Вычислено, %: С 65.11; Н 8.20; N 7.59.

Гидрохлорид N-(3-морфолинопропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамида (5e). Получен из 0.72 г 3-морфолинопропан-1-амина. Выход 1.4 г (75.7%), т.пл. 225–227°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3280 (NH), 1650 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.61–1.71 м (4H) и 1.74–1.88 м (4H, CH₂), 2.57–2.66 м (4H, CH₂ и NCH₂), 2.67–2.76 м (2H, NCH₂), 3.13 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 3.21 уш.д (2H, NCH₂, J 12.2 Гц), 3.85 уш.д.д (2H, J 12.2, 2.9 Гц) и 4.02 д.д.д (2H, ОCH₂, J 12.5, 12.0, 1.6 Гц), 6.96–7.04 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 7.71 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.98 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.4 (СH₂), 22.8 (2СH₂), 35.4 (2СH₂), 35.6 (СH₂), 50.6 (2NСH₂), 53.3 (NСH₂), 58.3 (С), 62.8 (2ОCH₂), 114.3 д (2CH, J_C,F 20.9 Гц), 128.1 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 140.4 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.6 д (CF, J_C,F 243.5 Гц), 174.1 (СО). Найдено, %: С 61.37; Н 7.48; N 7.39. С₁₉Н₂₇FN₂О₂·HCl. Вычислено, %: С 61.53; Н 7.61; N 7.55.

Гидрохлорид N-(2-(диэтиламино)этил)-1-(3-(трифтор-метил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5f). Получен из 0.58 г N¹,N¹-диэтилэтан-1,2-диамина. Выход 1.4 г (71.4%), т.пл. 138–140°С, R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^–1: 3310 (NH), 1667 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19 т (6H, СH₃, J 7.2 Гц), 1.62–1.75 м (4H), 1.79–1.92 м (2H) и 2.70–2.79 м (2H, CH₂), 2.92–3.02 м (6H, NCH₂), 3.47 т.д (2H, NHCH₂, J 5.8, 5.7 Гц), 7.43–7.50 м (2H), 7.63 уш.с (1H, H₂) и 7.69–7.74 м (1H, C₆H₄), 8.29 уш.т (1H, NH, J 5,7 Гц), 11.37 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.0 (2СH₃), 22.6 (2СH₂), 34.1 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 46.7 (2NСH₂), 50.8 (NСH₂), 58.8 (С), 122.5 к (CH, J_C,F 3.6 Гц), 122.9 к (CH, J_C,F 3,7 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.2 (СH), 129.3 к (СCF3, J_C,F 31.8 Гц), 130.4 (СH), 145.1, 173.6 (СО). Найдено, %: С 57.91; Н 7.05; N 7.03. С₁₉Н₂₇F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 58.08; Н 7.18; N 7.13.

Гидрохлорид N-(3-(диэтиламино)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5g). Получен из 0.65 г N¹,N¹-диэтилпропан-1,3-диамина. Выход 1.4 г (70.0%), т.пл.128–130°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^–1: 3307 (NH), 1662 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 т (6H, СH3, J 7.2 Гц), 1.63–1.72 м (4H), 1.72–1.87 м (4H) и 2.65–2.74 м (4H, CH2 и NCH₂), 2.92 уш.к (4H, NCH₂, J 7.2 Гц), 3.15 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 7.43–7.51 м (2H), 7.61 уш.с (1H, H₂) и 7.64–7.68 м (1H, C₆H₄), 7.86 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.40 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 7.8 (2СH3), 21.6 (СH₂), 22.7 (2СH₂), 35.2 (2СH₂), 35.9 (СH₂), 45.4 (2NСH₂), 47.8 (NСH₂), 58.8 (С), 122.4 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 122.6 к (CH, J_C,F 3,9 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.7 Гц), 130.2 (СH), 145.7, 173.5 (СО). Найдено, %: С 58.97; Н 7.31; N 6.73. С₂₀Н₂₉F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 59.03; Н 7.43; N 6.88.

Гидрохлорид N-(3-(диметиламино)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5h). Получен из 0.51 г N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамина. Выход 1.3 г (68.8%), т.пл. 120–121°С, R_f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 3280 (NH), 1645 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.62–1.73 м (4H) и 1.73–1.88 м (4H, CH₂), 2.60 д (6H, NCH3, J 4.4 Гц), 2.65–2.77 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.14 т.д (2H, NHCH₂, J 6.5, 5.8 Гц), 7.44–7.52 м (2H), 7.61–7.63 м (1H, H₂) и 7.65–7.69 м (1H, C₆H₄), 7.90 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.42 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.8 (2СH₂), 23.3 (СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.5 (СH₂), 41.4 (2NСH₃), 53.6 (NСH₂), 58.9 (С), 122.4 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3,8 Гц), 123.7 к (CF₃, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.8 Гц), 130.2 (СH), 145.7, 173.4 (СО). Найдено, %: С 56.98; Н 6.79; N 7.42. С₁₈Н₂₅F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 57.06; Н 6.92; N 7.39.

Гидрохлорид N-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5i). Получен из 0.71 г 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина. Выход 1.7 г (81.3%), т.пл.173–175°С, Rf 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 3318 (NH), 1669 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.33–1.48 м (1H), 1.63–1.89 м (11H), 1.96–2.13 м (2H), 2.55–2.76 м (6H) и 3.09–3.24 м (4H, CH₂ и NCH₂), 7.44–7.52 м (2H), 7.61–7.63 м (1H, H₂) и 7.66–7.70 м (1H, C₆H₄), 7.94 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 11.27 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.3 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 22.6 (СH₂), 22.7 (2СH₂), 35.1 (2СH₂), 35.7 (СH₂), 51.5 (2NСH₂), 53.1 (NСH₂), 58.9 (С), 122.3 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.0 Гц), 128.7 (СH), 129.2 к (СCF₃, J_C,F 31.6 Гц), 130.3 (СH), 145.8, 173.4 (СО). Найдено, %: С 60.07; Н 7.00; N 6.53. С₂₁Н₂₉F₃N₂О·HCl. Вычислено, %: С 60.21; Н 7.22; N 6.69.

Гидрохлорид N-(3-морфолинопропил)-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксамида (5j). Получен из 0.72 г 3-морфолинопропан-1-амина. Выход 1.6 г (76.2%), т.пл. 150–152°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 3266 (NH), 1653 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.63–1.75 м (4H) и 1.77–1.90 м (4H, CH₂), 2.64–2.76 м (4H, CH₂, NCH₂), 2.78–2.91 м (2H, NCH₂), 3.15 т.д (2H, NHCH₂, J 6.6, 5.8 Гц), 3.20 уш.д (2H, NCH₂, J 11.9 Гц), 3.81–3.88 м (2H) и 3.96–4.06 м (2H, ОCH₂), 7.44–7.53 м (2H), 7.62 уш.с (1H, H₂) и 7.64–7.69 м (1H, C₆H₄), 7.87 уш.т (1H, NH, J 5.8 Гц), 12.01 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.3 (СH₂), 28.8 (2СH₂), 35.2 (2СH₂), 35.6 (СH₂), 50.5 (2NСH₂), 53.2 (NСH₂), 58.9 (С), 62.7 (2ОСH₂), 122.4 к (CH, J_C,F 3.7 Гц), 122.7 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.7 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.3 (СH), 129.2 к (СCF3, J_C,F 31.8 Гц), 130.3 (СH), 145.7, 173.4 (СО). Найдено, %: С 56.91; Н 6.58; N 6.48. С₂₀Н₂₇F₃N₂О₂·HCl. Вычислено, %: С 57.07; Н 6.71; N 6.66.

Гидрохлориды аминоэфиров 6a–j получали аналогично аминоамидам 5a–j из 1.58 г (0.007 моль) хлорангидрида 4a или 1.94 г (0.007 моль) хлорангидрида 4b и 0.007 моль замещенного аминоспирта.

Гидрохлорид 1-(диметиламино)пропан-2-ил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6a). Получен из 0.62 г 1-(диметиламино)пропан-2-ола. Выход 1.4 г (60.9%), т.пл. 148–150°С, R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^–1: 1725 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 д (3H, CH₃, J 6.3 Гц), 1.62–1.96 м (6H, CH₂), 2.48 уш.с (3Н) и 2.52 уш.с (3H, NCH₃), 2.57–2.75 м (2H, CH₂), 3.09–3.26 м (2H, NCH₂), 5.13–5.23 м (1H, CH), 6.97–7.05 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.10 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.4 (СH3), 22.83 (СH₂), 22.87 (СH₂), 35.2 (СH₂), 35.4 (СH₂), 41.7 (NСH₃), 42.2 (NСH₃), 57.8 (С), 58.7 (NСH₂), 66.3 (СH), 114.4 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.0 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.8 д (CF, J_C,F 245.4 Гц), 173.2 (СО). Найдено, %: С 61.75; Н 7.58; N 4.07. С₁₇Н24FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 61.90; Н 7.64; N 4.25.

Гидрохлорид 2-(диметиламино)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6b). Получен из 0.62 г 2-(диметиламино)этанола. Выход 1.3 г (58.8%), т.пл. 126–127°С, R_f 0.52. ИК спектр, ν, см^–1: 1730 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.77 м (4H) и 1.84–1.96 м (2H, CH₂), 2.59 уш.д (6H, NCH3, J 3.1 Гц), 2.61–2.69 м (2H, CH₂), 3.23–3.29 м (2H, NCH₂), 4.36–4.41 м (2H, ОCH₂), 6.98–7.06 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.29 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 41.8 (2NСH₃), 54.3 (NСH₂), 57.6 (С), 59.1 (ОСH₂), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.4 Гц), 160.9 д (CF, J_C,F 244.8 Гц), 173.7 (СО). Найдено, %: С 60.75; Н 7.22; N 4.31. С₁₆Н₂₂FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 60.85; Н 7.34; N 4.44.

Гидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6с). Получен из 0.8 г 2-(пирролидин-1-ил)этанола. Выход 1.4 г (58.6%), т.пл. 125–126°С, R^f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 1721 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.69–1.78 м (4H), 1.85–1.99 м (6H), 2.60–2.75 м (4H) и 3.27–3.39 м (4H, CH₂ и NCH₂), 4.36–4.40 м (2H, ОCH₂), 6.99–7.07 м (2H, Н^3,3') и 7.37–7.44 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.32 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.4 (2СH₂), 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.6 (NСH₂), 52.5 (2NСH₂), 57.6 (С), 59.9 (OСH₂), 114.5 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.4 д (2CH, J_C,F 8.0 Гц), 138.1 д (J_C,F 2.9 Гц), 161.0 д (CF, J_C,F 245.4 Гц), 173.7 (СО). Найдено, %: С 63.08; Н 7.21; N 3.95. С₁₈Н₂₄FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 63.24; Н 7.37; N 4.10.

Гидрохлорид 2-(пиперидин-1-ил)этил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6d). Получен из 0.9 г 2-(пиперидин-1-ил)этанола. Выход 1.5 г (60.2%), т.пл. 146–147°С, R_f 0.46. ИК спектр, ν, см^–1: 1727 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31 к.т (1H, J 12.9, 3.6 Гц), 1.58–1.79 м (7H), 1.84–2.08 м (4H), 2.52–2.66 м (4H) и 3.09–3.21 м (4H, CH₂ и NCH₂), 4.41–4.46 м (2H, ОCH₂), 6.99–7.07 м (2H, Н^3,3') и 7.34–7.41 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.11 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.0 (СH₂), 21.9 (2СH₂), 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.7 (2NСH₂), 54.1 (NСH₂), 57.6 (С), 59.1 (OСH₂), 114.5 д (2CH, JC,F 21.0 Гц), 128.3 д (2CH, J_C,F 7.8 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.1 Гц), 160.9 д (CF, J_C,F 245.3 Гц), 173.6 (СО). Найдено, %: С 63.93; Н 7.48; N 3.82. С₁₉Н₂₆FNО₂·HCl. Вычислено, %: С 64.12; Н 7.65; N 3.94.

Гидрохлорид 2-морфолиноэтил-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксилата (6e). Получен из 0.92 г 2-морфолиноэтанола. Выход 1.5 г (60.0%), т.пл. 128–129°С, R_f 0.48. ИК спектр, ν, см^–1: 1726 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.68–1.78 м (4H), 1.85–1.97 м (2H) и 2.58–2.67 м (2H, CH₂), 2.73–2.88 м (2H), 3.07 уш.т (2H, J 13.0 Гц) и 3.25 уш.с (2H, NCH₂), 3.70–3.80 м (2H) и 3.89–4.01 м (2H, ОCH₂), 4.42–4.47 м (2H, ОCH₂ ), 7.00–7.08 м (2H, Н^3,3') и 7.36–7.43 м (2H, H^2,2', C₆H₄), 12.84 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.9 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 50.8 (2NСH₂), 54.2 (NСH₂), 57.5 (С), 59.0 (ОСH₂), 62.7 (2ОСH₂), 114.0 д (2CH, J_C,F 21.0 Гц), 128.0 д (2CH, J_C,F 7.9 Гц), 138.1 д (J_C,F 3.0 Гц), 160.8 д (CF, J_C,F 244.5 Гц), 173.6 (СО). Найдено, %: С 60.33; Н 6.92; N 3.78. С₁₈Н₂₄FNО₃·HCl. Вычислено, %: С 60.41; Н 7.04; N 3.91.

Гидрохлорид 1-(диметиламино)пропан-2-ил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6f). Получен из 0.72 г 1-(диметиламино)пропан-2-ола. Выход 1.5 г (56.4%), т.пл.150–151°С, R_f 0.42. ИК спектр, ν, см^–1: 1729 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 д (3H, CH₃, J 6.3 Гц), 1.69–1.83 м (4H) и 1.87–2.00 м (2H, CH₂), 2.46–2.54 уш.с (6H, NCH₃), 2.65–2.81 м (2H, CH₂), 3.10–3.27 м (2H, NCH₂), 5.16–5.27 м (1H, CH), 7.49–7.54 м (2H), 7.58 уш.с (1H, H₂) и 7.66–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.15 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.4 (СH₃), 23.0 (2СH₂), 35.29 (СH₂), 35.36 (СH₂), 42.5 (2NСH₃), 58.3 (С), 59.4 (NСH₂), 66.8 (ОСH), 122.8 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.0 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.6 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.6 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.6 Гц), 130.5 (СH), 143.5, 172.9 (СО). Найдено, %: С 56.83; Н 6.44; N 3.55. С₁₈Н₂₄F₃NО 2·HCl. Вычислено, %: С 56.92; Н 6.63; N 3.69.

Гидрохлорид 2-(диметиламино)этил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6g). Получен из 0.62 г 2-(диметиламино)этанола. Выход 1.6 г (62.5%), т.пл. 147–148°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 1735 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.71–1.82 м (4H) и 1.89–2.01 м (2H, CH₂), 2.59 уш.с (6H, NCH₃), 2.68–2.78 м (2H, CH₂), 3.24–3.30 м (2H, ОCH₂), 4.38–4.43 м (2H, NCH₂), 7.50–7.56 м (2H), 7.59 уш.с (1H, H₂) и 7.67–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.33 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 41.8 (2NСH₃), 54.3 (NСH₂), 58.1 (С), 59.3 (ОСH₂), 122.7 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.2 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 31.9 Гц), 130.7 (СH), 143.5, 173.3 (СО). Найдено, %: С 55.71; Н 6.22; N 3.77. С₁₇Н₂₂F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 55.82; Н 6.34; N 3.83.

Гидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)этил-1-(3-(трифторме-тил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6h). Получен из 0.8 г 2-(пирролидин-1-ил)этанола. Выход 1.6 г (58.4%), т.пл. 122–123°С, R_f 0.51. ИК спектр, ν, см^–1: 1724 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.72–1.81 м (4H) и 1.84–2.01 м (6H, CH₂), 2.62–2.76 м (4H, CH₂ и NCH₂), 3.28–3.37 м (4H, NCH₂), 4.38–4.42 м (2H, ОCH₂), 7.51–7.57 м (2H), 7.58–7.61 м (1H) и 7.66–7.73 м (1H, C₆H₄), 12.35 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.3 (2СH₂), 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.5 (NСH₂), 52.5 (2NСH₂), 58.1 (С), 60.2 (OСH₂), 122.7 к (CH, JC,F 3.9 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.6 к (CF3, J_C,F 272.1 Гц), 128.8 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 32.0 Гц), 130.8 (СH), 143.5, 173.3 (СО). Найдено, %: С 57.94; Н 6.22; N 3.47. С₁₉Н₂₄F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 58.24; Н 6.43; N 3.57.

Гидрохлорид 2-(пиперидин-1-ил)этил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6i). Получен из 0.9 г 2-(пиперидин-1-ил)этанола. Выход 1.6 г (56.3%), т.пл.142–143°С, R_f 0.49. ИК спектр, ν, см^–1: 1732 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.28 к.т (1H, J 12.9, 3.7 Гц), 1.56–1.67 м (2H), 1.69–1.83 м (5H), 1.90–2.07 м (4H) и 2.48–2.60 м (2H, CH₂), 2.64–2.73 м (2H) и 3.08–3.21 м (4H, NCH₂), 4.44–4.48 м (2H, ОCH₂), 7.51–7.55 м (2H), 7.57–7.59 м (1H, H₂) и 7.65–7.69 м (1H, C₆H₄), 12.19 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.0 (СH₂), 21.8 (2СH₂), 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 51.7 (2NСH₂), 54.1 (NСH₂), 58.0 (С), 59.3 (OСH2), 122.6 к (CH, J_C,F 3.8 Гц), 123.0 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.1 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, JC,F 31.9 Гц), 130.7 (СH), 143.5, 173.2 (СО). Найдено, %: С 58.95; Н 6.57; N 3.33. С₂₀Н₂₆F₃NО₂·HCl. Вычислено, %: С 59.18; Н 6.70; N 3.45.

Гидрохлорид 2-морфолиноэтил-1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоксилата (6j). Получен из 0.92 г 2-морфолиноэтанола. Выход 1.7 г (59.6%), т.пл.141–142°С, R_f 0.47. ИК спектр, ν, см^–1: 1728 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.71–1.82 м (4H), 1.90–2.02 м (2H) и 2.65–2.74 м (2H, CH₂), 2.79 уш.с (2H), 3.04–3.16 уш.с (2H) и 3.26 уш.с (2H, NCH₂), 3.66–3.78 м (2H) и 3.87–4.01 м (2H, ОCH₂), 4.44–4.49 м (2H, СООCH₂ ), 7.51–7.56 м (2H), 7.59 уш.с (1H, H₂) и 7.65–7.71 м (1H, C₆H₄), 12.89 уш.с (1H, HCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.0 (2СH₂), 35.5 (2СH₂), 50.8 (2NСH₂), 54.2 (NСH₂), 58.0 (С), 59.2 (ОСH₂), 62.7 (2ОСH₂), 122.7 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.1 к (CH, J_C,F 3.9 Гц), 123.5 к (CF3, J_C,F 272.4 Гц), 128.7 (СH), 129.5 к (СCF3, J_C,F 32.0 Гц), 130.8 (СH), 143.5, 173.2 (СО). Найдено, %: С 55.85; Н 6.03; N 3.31. С₁₉Н₂₄F₃NО₃·HCl. Вычислено, %: С 55.95; Н 6.18; N 3.43.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны оптимальные условия синтеза нитрилов 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот в присутствии едкого натра в среде ДМФА. На базе кислот, полученных гидролизом вышеуказанных нитрилов в этиленгликоле, через хлорангидриды осуществлен синтез таргетных диалкиламино- и гетерилалкиламидных, а также диалкил- и гетерилалкиламиноэфирных производных 1-(4-фторфенил)- и 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопентанкарбоновых кислот.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Жасмина Cаркисовна Арустамян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0541-5315
Армения, Ереван

Рузанна Эдуардовна Маркарян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5066-0870
Армения, Ереван

Aся Aгековна Агекян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Автор, ответственный за переписку.
Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-4951
Армения, Ереван

Гоар Сааковна Мкртчян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
Армения, Ереван

Рафаэль Егиазарович Мурадян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
Армения, Ереван

Марине Сениковна Григорян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6705-8536
Армения, Ереван

Генрих Агавардович Паносян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Армения, Ереван

Геворг Гургенович Мкрян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9879-9524
Армения, Ереван

Список литературы

Дополнительные файлы