Иммунология пост-COVID-синдрома

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Известно, что инфекция коронавируса SARS-CoV-2 вызывает разнообразные долгосрочные последствия разной степени тяжести после выздоровления от острой фазы COVID-19. Поскольку выживаемость и, следовательно, число людей с пост-COVID-синдромом продолжает расти, крайне необходимо изучение распространённости, происхождения и механизмов проявления симптомов пост-COVID-синдрома. Неадекватная и уникальная воспалительная реакция в острой фазе COVID-19 вызывает тяжёлые респираторные симптомы, которые в дальнейшем могут сопровождаться поражением многих органов, таких как мозг, сердце и почки. В обзоре рассматривается роль нерегулируемого антиген-специфичного иммунного ответа на инфекцию вируса SARS-CoV-2 в возникновении и развитии последствий COVID-19. Обсуждается потенциальная роль персистенции вируса в тканевых резервуарах, неразрешённого воспаления, гиперпродукции цитокинов и повреждения тканей, а также молекулярной мимикрии и аутоиммунитета в патогенезе пост-COVID-синдрома — индукции и поддержании несбалансированных иммунных реакций после разрешения острой инфекции SARS-CoV-2.

Об авторах

Сергей Григорьевич Щербак

Городская больница № 40 Курортного административного района; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-код: 1537-9822

д.м.н., профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Андрей Михайлович Сарана

Санкт-Петербургский государственный университет; Комитет по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга

Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-код: 7922-2751

к.м.н., доцент

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Дмитрий Александрович Вологжанин

Городская больница № 40 Курортного административного района; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN-код: 7922-7302

д.м.н.

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Татьяна Аскаровна Камилова

Городская больница № 40 Курортного административного района

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN-код: 2922-4404

к.б.н.

Россия, Санкт-Петербург

Александр Сергеевич Голота

Городская больница № 40 Курортного административного района

Автор, ответственный за переписку.
Email: golotaa@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-5632-3963
SPIN-код: 7234-7870

к.м.н., доцент

Россия, 197706, Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б

Станислав Вячеславович Макаренко

Городская больница № 40 Курортного административного района; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: st.makarenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1595-6668
SPIN-код: 8114-3984
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Newell K.L., Waickman A.T. Inflammation, immunity, and antigen persistence in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infectionImmunity and inflammaion in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection // Curr Opin Immunol. 2022. Vol. 77. P. 102228. doi: 10.1016/j.coi.2022.102228
  2. Choutka J., Jansari V., Hornig M., Iwasaki A. Unexplained post-acute infection syndromes // Nat Med. 2022. Vol. 28, N 5. P. 911–923. doi: 10.1038/s41591-022-01810-6
  3. Davis H.E., McCorkell L., Moore Vogel J., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations // Nat Rev Microbiol. 2023. Vol. 13. P. 1–14. doi: 10.1038/s41579-022-00846-2
  4. Al-Aly Z., Xie Y., Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19 // Nature. 2021. Vol. 594, N 7862. P. 259–264. doi: 10.1038/s41586-021-03553-9
  5. Soriano J.B., Murthy S., Marshall J.C., et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus // Lancet Infect Dis. 2022. Vol. 22, N 4. P. e102–e107. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00703-9
  6. Phetsouphanh C., Darley D.R., Wilson D.B., et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection // Nat Immunol. 2022. Vol. 23, N 2. P. 210–216. doi: 10.1038/s41590-021-01113-x
  7. Chun H.J., Coutavas E., Pine A.B., et al. Immunofibrotic drivers of impaired lung function in postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection // JCI Insight. 2021. Vol. 6, N 14. P. e148476. doi: 10.1172/jci.insight.148476
  8. Chioh F.W., Fong S.W., Young B.E., et al. Convalescent COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent immune activation // Elife. 2021. Vol. 10. P. e64909. doi: 10.7554/eLife.64909
  9. Proal A.D., VanElzakker M.B. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms // Front Microbiol. 2021. Vol. 12. P. 698169. doi: 10.3389/fmicb.2021.698169
  10. Leviner S. Recognizing the clinical sequelae of COVID-19 in adults: COVID-19 long-haulers // J Nurse Pract. 2021. Vol. 17, N 8. P. 946–949. doi: 10.1016/j.nurpra.2021.05.003
  11. García-Abellán J., Padilla S., Fernández-González M., et al. Antibody response to SARS-CoV-2 is associated with long-term clinical outcome in patients with COVID-19: a longitudinal study // J Clin Immunol. 2021. Vol. 41, N 7. P. 1490–1501. doi: 10.1007/s10875-021-01083-7
  12. Augustin M., Schommers P., Stecher M., et al. Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study // Lancet Reg Health Eur. 2021. Vol. 6. P. 100122. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100122
  13. Blomberg B., Mohn K.G., Brokstad K.A., et al. Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients // Nat Med. 2021. Vol. 27, N 9. P. 1607–1613. doi: 10.1038/s41591-021-01433-3
  14. Blomberg B., Cox R.J., Langeland N. Long COVID: a growing problem in need of intervention // Cell Rep Med. 2022. Vol. 3, N 3. P. 100552. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100552
  15. Pisareva E., Badiou S., Mihalovičová L., et al. Persistence of neutrophil extracellular traps and anticardiolipin auto-antibodies in post-acute phase COVID-19 patients // J Med Virol. 2023. Vol. 95, N 1. P. e28209. doi: 10.1002/jmv.28209
  16. Peluso M.J., Lu S., Tang A.F., et al. Markers of immune activation and inflammation in individuals with postacute sequelae of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 infection // J Infect Dis. 2021. Vol. 224, N 11. P. 1839–1848. doi: 10.1093/infdis/jiab490
  17. Kappelmann N., Dantzer R., Khandaker G.M. Interleukin-6 as potential mediator of long-term neuropsychiatric symptoms of COVID-19 // Psychoneuroendocrinology. 2021. Vol. 131. P. 105295. doi: 10.1016/j.psyneuen.2021.105295
  18. Ghazavi A., Ganji A., Keshavarzian N., et al. Cytokine profile and disease severity in patients with COVID-19 // Cytokine. 2021. Vol. 137. P. 155323. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155323
  19. Sadeghi A., Tahmasebi S., Mahmood A., et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls // J Cell Physiol. 2021. Vol. 236, N 4. P. 2829–2839. doi: 10.1002/jcp.30047
  20. Su Y., Yuan D., Chen D.G., et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae // Cell. 2022. Vol. 185, N 5. P. 881–895.e20. doi: 10.1016/j.cell.2022.01.014
  21. Avolio E., Carrabba M., Milligan R., et al. The SARS-CoV-2 spike protein disrupts human cardiac pericytes function through CD147 receptor-mediated signalling: a potential non-infective mechanism of COVID-19 microvascular disease // Clin Sci (Lond). 2021. Vol. 135, N 24. P. 2667–2689. doi: 10.1042/CS20210735
  22. Lei Y., Zhang J., Schiavon C.R., et al. SARS-CoV-2 spike protein impairs endothelial function via downregulation of ACE2. Circ Res. 2021. Vol. 128, N 9. P. 1323–1326. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902
  23. DeOre B.J., Tran K.A., Andrews A.M., et al. SARS-CoV-2 spike protein disrupts blood–brain barrier integrity via RhoA activation // J Neuroimmune Pharmacol. 2021. Vol. 16, N 4. P. 722–728. doi: 10.1007/s11481-021-10029-0
  24. Patterson B.K., Guevara-Coto J., Yogendra R., et al. Immune-based prediction of COVID-19 severity and chronicity decoded using machine learning // Front Immunol. 2021. Vol. 12. P. 700782. doi: 10.3389/fimmu.2021.700782
  25. Van Cleemput J., van Snippenberg W., Lambrechts L., et al. Organ-specific genome diversity of replication-competent SARS-CoV-2 // Nat Commun. 2021. Vol. 12, N 1. P. 6612. doi: 10.1038/s41467-021-26884-7
  26. Stein S.R., Ramelli S.C., Grazioli A., et al. SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain at autopsy // Nature. 2022. Vol. 612, N 7941. P. 758–763. doi: 10.1038/s41586-022-05542-y
  27. Gaebler C., Wang Z., Lorenzi J.C.C., et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2 // Nature. 2021. Vol. 591, N 7851. P. 639–644. doi: 10.1038/s41586-021-03207-w
  28. Liotti F.M., Menchinelli G., Marchetti S., et al. Assessment of SARS-CoV-2 RNA test results among patients who recovered from COVID-19 with prior negative results // JAMA Intern Med. 2021. Vol. 181, N 5. P. 702–704. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.7570
  29. Vibholm L.K., Nielsen S.S.F., Pahus M.H., et al. SARS-CoV-2 persistence is associated with antigen-specific CD8 T-cell responses // EBioMedicine. 2021. Vol. 64. P. 103230. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103230
  30. Tejerina F., Catalan P., Rodriguez-Grande C., et al. Post-COVID-19 syndrome. SARS-CoV-2 RNA detection in plasma, stool, and urine in patients with persistent symptoms after COVID-19. BMC Infect Dis. 2022. Vol. 22, N 1. P. 211. doi: 10.1186/s12879-022-07153-4
  31. Goh D., Chun Tatt Lim J.C.T., Bilbao Fernaíndez S.B., et al. Persistence of residual SARS-CoV-2 viral antigen and RNA in tissues of patients with long COVID-19 // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 1036894. doi: 10.3389/fimmu.2022.939989
  32. Cheung C.C.L., Goh D., Lim X., et al. Residual SARS-CoV-2 viral antigens detected in GI and hepatic tissues from five recovered patients with COVID-19 // Gut. 2022. Vol. 71, N 1. P. 226–229. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324280
  33. Swank Z., Senussi Y., Manickas-Hill Z., et al. Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae // Clin Infect Dis. 2023. Vol. 76, N 3. P. e487–e490. doi: 10.1093/cid/ciac722
  34. Natarajan A., Zlitni S., Brooks E.F., et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection // Med (N Y). 2022. Vol. 3, N 6. P. 371–387.e9. doi: 10.1016/j.medj.2022.04.001
  35. De Melo G.D., Lazarini F., Levallois S., et al. COVID-19-associated olfactory dysfunction reveals SARS-CoV-2 neuroinvasion and persistence in the olfactory system // bioRxiv. 2020 (in press). doi: 10.1101/2020.11.18.388819
  36. Peluso M.J., Deitchman A.N., Torres L., et al. Long-term SARS-CoV-2-specific immune and inflammatory responses in individuals recovering from COVID-19 with and without post-acute symptoms // Cell Rep. 2021. Vol. 36, N 6. P. 109518. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109518
  37. Cheon I.S., Li C., Son Y.M., et al. Immune signatures underlying post-acute COVID-19 lung sequelae // Sci Immunol. 2021. Vol. 6, N 65. P. eabk1741. doi: 10.1126/sciimmunol.abk1741
  38. Kemp S.A., Collier D.A., Datir R.P., et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection // Nature. 2021. Vol. 592, N 7853. P. 277–282. doi: 10.1038/s41586-021-03291-y
  39. Choi B., Choudhary M.C., Regan J., et al. Persistence and evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised host // N Engl J Med. 2020. Vol. 383, N 23. P. 2291–2293. doi: 10.1056/NEJMc2031364
  40. Clark S.A., Clark L.E., Pan J., et al. SARS-CoV-2 evolution in an immunocompromised host reveals shared neutralization escape mechanisms // Cell. 2021. Vol. 184, N 10. P. 2605–2617.e18. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.027
  41. McCallum M., Bassi J., De Marco A., et al. SARS-CoV-2 immune evasion by variant B.1.427/B.1.429 // bioRxiv. 2021 (in press). doi: 10.1101/2021.03.31.437925
  42. Motozono C., Toyoda M., Zahradnik J., et al. An emerging SARS-CoV-2 mutant evading cellular immunity and increasing viral infectivity // bioRxiv. 2021 (in press). doi: 10.1101/2021.04.02.438288v1
  43. Planas D., Bruel T., Grzelak L., et al. Sensitivity of infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 and B.1.351 variants to neutralizing antibodies // Nat Med. 2021. Vol. 27, N 5. P. 917–924. doi: 10.1038/s41591-021-01318-5
  44. Kumata R., Ito J., Takahashi K., et al. A tissue level atlas of the healthy human virome // BMC Biol. 2020. Vol. 18, N 1. P. 55. doi: 10.1186/s12915-020-00785-5
  45. Peluso M.J., Deveau T.M., Munter S.E., et al. Evidence of recent Epstein-Barr virus reactivation in individuals experiencing Long COVID // medRxiv. 2022 (in press). doi: 10.1101/2022.06.21.22276660
  46. Acharya D., Liu G.Q., Gack M.U. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19 // Nat Rev Immunol. 2020. Vol. 20, N 7. P. 397–398. doi: 10.1038/s41577-020-0346-x
  47. Chen T., Song J., Liu H., et al. Positive epstein-barr virus detection in corona virus disease 2019 (COVID-19) patients // Sci Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 10902. doi: 10.1038/s41598-021-90351-y
  48. García-Martínez F.J., Moreno-Artero E., Jahnke S. SARS-CoV-2 and EBV coinfection // Med Clin (Engl Ed). 2020. Vol. 155, N 7. P. 319–320. doi: 10.1016/j.medcle.2020.06.010
  49. Xu R., Zhou Y., Cai L., et al. Co-reactivation of the human herpesvirus alpha subfamily (herpes simplex virus-1 and varicella zoster virus) in a critically ill patient with COVID-19 // Br J Dermatol. 2020. Vol. 183, N 6. P. 1145–1147. doi: 10.1111/bjd.19484
  50. Mahroum N., Elsalti A., Alwani A., et al. The mosaic of autoimmunity — finally discussing in person. The 13th international congress on autoimmunity 2022 (AUTO13) Athens // Autoimmun Rev. 2022. Vol. 21, N 10. P. 103166. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103166
  51. Mobasheri L., Nasirpour M.H., Masoumi E., et al. SARS-CoV-2 triggering autoimmune diseases // Cytokine. 2022. Vol. 154. P. 155873. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155873
  52. Cabral-Marques O., Halpert G., Schimke L.F., et al. Autoantibodies targeting GPCRs and RAS-related molecules associate with COVID-19 severity // Nat Commun. 2022. Vol. 13, N 1. P. 1220. doi: 10.1038/s41467-022-28905-5
  53. Wang E.Y., Mao T., Klein J., et al. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19 // Nature. 2021. Vol. 595, N 7866. P. 283–288. doi: 10.1038/s41586-021-03631-y
  54. Bastard P., Gervais A., Le Voyer T., et al. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths // Sci Immunol. 2021. Vol. 6, N 62. P. eabl4340. doi: 10.1126/sciimmunol.abl4340
  55. Son K., Jamil R., Chowdhury A., et al. Circulating anti-nuclear autoantibodies in COVID-19 survivors predict long COVID symptoms // Eur Respir J. 2023. Vol. 61, N 1. P. 2200970. doi: 10.1183/13993003.00970-2022
  56. Arthur J.M., Forrest J.C., Boehme K.W., et al. Development of ACE2 autoantibodies after SARS-CoV-2 infection // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 9. P. e0257016. doi: 10.1371/journal.pone.0257016
  57. Ueland T., Holter J.C., Holten A.R., et al. Distinct and early increase in circulating MMP-9 in COVID-19 patients with respiratory failure: MMP-9 and respiratory failure in COVID-19 // J Infect. 2020. Vol. 81, N 3. P. e41–e43. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.061
  58. Wallukat G., Hohberger B., Wenzel K., et al. Functional autoantibodies against G-protein coupled receptors in patients with persistentlLong-COVID-19 symptoms // J Transl Autoimmun. 2021. Vol. 4. P. 100100. doi: 10.1016/j.jtauto.2021.100100
  59. Franke C., Ferse C., Kreye J., et al. High frequency of cerebrospinal fluid autoantibodies in COVID-19 patients with neurological symptoms // Brain Behav Immun. 2021. Vol. 93. P. 415–419. doi: 10.1016/j.bbi.2020.12.022
  60. Sukocheva O.A., Maksoud R., Beeraka N.M., et al. Analysis of post COVID-19 condition and its overlap with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome // J Adv Res. 2022. Vol. 40. P. 179–196. doi: 10.1016/j.jare.2021.11.013
  61. Kreye J., Reincke S.M., Kornau H.C., et al. A therapeutic non-self-reactive SARS-CoV-2 antibody protects from lung pathology in a COVID-19 hamster model // Cell. Vol. 183, N 4. P. 1058–1069.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.049
  62. Marino Gammazza A., Légaré S., Lo Bosco G., et al. Molecular mimicry in the post-COVID-19 signs and symptoms of neurovegetative disorders? // Lancet Microbe. 2021. Vol. 2, N 3. P. e94. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00033-1
  63. Kovarik J.J., Bileck A., Hagn G., et al. A multi-omics based anti-inflammatory immune signature characterizes long COVID-19 syndrome // iScience. 2023. Vol. 26, N 1. P. 105717. doi: 10.1016/j.isci.2022.105717
  64. Brodin P., Casari G., Townsend L., et al. COVID Human Genetic Effort Studying severe long COVID to understand post-infectious disorders beyond COVID-19 // Nat Med. 2022. Vol. 28, N 5. P. 879–882. doi: 10.1038/s41591-022-01766-7
  65. Klein J., Wood J., Jaycox J., et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling // medRxiv. 2022 (in press). doi: 10.1101/2022.08.09.22278592
  66. Arostegui D., Castro K., Schwarz S., et al. Persistent SARS-CoV-2 nucleocapsid protein presence in the intestinal epithelium of a pediatric patient 3 months after acute infection // JPGN Reports. 2022. Vol. 3, N 1. P. e152. doi: 10.1097/PG9.0000000000000152
  67. Glynne P., Tahmasebi N., Gant V., Gupta R. Long COVID following mild SARS-CoV-2 infection: characteristic T cell alterations and response to antihistamines // J Investig Med. 2022. Vol. 70, N 1. P. 61–67. doi: 10.1136/jim-2021-002051
  68. Mehandru S., Merad M. Pathological sequelae of long-haul COVID // Nat Immunol. 2022. Vol. 23, N 2. P. 194–202. doi: 10.1038/s41590-021-01104-y

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Щербак С.Г., Сарана А.М., Вологжанин Д.А., Камилова Т.А., Голота А.С., Макаренко С.В., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».