Генетические факторы, ассоциированные с изменением мышечной силы и массы при глюкокортикоидной терапии

Обоснование. Применение глюкокортикоидов ассоциировано со снижением мышечной массы и силы, которое связано с неблагоприятным прогнозом основного заболевания, а также с большим риском сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рассеянным склерозом (РС) исходно более предрасположены к сердечно-сосудистым заболеваниям и в связи с применением глюкокортикоидов имеют больший риск неблагоприятных последствий. В клинической практике отмечается различная степень выраженности побочных эффектов глюкокортикоидов, что может быть связано с наличием генетической предрасположенности, выявление которой, вероятно, позволит персонифицировать подход к терапии.

Цель исследования — оценить ассоциацию полиморфных вариантов гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1, гена FTO, генов мелатонинового рецептора MTNR1A, MTNR1B с развитием изменений мышечной массы и силы на фоне приёма глюкокортикоидов у пациентов с РС.

Материалы и методы. В исследование включены 80 пациентов (средний возраст — 36,3±10,0 года) с РС, получающие пульс-терапию глюкокортикоидами: 4 (3; 4) г метилпреднизолона. Набор пациентов осуществлялся в течение года. Для оценки первичной конечной точки (снижение мышечной массы и силы) выполнен контроль мышечной силы и массы до и после терапии при помощи кистевой динамометрии, теста «Встань и иди», биоимпедансометрии. Определены полиморфные варианты гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1, гена FTO, генов мелатонинового рецептора MTNR1A, MTNR1B с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Проанализировано межгенное взаимодействие методом MDR (multifactor dimensionality reduction). Статистический анализ выполнен в R (v. 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Австрия).

Результаты. Среди женщин со снижением мышечной массы после терапии глюкокортикоидами отмечалась повышенная частота депрессии (p=0,01), полиморфного варианта BclI (rs41423247) гена NR3C1 (p=0,005). Снижение силы доминантной руки у женщин было ассоциировано с изменённым вариантом гена BclI (rs41423247) (p=0,02), генотипами, включающими BclI (rs41423247) и N363S (rs56149945) (p=0,03). Мужчины со снижением силы недоминантной руки чаще были курильщиками (p=0,03). Выделены сочетания генотипов генов NR3C1, FTO, MTNR1B с повышенным и пониженным риском снижения мышечной массы среди женщин после терапии глюкокортикоидами. Анализ межгенного взаимодействия показал выраженный синергизм между полиморфным вариантом rs993960 гена FTO и rs10830963 гена MTNR1B.

Заключение. Наличие полиморфных вариантов BclI (rs41423247), N363S (rs56149945) гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1 ассоциировано со снижением мышечной силы и массы среди женщин при глюкокортикоидной терапии по поводу РС. Определены сочетания генотипов генов NR3C1, FTO, MTNR1B с повышенным риском снижения мышечной массы среди женщин после терапии глюкокортикоидами. Выделены модифицируемые факторы, ассоциированные со снижением мышечной массы и силы и формированием сердечно-сосудистых рисков (депрессия, курение). Полученные данные могут быть использованы для персонификации терапии с применением глюкокортикоидов, предотвращения сердечно-сосудистых и метаболических нарушений.