Neurosteroid hormone vitamin D: modern prospects

封面

如何引用文章

全文:

详细

Vitamin D (calciferol) is a key vitamin, playing an important role in the regulation of the musculoskeletal, immune, cardiovascular and nervous systems. Vitamin D deficiency is a risk factor for multiple brain disorders. Data are also accumulating on the neuroprotective properties of vitamin D, its ability to improve neuronal function and reduce brain disorders. Here, we focus on the latest clinical and preclinical (rodents and zebrafish) data on the role of vitamin D as a neurosteroid hormone, its role in regulating the synthesis and functions of neurotransmitters and neurotrophic factors. A better understanding of the role of vitamin D in brain function may lead to new approaches to the treatment and prevention of vitamin D deficiency-related brain disorders.

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Секостероид витамин Д (кальциферол, рис. 1) является важным витамином в организме [1–4], регулирующим клеточную пролиферацию, уровень кальция и фосфора [5–7], а также работу костно-мышечной, иммунной [8–11], сердечно-сосудистой [12] и нервной систем [13–15]. За последние десятилетия отмечается растущий интерес к физиологической роли витамина Д в организме (рис. 2). Витамин Д синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовых лучей [16], и основной механизм его действия заключается в связывании активной формы (кальцитриола) данного гормона с ядерным рецептором витамина Д (VDR) и индукции экспрессии более 1000 генов-мишеней [18, 19, 20–22]. Ген VDR высококонсервативен среди позвоночных [23] и широко экспрессируется в тканях человека и животных, в том числе практически во всех отделах мозга (рис. 3). Описаны также и быстрые (негеномные) эффекты витамина Д на мембранные рецепторы mVDR (см. рис. 3) [24, 25], молекулярная идентичность и механизмы сигнальных путей которых на сегодня остаются малоизученны [26–29].

 

Рис. 1. Схема синтеза и биологического действия витамина Д. DBP – витамин Д-связывающий белок. Метаболизм витамина Д происходит путем дальнейшего гидроксилирования с последующим выводом из организма с желчью [17]

 

Рис. 2. Актуальность исследований витамина Д в ЦНС (показан рост числа публикаций по витамину Д и мозгу в базе данных Pubmed, www.Pubmed.gov, на август 2024 г.). Слева проиллюстрирована общая консервативность генов VDR человека, приматов, грызунов, амфибий и рыб зебраданио (Danio rerio), проанализированная по нуклеотидным последовательностям в CDS в формате FASTA по базе данных Ensembl (www.ensembl.org/index.html, август 2024 г.) в виде филогенетического древа, созданного в программе MEGA 11. Внизу представлены группы болезней ЦНС, на которые оказывает влияние гиповитаминоз Д и терапия витамином Д (см. также детали в табл. 1 и тексте)

 

Рис. 3. Действие витамина Д на его специфические ядерные (VDR) и мембранные (mVDR) рецепторы. Внизу суммировано распределение VDR в различных тканях и в разных отделах мозга человека (по данным Атласа белков человека, www.proteinatlas.org/ENSG00000111424-VDR/, август 2024 г.) и в мозге мыши (по данным Атласа мозга Аллена, www.mouse.brain-map.org/experiment/show/100144119, август 2024 г.). RXR – ретиноидный рецептор (образует гетеродимер с VDR в ядре при связывании витамина Д)

 

За последние десятилетия накоплены обширные сведения о позитивных клинических эффектах витамина Д в мозге [30–33] (см. рис. 2) и рисках развития мозговых нарушений при дефиците витамина Д и генетических мутациях VDR [34–38] (табл. 1 и 2). Доклинические данные (см. табл. 3) также говорят о важности сигналинга витамина Д и VDR в мозге [3, 39, 40]. Несмотря на растущий интерес к роли витамина Д в мозге, многие аспекты его нейробиологии остаются малоизученны. В работе приведены современные клинические данные и результаты доклинических исследований об эффектах витамина Д в мозге за последние 10 лет, позволяющие расширить представления о его роли в центральной нервной системе (ЦНС), а также обсуждаются направления перспективных исследований в данной области.

 

Таблица 1. Неврологические и психические заболевания, ассоциированные с витамином Д

Неврологические заболевания

Психические заболевания

Болезнь Паркинсона [40]

Болезнь Альцгеймера (БА) [41]

Рассеянный склероз [42]

Болезнь Девика [43]

Депрессия [33]

Тревожные расстройства [44]

Биполярное расстройство [45]

Шизофрения [32]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [46]

Аутизм [47]

Эпилепсия [48]

 

Таблица 2. Неврологические и психические заболевания, ассоциированные с полиморфизмами гена ядерного рецептора витамина Д (VDR)

Неврологические заболевания

Психические заболевания и полиморфизмы

Болезнь Паркинсона (BsmI, ApaI, FokI) [37, 40]

Депрессия (FokI, BsmI, ApaI, TaqI) [49]

Болезнь Альцгеймера, БА (Cdx-2, FokI, BsmI, ApaI, TaqI) [50]

Шизофрения (rs10741657 AA, rs10877012 TT, rs6013897 АА) [51]

Рассеянный склероз (ApaI, BsmI, FokI, TaqI) [52]

Аутизм (Cdx-2, FokI, BsmI, TaqI) [53]

 

Таблица 3. Подходы к изучению витамина Д с использованием животных моделей

Модель

Физиологические эффекты

Рацион без витамина Д [55, 56] (грызуны)

Снижение уровня кальцидиола и кальцитриола в крови, изменения в анатомии высших отделов головного мозга, гиперлокомоция, повышенная исследовательская активность, снижение способности к обучению, уменьшение размеров боковых желудочков

Введение парикальцитола* [55] (грызуны)

Снижение уровня кальцидиола и кальцитриола в крови

Нокаут по гену VDR [39, 57] (мыши)

Нарушения преимпульсного торможения, тревожность, снижение активности в открытом поле и У-образном лабиринте, моторные дисфункции

Рацион без витамина Д [5] (рыбы зебраданио, Danio rerio)

Сниженное плавание рыб у поверхности (тревожно-подобное поведение), гиполокомоция

Введение различных доз и форм витамина Д (мальки зебраданио) [58]

Изменение активности мальков зебраданио в зависимости от освещенности аквариума

*Препарат, используемый для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза, связанного с хронической почечной недостаточностью, является аналогом кальциферола.

 

На фоне связи многих заболеваний мозга с гиповитаминозом Д [59–61] при терапии витамином Д снижается риск трех наиболее распространенных расстройств ЦНС – тревожности [44], депрессии [62] и деменции [63]. Генетические вариации гена VDR связаны с болезнями Альцгеймера (БА) [35] и Паркинсона [37] и когнитивными нарушениями [36], а также с депрессией и аутизмом (см. табл. 2). Считается, что эффекты витамина Д могут быть опосредованы защитой нейронов от окислительного стресса и нейровоспаления [8], в т.ч. действием данного гормона как антиоксиданта, снижающего риск развития нейродегенеративных заболеваний [33, 60, 65]. Витамин Д также способствует синтезу нейротрофических факторов (фактора роста нервов NGF и мозгового нейротрофического фактора BDNF) [66–68], регулирует уровень кальция и фосфора в мозге [69, 70] и защищает миелиновую оболочку нервных волокон, тогда как его дефицит приводит к деструкции миелина и развитию рассеянного склероза [42] и болезни Девика [43]. Помимо нейронов, витамин Д влияет на глию, снижая провоспалительный М1-фенотип микроглии [21]. Активированные астроциты демонстрируют высокую экспрессию генов VDR и цитохрома Cyp27B1 (фермента синтеза витамина Д) [71], а сам гормон снижает в них уровень провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли TNF-α и интерлейкина IL-1β), и Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) [71]. Обладая всеми признаками классического нейростероидного гормона [72–76], витамин Д также взаимодействует с другими стероидами [30]. Например, лечебное воздействие прогестерона при нейротравме проявляется лишь при адекватном уровне витамина Д клинически, а в модели нейротравмы на животных отмечено снижение нейровоспаления (уменьшение числа поврежденных нейронов и активности астроцитов) при сочетанном воздействии двух данных стероидов [77].

БОЛЕЗНИ МОЗГА, СВЯЗАННЫЕ С ВИТАМИНОМ Д

Хорошо известно, что недостаток витамина Д приводит к рискам возникновения БА [78] – тяжелого нейродегенеративного заболевания, вызванного агрегацией бета-амилоида и появлением нейрофибриллярных клубков на фоне астро- и микроглиоза [79], которое является наиболее частой причиной деменции [80, 81]. Показана прямая взаимосвязь между витамином Д и БА, поскольку как пациенты, так и мыши линий APP и PS1 (генетические модели БА) демонстрируют пониженный уровень кальциферола в крови [82]. У грызунов хронический гиповитаминоз Д приводит к старению нейронов, нейродегенерации и накоплению бета-амилоида в мозге [40, 83]. БА также связана с геном VDR, генетическая вариация которого вдвое увеличивает ее риск [84] и связанных с ней когнитивных нарушений [41]. Помимо БА, витамин Д положительно влияет на когнитивные функции в целом. Например, повышенный уровень кальциферола в крови коррелирует с уменьшением риска деменции [46], а дефицит витамина Д – с ухудшением нейропсихологических функций [85], особенно у пожилых пациентов [86].

Депрессия является еще одним серьезным и распространенным заболеванием мозга [87], проявляясь в виде снижения настроения, внимания и общей активности [88, 89]. Позитивный эффект на настроение от принятия витамина Д или терапии солнечными лучами, а также сезонный характер депрессии хорошо известны, однако их связь с витамином Д не до конца понятна. Один из таких механизмов действия витамина Д может быть связан с гиппокампом [90], структура которого нарушена у пациентов с хронической депрессией [59, 91] и который богат VDR [92], тогда как дефицит витамина Д у грызунов в процессе развития провоцирует его атрофию [59, 93]. Дефицит моноаминов в мозге также связан с патогенезом депрессии [94] при гиповитаминозе Д, снижающем синтез дофамина и серотонина [59]. VDR экспрессируется в дофаминергических нейронах гиппокампа, черной субстанции и префронтальной коре, играющих роль в депрессии, а экспрессия VDR в черной субстанции у грызунов может замедлить дифференциацию дофаминергических нейронов и вызвать поведенческий дефицит при гиповитаминозе Д [95]. Биполярное расстройство – еще одно нарушение настроения (с резкими изменениями от депрессии до мании), связь которого с витамином Д изучена недостаточно [21]. Например, пациенты с биполярным расстройством не отличаются по уровню кальциферола и 24,25-дигидрокcивитамина Д от контроля [45] или группы с другими психическими заболеваниями [96], но в большинстве исследований обнаруживают уровень витамина Д ниже нормы [97].

Тревожные расстройства наиболее часто распространены в мире и проявляются беспокойством и напряжением [98] на фоне нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, выброса глюкокортикоидов и баланса тормозной и возбуждающей нейротрансмиссии [99]. Показана отрицательная корреляция уровня витамина Д и тревожных расстройств, в то время как регулярный его прием способствует снижению данных заболеваний [44] (см. также повышенную тревожность у мышей-мутантов по гену VDR (см. табл. 3) и нарушения ГГН оси у грызунов на фоне гипервитаминоза Д [44]).

Рассеянный склероз представляет собой неврологическое заболевание [100], симптомы которого (спастичность, усталость и боль) вызваны неселективным аутоиммунным поражением мозга [101, 102]. Дефицит витамина Д [103] и полиморфизмы ApaI, TaqI и BsmI VDR [104] ассоциируются с риском развития данного заболевания, а вариант FokI – с более высокими уровнями витамина Д как в контроле, так и у больных рассеянным склерозом [105] (см. табл. 2). У пациентов с другим аутоиммунным расстройством – болезнью Девика – также снижен уровень кальциферола [43], однако неясно, является ли он причиной или следствием данной патологии [43].

Аутизм представляет собой тяжелое психическое расстройство, характеризующееся дефицитом социального поведения, стереотипиями, когнитивными нарушениями [106] и гипо- или гиперчувствительностью [106]. У детей и подростков с аутизмом уровень витамина Д ниже, чем у здоровых сверстников [47, 107], у детей матерей с низким уровнем этого витамина чаще диагностируют аутизм [47]. Наоборот, введение витамина Д способно корректировать симптомы аутизма у детей в малом возрасте [107, 108]. Шизофрения – тяжелое гетерогенное психическое расстройство, включающее в себя позитивную симптоматику (бред, галлюцинации), негативную симптоматику (ангедония, социальная изоляция, уплощение аффекта) и когнитивные нарушения [109]. Имеются данные о связи шизофрении с активностью системы витамина Д [110], поскольку полиморфизмы VDR rs10741657 AA, rs10877012 TT и rs6013897 АА ассоциированы с шизофренией [51], а гиповитаминоз Д отмечен у 70% людей с шизофренией, и в течение первого года жизни особенно повышает риск ее развития [110, 111].

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – заболевание развития ЦНС, характеризующееся невнимательностью, гиперактивностью и импульсивностью [112]. Низкие концентрации кальциферола в крови связаны с риском развития СДВГ [97], что может быть обусловлено дефектами синтеза серотонина триптофангидроксилазой 2, “элемент ответа витамину Д” (VDRE) которой активирует наработку серотонина [97]. Выявлена также ассоциация СДВГ с полиморфизмом Intron8 гена VDR [113]. Наоборот, прием витамина Д уменьшает гиперактивность, импульсивность и рассеянность внимания не только у детей, но и взрослых с СДВГ [114].

Эпилепсия представляет собой одно из самых распространенных неврологических заболеваний с предрасположенностью к гиперактивности мозга и возникновению судорог [115]. Интересно, что сезонный характер эпилепсии повторяет динамику гиповитаминоза Д [116], а прием витамина Д на 40% снижает частоту эпилептических приступов [117]. Витамин Д также оказывает острые противосудорожные эффекты в модели фармакогенной эпилепсии на грызунах [118], тогда как нарушение сигналинга данного гормона при генетическом нокауте VDR у мышей вызывает повышенную судорожную готовность [119]. Изучение ряда полиморфизмов VDR показывает, что генотип FokI AC встречается реже, а ApaI АА – чаще в группе людей, страдающих эпилепсией [120] (см. табл. 2).

Обсуждение связи заболеваний ЦНС с витамином Д неизбежно затрагивает вопрос о его пороговых концентрациях в крови [121] (30–40 нг/мл [122–124]). В целом дефицитом витамина Д считают 12–20 нг/мл [125], недостаточностью – 20–30 нг/мл [126], достаточностью – 50 нг/мл и гипервитаминозом от 100 нг/мл [121]. Представляя собой серьезную биомедицинскую проблему [127–129], гиповитаминоз Д затрагивает 60–70% населения планеты [130].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ВИТАМИНА Д В ПРОЦЕССАХ И ПАТОГЕНЕЗАХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Экспериментальные (животные) модели являются важным средством изучения роли витамина Д и его рецепторов в патогенезе заболеваний ЦНС [76, 131] (см. табл. 3). Основными подходами к моделированию гиповитаминоза Д на животных являются искусственный дефицит витамина Д и создание генетически модифицированных животных по генам его синтеза или сигналинга. Например, диетическая модель дефицита витамина Д самок крыс без ультрафиолета и витамина в пище приводит к снижению уровня кальцидиола и кальцитриола в крови и изменениям мозга новорожденных крысят, кора которых оказывается длиннее и тоньше, а боковые желудочки увеличены [55]. Диетический дефицит витамина Д влияет на дифференциацию и размножение клеток мозга в неонатальный период [132], также вызывая у животных гиперлокомоцию [56], ухудшение обучения и уменьшение боковых желудочков [133]. Таким образом, даже временный дефицит витамина Д в пренатальный период влияет на развитие и функционирование мозга, приводя к когнитивным и поведенческим нарушениям у взрослых особей, что может быть важно с точки зрения трансляции данных результатов на человека.

Еще один подход к изучению витамина Д основан на истощении его запасов введением парикальцитола [55] – индуктора цитохрома CYP24A1, который провоцирует быстрый катаболизм кальцидиола и кальцитриола (см. табл. 3). Уже через три недели после введения крысам нескольких доз парикальцитола уровни обоих гормонов в сыворотке оказались ниже пределов детекции [55]. Благодаря этой модели изучены различные эффекты витамина Д (например, костный и минеральный метаболизм, гипертония, окислительный стресс и воспаление), открывая возможности для использования данной модели и в мозге.

Новым направлением изучения эволюционно консервативных физиологических функций витамина Д становится использование рыб зебраданио (Danio rerio, zebrafish), которые широко применяются в нейробиологических исследованиях в качестве модельного организма и обладают рядом преимуществ для изучения заболеваний ЦНС [134]. Во-первых, высокая плодовитость и быстрое развитие зебраданио делают их удобной моделью для экспериментов и сбора больших объемов данных [135]. Во-вторых, прозрачность эмбрионов и мальков зебраданио позволяют изучать внутренние процессы in vivo с высоким разрешением [136], что особенно важно для анализа формирования ключевых структур мозга на ранних стадиях эмбрионального развития. Кроме того, зебраданио имеют множество генетически модифицированных линий для исследования различных аспектов заболеваний ЦНС, удобную для манипуляций генетику, существует также целый ряд разработанных и эффективных методик редактирования генома этих рыб [137].

Все это позволяет широко применять зебраданио в исследованиях роли витамина Д в мозге. Например, диета с дефицитом витамина Д снижает плавание рыб у поверхности незнакомого аквариума (т.е. демонстрирует более тревожное поведение по сравнению с контролем) и вызывает общую гипоактивность [5]. Созданы также модели на мальках зебраданио, у которых витамин Д2 изменяет их поведение в зависимости от уровня освещенности, снижая плавание в темноте, но не на свету [58], а агонист VDR – литохолевая кислота – в высоких концентрациях подавляет плавательную активность в обеих световых фазах, а в низких – только на свету [58].

На зебраданио также изучается влияние витамина Д на состояние ЦНС в рамках моделей других заболеваний. Так, введение витамина Д зебраданио с искусственно индуцированной гипергликемией, которая является характерным признаком сахарного диабета, снижает уровень сахара в крови на фоне восстановления обучения и памяти в Т-образном лабиринте [138]. Это особенно значимо, учитывая, что у людей гипергликемия снижает когнитивные функции и даже вызывает БА. Таким образом, витамин Д нормализует когнитивные функции зебраданио, которые были нарушены в результате искусственно индуцированной гипергликемии.

ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Изучение влияния витамина Д на нервную систему человека и животных представляет собой динамично развивающуюся и перспективную область исследований [131, 139, 140]. Тем не менее в ней имеется целый ряд актуальных, но не решенных проблем. Например, поведение крыс и мышей, подвергшихся диетическому дефициту витамина Д в период развития, отличается в различных условиях [55]. У крыс гиповитаминоз нарушает латентное (но не преимпульсное) торможение и рабочую память. Электрофизиологические исследования животных с дефицитом витамина Д показывают у них повышенную долговременную потенциацию в гиппокампе и обучаемость в У-образном лабиринте [141]. В отличие от крыс мыши с дефицитом витамина Д демонстрируют ухудшение обучения на фоне парадоксального повышения исследовательской и двигательной активности [132]. Более того, в клинике отмечена положительная корреляция уровня кальцидиола матери во время беременности с умственным и психомоторным развитием детей в возрасте до года [142, 143] и старше [144]. Это указывает на то, что дефицит витамина Д в разные фазы периода развития может по-разному влиять на нейроповеденческие синдромы и иметь видовые а также, возможно, линейные различия.

Интересный аспект представляет также стимуляция витамином Д нейро- и глиогенеза. Например, усиление взрослого нейрогенеза под действием витамина Д в ряде моделей [145, 146] имеет значение с точки зрения нейропротекторных свойств гормона, обсуждаемых выше. С другой стороны, усиление им астро- и микроглиогенеза при определенных условиях может оказать противоположные эффекты, поднимая вопрос о возможно более сложной природе действия витамина Д на разные клетки нервной системы, требующей изучения.

Исследование генетических и физиологических причин ассоциированных с витамином Д заболеваний ЦНС на животных является важным приоритетным направлением [55]. Помимо грызунов, все более активно используется относительно новый модельный объект – зебраданио (см. табл. 3), о чем упоминалось выше. Полученные данные в целом указывают на эволюционно-консервативный характер участия витамина Д в регуляции ЦНС, поскольку вызываемые им изменения поведения и когнитивных процессов у рыб напоминают таковые у клинических пациентов (см. табл. 1) и в моделях на грызунах (см. табл. 3). Анализ последовательностей основных генов (рецепторов и ферментов синтеза и метаболизма) системы витамина Д указывает на их высокую гомологию у человека, мышей и рыб (табл. 4, рис. 2). В то же время известный повышенный уровень нейрорегенерации у зебраданио (чем у человека и грызунов) может требовать более специфичной интерпретации данных, полученных при изучении эффектов витамина Д, подчеркивая важность дальнейших кросс-таксонных трансляционных исследований его роли в мозге.

 

Таблица 4. Анализ генетической гомологии (в %) основных генов системы витамина Д у человека, мышей и рыб зебраданио по кодирующим нуклеотидным последовательностям в базе данных BLAST (www.blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi, август 2024 г.)

Ген

Биологическая функция кодируемого белка

Человек и мыши

Человек и рыбы

Мыши и рыбы

VDR

Ядерный рецептор витамина Д

84.92

78.53

78.21

CYP2R1

25-витамин Д гидроксилаза (фермент синтеза)

89.63

69.01

66.98

CYP27B1

1α-витамин Д гидроксилаза (фермент синтеза)

82.55

64.57

89.13

CYP24A1

1,25-гидроксивитамин-Д3-24-гидроксилаза

82.89

67.16

75.00

Средний % гомологии

85.00

85.00

67.32

77.32

 

Интерес вызывают также данные о возможной связи витамина Д и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Например, витамин Д оказывает быстрое антиконвульсантное действие в модели судорог, вызванных у мышей ГАМК-литическим агентом коразолом [147], а мыши-нокауты по гену VDR в той же модели демонстрируют повышенную судорожную активность [4]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение связи витамина Д и ГАМК в ЦНС, в том числе как непрямой модуляции ГАМК-ергической системы витамином Д, так и его прямого действия на ГАМК-А–рецепторы. Поскольку многие нейростероиды имеют сайты аллостерической модуляции на ГАМК-А–рецепторе [148], а быстрое действие витамина Д на коразоловые судороги исключает VDR-опосредованные геномные эффекты, данная возможность заслуживает всестороннего изучения, как и возможное участие в данных процессах mVDR. Также возможно опосредованное взаимодействие витамина Д и ГАМК путем воздействия на другие нейротрансмиттеры (например, моноамины) и глиотрансмиттеры, которые в свою очередь могут опосредованно модулировать ГАМК-ергические нейроны.

Анализ известных молекулярных партнеров VDR человека (см. рис. 4) по базе данных Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) выявил 100 основных путей, среди которых преобладают «стероидные» процессы транскрипции/трансляции, иммунной активности, клеточного ответа на стимул, онкогенеза и клеточного роста, а также имеющая отношение к ЦНС регуляция глиом, синаптическая пластичность, болезнь Гентингтона и рецепторы окситоцина и ГАМК. Последнее еще раз косвенно указывает на возможную биологическую связь витамина Д с ГАМК-ергической системой.

 

Рис. 4. Анализ молекулярных путей действия витамина Д через его рецепторы (VDR) по базам данных BioGRID (www.thebiogrid.org/, август 2024 г., слева) и KEGG (www.genome.jp/kegg/, справа; стрелками отмечены процессы, имеющие отношение к ЦНС). Внизу приведены прогнозируемые биологические активности (Pa) кальцитриола по базе данных PASS Online (www.way2drug.com/passonline/, август 2024 г.) с высокой вероятностью Pa > 0.7 (см. детали в тексте).

 

Важный вопрос касается и самой природы витамина Д. Традиционно считается, что кальцитриол является основной физиологически активной формой витамина Д в организме [149]. Тем не менее имеются сведения о биологических эффектах кальциферола, ранее считавшегося малоактивной циркулирующей формой витамина Д [17]. Таким образом, роль этого и других лигандов VDR в ЦНС остается малоизученной и требует дальнейших исследований. Для более глубокого изучения биологической активности витамина Д нами был проведен анализ кальцитриола in silico с использованием базы данных PASS Online [150], позволяющей прогнозировать функциональные свойства малых молекул на основе их химической структуры по библиотеке из более 250 000 известных свойств на август 2024 г. (см. рис. 4).

Любопытно, что среди предсказанных биологических активностей кальцитриола широко представлены его традиционные эффекты–антиостеопоротическое и кальций-регулирующее действие, модуляция иммунной системы, антидиабетическая активность и антипролиферативное действие (что подтверждает его потенциал в терапии диабета [151] и некоторых видов рака [152]). Высокая вероятность субстратного и ингибирующего взаимодействия с ферментами, участвующими в метаболизме витамина Д (CYP27, CYP3A4, CYP2C8 и CYP24), может указывать на потенциальное взаимодействие витамина Д с другими лекарствами [153].

Изучение взаимосвязи заболеваний ЦНС с уровнем витамина Д в организме способно также пролить свет на вопрос коморбидности ряда таких заболеваний. Например, хорошо известно о частой коморбидности депрессии с БА, тревожными расстройствами, шизофренией и другими психическими заболеваниями [154–156]. Поскольку для всех них наблюдаются корреляции с активностью системы витамина Д (см. рис. 2), подробное изучение данного вопроса может привести к более глубокому пониманию связи витамина Д с ведущими психическими заболеваниями и, возможно, появлению новых политаргетных средств терапии на его основе (табл. 5).

 

Таблица 5. Отдельные открытые вопросы о роли системы витамина Д в ЦНС

Открытые вопросы

Витамин Д обладает нейропротекторными свойствами [157]. Будет ли эффективен прием витамина Д для профилактики болезней ЦНС, возникающих в результате старения?

Какова природа mVDR? Каким геном он кодируется, каковы его структура и молекулярные партнеры?

Каковы возможные взаимодействия между mVDR и классическими ядерными геномными эффектами витамина Д, опосредованными VDR? Могут ли новые лиганды одновременно действовать на оба типа рецепторов витамина Д?

Обладают ли расстройства, связанные с нехваткой витамина Д, коморбидностью? Какую роль в ней может играть витамин Д как возможное общее патогенное звено?

Витамин Д способен модулировать активность микроглии [158] и регулировать синтез нейротрофических факторов, которые способствуют обновлению и репарации нейронов [66, 67]. Будет ли он эффективным средством для борьбы с последствиями инсультов и травматических поражений мозга?

Недостаток витамина Д приводит к снижению ряда нейротрофических факторов в мозге новорожденных детей [66, 67]. Может ли дефицит витамина Д быть связан с нарушениями психики и задержками в интеллектуальном развитии ребенка?

Каковы нейротранскриптомные и нейрометаболомные профили гипо- и гипервитаминоза Д? Каковы механизмы эпигенетической и эпигеномной модуляции системы витамина Д?

Приступы психозов при шизофрении зачастую купируют антипсихотиками. С учетом связи между шизофренией и витамином Д [159], могут ли быть побочные эффекты от одновременного использования антипсихотиков и витамина Д (например, при коррекции маниакальных симптомов в рамках биполярного расстройства, а также психозов и ряде других расстройств ЦНС)?

Витамин Д способен снижать концентрацию глиального нейротрофического фактора (GDNF) [76]? Каков вклад витамина Д в физиологические функции нейроглии – астроцитов и микроглии?

Витамин Д в избытке обладает токсичностью, способной спровоцировать нейропсихические отклонения – трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатию, сонливость и депрессию [160]. Какие физиологические и биохимические механизмы могут быть задействованы в реализации данных нейротоксических эффектов?

Поскольку витамин Д обладает нейропротекторными свойствами [157], может ли он влиять на выживаемость нейронов при токсических воздействиях? Если да, то каким образом?

Витамин Д способен оказывать влияние на функцию микроглии [158]. Может ли он различным образом влиять на функции разных популяций (например, М1- и М2-) микроглиальных клеток?

Существуют ли кросс-таксонные различия в эффектах витамина Д на ЦНС позвоночных?

Разные люди по-разному реагируют на одни и те же дозы витамина Д [161], что может иметь под собой генетическую природу [162]. Влияет ли она на сниженную или повышенную чувствительности к эффектам витамина Д в ЦНС?

Каков вклад витамина Д как нейростероида в модуляции других стероид-зависимых процессов (например, аллостерической модуляции ГАМК-А-рецептора) в мозге?

Каким образом витамин Д взаимодействует с другими нейростероидными гормонами в мозге? Можно ли создать терапевтические средства на основе его гипотетической синергии и других стероидов ЦНС? Например, может ли витамин Д усиливать терапевтические эффекты других стероидов?

Как влияют на ЦНС стимулирующие эффекты витамина Д на генез новых нейронов и клеток глии?

С учетом стероидной природы половых гормонов, а также самого витамина Д, существуют ли половые различия эффектов витамина Д на ЦНС и поведение человека и животных?

Каковы возможные негативные последствия действия витамина Д на процессы апоптоза, нейрогенеза и глиогенеза?

Как эффекты витамина Д меняются в зависимости от возраста? Существуют ли критические возрастные «окна» для действия витамина в мозге?

Обладает ли витамин Д острым действием на память? Могут ли новые лекарства-ноотропы быть созданы на основе витамина Д и других лигандов VDR?

 

Еще один важный аспект касается концентрации в крови активных форм витамина Д и, соответственно, выбора доз препарата, назначаемых при его дефиците. Значительная часть витамина Д синтезируется в коже под действием солнечного света, степень воздействия которого трудно стандартизировать, вследствие чего оценить норму потребления витамина Д весьма сложно. При этом само определение концентрации активных форм витамина Д в крови в условиях клиники сопряжено со множеством трудностей. Важно также и то, что препараты витамина Д (Д3) могут запускать отрицательные обратные связи в организме, приводящие к компенсаторному усилению деградации его активной формы и параллельно с этим вызывающие нарушение целого ряда физиологических процессов. Немаловажную роль также играют белки, специфично связывающие различные формы витамина Д (DBP), что непосредственно влияет на концентрацию данного гормона в крови (см. рис. 2). Поэтому уровень и физиологическую активность данных белков (а также их возможную индивидуальную вариабильность) также следует учитывать при выборе доз для терапии витамином Д.

Интерес также вызывают данные о возможных половых различиях в эффектах витамина Д. Например, у мышей в модели ожирения снижение числа VDR в паравентрикулярной зоне изменяет электрофизиологическую активность мозга и толерантность к глюкозе у самцов, но не у самок [163]. Поэтому дальнейшее изучение данной проблемы может позволить лучше понять профиль действия витамина Д с позиций персонализированной медицины. В то же время, несмотря на преобладающее позитивное влияние витамина Д на мозг (см. рис. 2), данная картина представляется не совсем линейной. Например, помимо прямой токсичности передозировки витамина Д, имеются любопытные данные, что как постнатальный гипо-, так и гипервитаминоз Д ухудшает пространственное обучение и гиппокамп-зависимую память у мышей, сопровождаясь изменением экспрессии ряда генов в тканях головного мозга [164]. Дефицит витамина Д у крыс также вызывает парадоксальное улучшение памяти [141], что может быть связано с его действием при развитии ЦНС, но в целом не укладывается в общепринятую картину представлений о действии этого гормона в мозге. Одним из важных факторов в данных процессах может быть известный мощный проапоптотический потенциал витамина Д, с чем, вероятнее всего, и связаны противоречивые данные о воздействии витамина Д на функциональное состояние нейронов и глиальных клеток головного мозга и некоторые негативные эффекты препаратов витамина Д на структуры мозга, особенно при его передозировке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом дальнейшее изучение эффектов витамина Д на нервную систему представляет собой перспективную область нейробиологии и может привести к разработке новых методов лечения и профилактики неврологических и психических заболеваний, ассоциированных с витамином Д. Использование экспериментальных (животных) моделей представляет собой важный трансляционный подход к исследованию патофизиологических механизмов в ЦНС при нарушении в системе витамина Д. Поэтому расширение использования как традиционных (грызуны), так и альтернативных модельных организмов (например, зебраданио) крайне необходимо в данной области с точки зрения поиска эволюционно-консервативных механизмов и мишеней. Важно, однако, чтобы используемый подход к терапии был сбалансированным, и возможные негативные последствия действия витамина Д в ЦНС также получили всестороннее внимание. Наконец, остается целый ряд открытых вопросов в данной области (см. табл. 5), решение которых позволит лучше понять физиологическую роль витамина Д в ЦНС человека и животных, а также имеет значение для разработки новых методов лечения на основе системы витамина Д, его мозговых рецепторов и связанных с ним малых молекул-аналогов.

ВКЛАДЫ АВТОРОВ

Общая идея работы, руководство и координация проекта (А.В.К.), написание чернового варианта (А.С.Л.), обсуждение концепции и редактирование манускрипта, а также обсуждение и одобрение финальной версии (А.В.К., А.С.Л., А.Д.Ш., Н.П.И., Д.С.Г., Г.Н.И.).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова МЗ РФ (субсидия Министерства науки высшего образования РФ, соглашение № 075-15-2021-301 от 20.04.2022). Деятельность Д.С.Г. и А.В.К. финансировалась Санкт-Петербургским государственным университетом (Pure ID: 95443748). Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта человека и животных.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

作者简介

A. Lebedev

Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health; Sirius University of Science and Technology; St. Petersburg State University

Email: avkalueff@gmail.com

Neurobiology Department, Research Center for Genetics and Life Sciences, Institute of Translational Biomedicine

俄罗斯联邦, St. Petersburg; Sirius Federal Territory; St. Petersburg

A. Shevlyakov

Sirius University of Science and Technology

Email: avkalueff@gmail.com

Neurobiology Department, Research Center for Genetics and Life Sciences

俄罗斯联邦, Sirius Federal Territory

N. Ilyin

Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health; St. Petersburg State University

Email: avkalueff@gmail.com

Institute of Translational Biomedicine

俄罗斯联邦, St. Petersburg; St. Petersburg

D. Galstyan

Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health; St. Petersburg State University

Email: avkalueff@gmail.com

Institute of Translational Biomedicine

俄罗斯联邦, St. Petersburg; St. Petersburg

K. Apukhtin

Sirius University of Science and Technology

Email: avkalueff@gmail.com

Neurobiology Department, Research Center for Genetics and Life Sciences

俄罗斯联邦, Sirius Federal Territory

N. Golushko

St. Petersburg State University

Email: avkalueff@gmail.com

Institute of Translational Biomedicine

俄罗斯联邦, St. Petersburg

A. Kaluev

Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health; Sirius University of Science and Technology; St. Petersburg State University

编辑信件的主要联系方式.
Email: avkalueff@gmail.com

Neurobiology Department, Research Center for Genetics and Life Sciences, Institute of Translational Biomedicine

俄罗斯联邦, St. Petersburg; Sirius Federal Territory; St. Petersburg

参考

  1. Delrue C, Speeckaert MM (2023) Vitamin D and Vitamin D-Binding Protein in Health and Disease. Int J Mol Sci 24: 4642. https://doi.org/10.3390/ijms24054642
  2. Carlberg C, Raczyk M, Zawrotna N (2023) Vitamin D: A master example of nutrigenomics. Redox Biol 62: 102695. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102695
  3. Kalueff AV, Lou Y-R, Laaksi I, Tuohimaa P (2004) Increased anxiety in mice lacking vitamin D receptor gene. Neuroreport 15: 1271–1274. https://doi.org/10.1097/01.wnr.0000129370.04248.92
  4. Kalueff AV, Minasyan A, Keisala T, Kuuslahti M, Miettinen S, Tuohimaa P (2006) Increased severity of chemically induced seizures in mice with partially deleted Vitamin D receptor gene. Neurosci Lett 394: 69–73. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.10.007
  5. Oliveri AN, Knuth M, Glazer L, Bailey J, Kullman SW, Levin ED (2020) Zebrafish show long-term behavioral impairments resulting from developmental vitamin D deficiency. Physiol Behav 224: 113016. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2020.113016
  6. Gracia-Marco L (2020) Calcium, Vitamin D, and Health. Nutrients 12: 416. https://doi.org/10.3390/nu12020416
  7. Fleet JC (2022) Vitamin D-Mediated Regulation of Intestinal Calcium Absorption. Nutrients 14: 3351. https://doi.org/10.3390/nu14163351
  8. Chen J, Tang Z, Slominski AT, Li W, Żmijewski MA, Liu Y, Chen J (2020) Vitamin D and its analogs as anticancer and anti-inflammatory agents. Eur J Med Chem 207: 112738. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112738
  9. Patrick RP, Ames BN (2014) Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: relevance for autism. FASEB J 28: 2398–2413. https://doi.org/10.1096/fj.13-246546
  10. Ismailova A, White JH (2022) Vitamin D, infections and immunity. Rev Endocr Metab Disord 23: 265–277. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
  11. Sassi F, Tamone C, D’Amelio P (2018) Vitamin D: Nutrient, Hormone, and Immunomodulator. Nutrients 10: 1656. https://doi.org/10.3390/nu10111656
  12. Brinkley DM, Ali OM, Zalawadiya SK, Wang TJ (2017) Vitamin D and Heart Failure. Curr Heart Fail Rep 14: 410–420. https://doi.org/10.1007/s11897-017-0355-7
  13. Menéndez SG, Manucha W (2024) Vitamin D as a Modulator of Neuroinflammation: Implications for Brain Health. Curr Pharm Des 30: 323–332. https://doi.org/10.2174/0113816128281314231219113942
  14. Plantone D, Pardini M, Caneva S, De Stefano N (2024) Is There a Role of Vitamin D in Alzheimer’s Disease? CNS Neurol Disord Drug Targets 23: 545–553. https://doi.org/10.2174/1871527322666230526164421
  15. Plantone D, Primiano G, Manco C, Locci S, Servidei S, De Stefano N (2022) Vitamin D in Neurological Diseases. Int J Mol Sci 24: 87. https://doi.org/10.3390/ijms24010087
  16. Donati S, Palmini G, Aurilia C, Falsetti I, Marini F, Giusti F, Iantomasi T, Brandi ML (2023) Calcifediol: Mechanisms of Action. Nutrients 15: 4409. https://doi.org/10.3390/nu15204409
  17. Bikle DD (2000) Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, New M, Purnell J, Sahay R, Shah AS, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP (eds) Endotext. MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA).
  18. Książek A, Zagrodna A, Słowińska-Lisowska M (2019) Vitamin D, Skeletal Muscle Function and Athletic Performance in Athletes-A Narrative Review. Nutrients 11: 1800. https://doi.org/10.3390/nu11081800
  19. Wang T-T, Tavera-Mendoza LE, Laperriere D, Libby E, Burton MacLeod N, Nagai Y, Bourdeau V, Konstorum A, Lallemant B, Zhang R, Mader S, White JH (2005) Large-Scale in Silico and Microarray-Based Identification of Direct 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Target Genes. Mol Endocrinol 19: 2685–2695. https://doi.org/10.1210/me.2005-0106
  20. Zhang Y, Fang F, Tang J, Jia L, Feng Y, Xu P, Faramand A (2019) Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 366: l4673. https://doi.org/10.1136/bmj.l4673
  21. Lee PW, Selhorst A, Lampe SG, Liu Y, Yang Y, Lovett-Racke AE (2020) Neuron-Specific Vitamin D Signaling Attenuates Microglia Activation and CNS Autoimmunity. Front Neurol 11: 19. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00019
  22. Bhoora S, Punchoo R (2020) Policing Cancer: Vitamin D Arrests the Cell Cycle. Int J Mol Sci 21: 9296. https://doi.org/10.3390/ijms21239296
  23. Wan L-Y, Zhang Y-Q, Chen M-D, Liu C-B, Wu J-F (2015) Relationship of structure and function of DNA-binding domain in vitamin D receptor. Molecules 20: 12389–12399. https://doi.org/10.3390/molecules200712389
  24. Boyan BD, Dean DD, Sylvia VL, Schwartz Z (2003) Steroid hormone action in musculoskeletal cells involves membrane receptor and nuclear receptor mechanisms. Connect Tissue Res 44 Suppl 1: 130–135.
  25. Chen J, Doroudi M, Cheung J, Grozier AL, Schwartz Z, Boyan BD (2013) Plasma membrane Pdia3 and VDR interact to elicit rapid responses to 1α,25(OH)(2)D(3). Cell Signal 25: 2362–2373. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2013.07.020
  26. Marcinkowska E (2001) A run for a membrane vitamin D receptor. Biol Signals Recept 10: 341–349.https://doi.org/10.1159/000046902
  27. Zmijewski MA, Carlberg C (2020) Vitamin D receptor(s): In the nucleus but also at membranes? Exp Dermatol 29: 876–884. https://doi.org/10.1111/exd.14147
  28. Eyles DW, Liu PY, Josh P, Cui X (2014) Intracellular distribution of the vitamin D receptor in the brain: comparison with classic target tissues and redistribution with development. Neuroscience 268: 1–9. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.02.042
  29. Landel V, Stephan D, Cui X, Eyles D, Feron F (2018) Differential expression of vitamin D-associated enzymes and receptors in brain cell subtypes. J Steroid Biochem Mol Biol 177: 129–134. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.008
  30. Emanuelsson I, Almokhtar M, Wikvall K, Grönbladh A, Nylander E, Svensson A-L, Fex Svenningsen Å, Norlin M (2018) Expression and regulation of CYP17A1 and 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in cells of the nervous system: Potential effects of vitamin D on brain steroidogenesis. Neurochem Int 113: 46–55. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2017.11.007
  31. Brouwer-Brolsma EM, de Groot LCPGM (2015) Vitamin D and cognition in older adults: an update of recent findings. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 18: 11–16. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000114
  32. Fond G, Godin O, Schürhoff F, Berna F, Bulzacka E, Andrianarisoa M, Brunel L, Aouizerate B, Capdevielle D, Chereau I, Coulon N, D’Amato T, Dubertret C, Dubreucq J, Faget C, Lançon C, Leignier S, Mallet J, Misdrahi D, Passerieux C, Rey R, Schandrin A, Urbach M, Vidailhet P, Leboyer M, Boyer L, Llorca PM, FACE-SZ (FondaMental Academic Centers of Expertise for Schizophrenia) group (2018) Hypovitaminosis D is associated with depression and anxiety in schizophrenia: Results from the national FACE-SZ cohort. Psychiatr Res 270: 104–110. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2018.09.024
  33. Kaviani M, Nikooyeh B, Zand H, Yaghmaei P, Neyestani TR (2020) Effects of vitamin D supplementation on depression and some involved neurotransmitters. J Affect Disord 269: 28–35. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.03.029
  34. Uthaiah CA, Beeraka NM, Rajalakshmi R, Ramya CM, Madhunapantula SV (2022) Role of Neural Stem Cells and Vitamin D Receptor (VDR)–Mediated Cellular Signaling in the Mitigation of Neurological Diseases. Mol Neurobiol 59: 4065–4105. https://doi.org/10.1007/s12035-022-02837-z
  35. Sutherland MK, Somerville MJ, Yoong LK, Bergeron C, Haussler MR, McLachlan DR (1992) Reduction of vitamin D hormone receptor mRNA levels in Alzheimer as compared to Huntington hippocampus: correlation with calbindin-28k mRNA levels. Brain Res Mol Brain Res 13: 239–255.https://doi.org/10.1016/0169-328x(92)90032-7
  36. Beydoun MA, Ding EL, Beydoun HA, Tanaka T, Ferrucci L, Zonderman AB (2012) Vitamin D receptor and megalin gene polymorphisms and their associations with longitudinal cognitive change in US adults. Am J Clin Nutr 95: 163–178. https://doi.org/10.3945/ajcn.111.017137
  37. Kim JS, Kim YI, Song C, Yoon I, Park JW, Choi YB et al (2005) Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson’s disease in Koreans. J Korean Med Sci 20. https://doi.org/10.3346/jkms.2005.20.3.495
  38. Bizzaro G, Antico A, Fortunato A, Bizzaro N (2017) Vitamin D and Autoimmune Diseases: Is Vitamin D Receptor (VDR) Polymorphism the Culprit? Isr Med Assoc J 19: 438–443.
  39. Keisala T, Minasyan A, Lou Y-R, Zou J, Kalueff AV, Pyykkö I, Tuohimaa P (2009) Premature aging in vitamin D receptor mutant mice. J Steroid Biochem Mol Biol 115: 91–97. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2009.03.007
  40. Gezen-Ak D, Alaylıoğlu M, Genç G, Gündüz A, Candaş E, Bilgiç B, Atasoy İL, Apaydın H, Kızıltan G, Gürvit H, Hanağası H, Ertan S, Yılmazer S, Dursun E (2017) GC and VDR SNPs and Vitamin D Levels in Parkinson’s Disease: The Relevance to Clinical Features. Neuromol Med 19: 24–40. https://doi.org/10.1007/s12017-016-8415-9
  41. Dursun E, Gezen-Ak D (2019) Vitamin D basis of Alzheimer’s disease: From genetics to biomarkers. Hormones (Athens) 18: 7–15. https://doi.org/10.1007/s42000-018-0086-5
  42. Matías-Guíu J, Oreja-Guevara C, Matias-Guiu JA, Gomez-Pinedo U (2018) Vitamin D and remyelination in multiple sclerosis. Neurologia (Engl Ed) 33: 177–186. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2016.05.001
  43. Min J-H, Waters P, Vincent A, Cho H-J, Joo B-E, Woo S-Y, Lee S-Y, Shin H-Y, Lee KH, Kim BJ (2014) Low levels of vitamin D in neuromyelitis optica spectrum disorder: association with disease disability. PLoS One 9: e107274. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107274
  44. Akpınar Ş, Karadağ MG (2022) Is Vitamin D Important in Anxiety or Depression? What Is the Truth? Curr Nutr Rep 11: 675–681. https://doi.org/10.1007/s13668-022-00441-0
  45. Späth Z, Tmava-Berisha A, Fellendorf FT, Stross T, Maget A, Platzer M, Bengesser SA, Häussl A, Zwigl I, Birner A, Queissner R, Stix K, Wels L, Lenger M, Dalkner N, Zelzer S, Herrmann M, Reininghaus EZ (2023) Vitamin D Status in Bipolar Disorder. Nutrients 15: 4752. https://doi.org/10.3390/nu15224752
  46. Roy NM, Al-Harthi L, Sampat N, Al-Mujaini R, Mahadevan S, Al Adawi S, Essa MM, Al Subhi L, Al-Balushi B, Qoronfleh MW (2021) Impact of vitamin D on neurocognitive function in dementia, depression, schizophrenia and ADHD. Front Biosci (Landmark Ed) 26: 566–611. https://doi.org/10.2741/4908
  47. Wang Z, Ding R, Wang J (2020) The Association between Vitamin D Status and Autism Spectrum Disorder (ASD): A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 13: 86. https://doi.org/10.3390/nu13010086
  48. Miratashi Yazdi SA, Abbasi M, Miratashi Yazdi SM (2017) Epilepsy and vitamin D: A comprehensive review of current knowledge. Rev Neurosci 28: 185–201. https://doi.org/10.1515/revneuro-2016-0044
  49. Can MŞ, Baykan H, Baykan Ö, Erensoy N, Karlıdere T (2017) Vitamin D Levels and Vitamin D Receptor Gene Polymorphism in Major Depression. Psychiatr Danub 29: 179–185. https://doi.org/10.24869/psyd.2017.179
  50. Dimitrakis E, Katsarou M-S, Lagiou M, Papastefanopoulou V, Stanitsa E, Spandidos DA, Tsatsakis A, Papageorgiou S, Moutsatsou P, Antoniou K, Kroupis C, Drakoulis N (2022) Association of vitamin D receptor gene TaqI polymorphism with Alzheimer’s disease in a Southeastern European Caucasian population. Exp Ther Med 23: 341. https://doi.org/10.3892/etm.2022.11271
  51. Shboul M, Darweesh R, Abu Zahraa A, Bani Domi A, Khasawneh AG (2024) Association between vitamin D metabolism gene polymorphisms and schizophrenia. Biomed Rep 21: 134. https://doi.org/10.3892/br.2024.1822
  52. Guerini FR, Agliardi C, Oreni L, Groppo E, Bolognesi E, Zanzottera M, Caputo D, Rovaris M, Clerici M (2023) Vitamin D Receptor Gene Polymorphism Predicts the Outcome of Multidisciplinary Rehabilitation in Multiple Sclerosis Patients. Int J Mol Sci 24: 13379. https://doi.org/10.3390/ijms241713379
  53. Zhang Z, Liu J, Jiang G, Yu H (2022) Vitamin D receptor gene variants and serum vitamin D in childhood autism spectrum disorder. Mol Biol Rep 49: 9481–9488. https://doi.org/10.1007/s11033-022-07829-9
  54. Christou N, Mathonnet M (2013) Complications after total thyroidectomy. J Visc Surg 150: 249–256. https://doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2013.04.003
  55. Gáll Z, Székely O (2021) Role of Vitamin D in Cognitive Dysfunction: New Molecular Concepts and Discrepancies between Animal and Human Findings. Nutrients 13: 3672. https://doi.org/10.3390/nu13113672
  56. Harms LR, Eyles DW, McGrath JJ, Mackay-Sim A, Burne THJ (2008) Developmental vitamin D deficiency alters adult behaviour in 129/SvJ and C57BL/6J mice. Behav Brain Res 187: 343–350.https://doi.org/10.1016/j.bbr.2007.09.032
  57. Burne THJ, McGrath JJ, Eyles DW, Mackay-Sim A (2005) Behavioural characterization of Vitamin D receptor knockout mice. Behav Brain Res 157: 299–308. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2004.07.008
  58. Oliveri AN, Glazer L, Mahapatra D, Kullman SW, Levin ED (2020) Developmental exposure of zebrafish to vitamin D receptor acting drugs and environmental toxicants disrupts behavioral function. Neurotoxicol Teratol 81: 106902. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2020.106902
  59. Geng C, Shaikh AS, Han W, Chen D, Guo Y, Jiang P (2019) Vitamin D and depression: mechanisms, determination and application. Asia Pac J Clin Nutr 28: 689–694. https://doi.org/10.6133/apjcn.201912_28(4).0003
  60. Pignolo A, Mastrilli S, Davì C, Arnao V, Aridon P, Dos Santos Mendes FA, Gagliardo C, D’Amelio M (2022) Vitamin D and Parkinson’s Disease. Nutrients 14: 1220. https://doi.org/10.3390/nu14061220
  61. Jamilian H, Amirani E, Milajerdi A, Kolahdooz F, Mirzaei H, Zaroudi M, Ghaderi A, Asemi Z (2019) The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 94: 109651. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109651
  62. Menon V, Kar SK, Suthar N, Nebhinani N (2020) Vitamin D and Depression: A Critical Appraisal of the Evidence and Future Directions. Indian J Psychol Med 42: 11–21. https://doi.org/10.4103/IJPSYM.IJPSYM_160_19
  63. Van der Schaft J, Koek HL, Dijkstra E, Verhaar HJJ, van der Schouw YT, Emmelot-Vonk MH (2013) The association between vitamin D and cognition: A systematic review. Ageing Res Rev 12: 1013–1023. https://doi.org/10.1016/j.arr.2013.05.004
  64. Levin ED (2006) Neurotransmitter Interactions and Cognitive Function. Birkhäuser. Basel.
  65. Renke G, Starling-Soares B, Baesso T, Petronio R, Aguiar D, Paes R (2023) Effects of Vitamin D on Cardiovascular Risk and Oxidative Stress. Nutrients 15: 769. https://doi.org/10.3390/nu15030769
  66. Quialheiro A, D' Orsi E, Moreira JD, Xavier AJ, Peres MA (2023) The association between vitamin D and BDNF on cognition in older adults in Southern Brazil. Rev Saude Publica 56: 109. https://doi.org/10.11606/s1518-8787.2022056004134
  67. Peitl V, Silić A, Orlović I, Vidrih B, Crnković D, Karlović D (2020) Vitamin D and Neurotrophin Levels and Their Impact on the Symptoms of Schizophrenia. Neuropsychobiology 79: 179–185. https://doi.org/10.1159/000504577
  68. Hoyng SA, De Winter F, Gnavi S, de Boer R, Boon LI, Korvers LM, Tannemaat MR, Malessy MJA, Verhaagen J (2014) A comparative morphological, electrophysiological and functional analysis of axon regeneration through peripheral nerve autografts genetically modified to overexpress BDNF, CNTF, GDNF, NGF, NT3 or VEGF. Exp Neurol 261: 578–593. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2014.08.002
  69. Hidalgo C, Carrasco MA (2011) Redox control of brain calcium in health and disease. Antioxid Redox Signal 14: 1203–1207. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3711
  70. Gleichmann M, Mattson MP (2011) Neuronal calcium homeostasis and dysregulation. Antioxid Redox Signal 14: 1261–1273. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3386
  71. Jiao K-P, Li S-M, Lv W-Y, Jv M-L, He H-Y (2017) Vitamin D3 repressed astrocyte activation following lipopolysaccharide stimulation in vitro and in neonatal rats. NeuroReport 28: 492. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000782
  72. Chowdhury R, Stevens S, Ward H, Chowdhury S, Sajjad A, Franco OH (2012) Circulating vitamin D, calcium and risk of cerebrovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol 27: 581–591. https://doi.org/10.1007/s10654-012-9729-z
  73. Norlin M (2020) Effects of vitamin D in the nervous system: Special focus on interaction with steroid hormone signalling and a possible role in the treatment of brain cancer. J Neuroendocrinol 32: e12799. https://doi.org/10.1111/jne.12799
  74. Verma R, Kim JY (2016) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Facilitates M2 Polarization and Upregulates TLR10 Expression on Human Microglial Cells. Neuroimmunomodulation 23: 75–80. https://doi.org/10.1159/000444300
  75. Kesby JP, Cui X, Burne THJ, Eyles DW (2013) Altered dopamine ontogeny in the developmentally vitamin D deficient rat and its relevance to schizophrenia. Front Cell Neurosci 7: 111. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00111
  76. Harms LR, Burne THJ, Eyles DW, McGrath JJ (2011) Vitamin D and the brain. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25: 657–669. https://doi.org/10.1016/j.beem.2011.05.009
  77. Tang H, Hua F, Wang J, Yousuf S, Atif F, Sayeed I, Stein DG (2015) Progesterone and vitamin D combination therapy modulates inflammatory response after traumatic brain injury. Brain Inj 29: 1165–1174. https://doi.org/10.3109/02699052.2015.1035330
  78. Ciobanu AM, Petrescu C, Anghele C, Manea MC, Ciobanu CA, Petrescu DM, Antonia MO, Riga S (2023) Severe Vitamin D Deficiency-A Possible Cause of Resistance to Treatment in Psychiatric Pathology. Medicina (Kaunas) 59: 2056. https://doi.org/10.3390/medicina59122056
  79. Lane CA, Hardy J, Schott JM (2018) Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology 25: 59–70. https://doi.org/10.1111/ene.13439
  80. Weller J, Budson A (2018) Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment. F1000Res 7: F1000 Faculty Rev-1161. https://doi.org/10.12688/f1000research.14506.1
  81. Zhang X-X, Tian Y, Wang Z-T, Ma Y-H, Tan L, Yu J-T (2021) The Epidemiology of Alzheimer’s Disease Modifiable Risk Factors and Prevention. J Prev Alzheimers Dis 8: 313–321. https://doi.org/10.14283/jpad.2021.15
  82. Lai R-H, Hsu C-C, Yu B-H, Lo Y-R, Hsu Y-Y, Chen M-H, Juang J-L (2022) Vitamin D supplementation worsens Alzheimer’s progression: Animal model and human cohort studies. Aging Cell 21: e13670. https://doi.org/10.1111/acel.13670
  83. Gezen-Ak D, Atasoy IL, Candaş E, Alaylioglu M, Yılmazer S, Dursun E (2017) Vitamin D Receptor Regulates Amyloid Beta 1-42 Production with Protein Disulfide Isomerase A3. ACS Chem Neurosci 8: 2335–2346. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.7b00245
  84. Kuningas M, Mooijaart SP, Jolles J, Slagboom PE, Westendorp RGJ, van Heemst D (2009) VDR gene variants associate with cognitive function and depressive symptoms in old age. Neurobiol Aging 30: 466–473. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.07.001
  85. Cao L, Tan L, Wang H-F, Jiang T, Zhu X-C, Lu H, Tan M-S, Yu J-T (2016) Dietary Patterns and Risk of Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies. Mol Neurobiol 53: 6144–6154. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9516-4
  86. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, Melzer D (2011) Vitamin D and cognitive impairment in the elderly U.S. population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66: 59–65. https://doi.org/10.1093/gerona/glq185
  87. Choi KW, Kim Y-K, Jeon HJ (2020) Comorbid Anxiety and Depression: Clinical and Conceptual Consideration and Transdiagnostic Treatment. Adv Exp Med Biol 1191: 219–235. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9705-0_14
  88. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE (2005) Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 62: 593–602. https://doi.org/10.1001/archpsyc.62.6.593
  89. Salk RH, Hyde JS, Abramson LY (2017) Gender differences in depression in representative national samples: Meta-analyses of diagnoses and symptoms. Psychol Bull 143: 783–822. https://doi.org/10.1037/bul0000102
  90. Liu H, He Y, Beck J, da Silva Teixeira S, Harrison K, Xu Y, Sisley S (2021) Defining vitamin D receptor expression in the brain using a novel VDRCre mouse. J Comp Neurol 529: 2362–2375. https://doi.org/10.1002/cne.25100
  91. Duman RS, Sanacora G, Krystal JH (2019) Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron 102: 75–90. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.03.013
  92. Wang J, Guo M-N, Liu Z-Z, Ma S-F, Liu W-J, Qian J-J, Zhang W-N (2021) PGC-1α reduces Amyloid-β deposition in Alzheimer’s disease: Effect of increased VDR expression. Neurosci Lett 744: 135598. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2020.135598
  93. Sultan S (2022) Neuroimaging changes associated with vitamin D Deficiency – a narrative review. Nutr Neurosci 25: 1650–1658. https://doi.org/10.1080/1028415X.2021.1888206
  94. Haenisch B, Bönisch H (2011) Depression and antidepressants: Insights from knockout of dopamine, serotonin or noradrenaline re-uptake transporters. Pharmacol Ther 129: 352–368. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2010.12.002
  95. Jaumotte JD, Wyrostek SL, Zigmond MJ (2016) Protection of cultured dopamine neurons from MPP(+) requires a combination of neurotrophic factors. Eur J Neurosci 44: 1691–1699. https://doi.org/10.1111/ejn.13252
  96. Cereda G, Enrico P, Ciappolino V, Delvecchio G, Brambilla P (2021) The role of vitamin D in bipolar disorder: Epidemiology and influence on disease activity. J Affect Disord 278: 209–217. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.09.039
  97. Patrick RP, Ames BN (2015) Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. FASEB J 29: 2207–2222. https://doi.org/10.1096/fj.14-268342
  98. Goldsmith HH, Lemery KS (2000) Linking temperamental fearfulness and anxiety symptoms: a behavior–genetic perspective. Biol Psychiatry 48: 1199–1209. https://doi.org/10.1016/S0006-3223(00)01003-9
  99. Juruena MF, Eror F, Cleare AJ, Young AH (2020) The Role of Early Life Stress in HPA Axis and Anxiety. Adv Exp Med Biol 1191: 141–153. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9705-0_9
  100. Doshi A, Chataway J (2016) Multiple sclerosis, a treatable disease. Clin Med (Lond) 16: s53–s59.https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-6s-s53
  101. Garg N, Smith TW (2015) An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav 5: e00362. https://doi.org/10.1002/brb3.362
  102. Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X (2018) Multiple sclerosis: clinical aspects. Curr Opin Neurol 31: 752–759. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000622
  103. Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle J-C (2017) Vitamin D and multiple sclerosis: An update. Multiple Sclerosis and Related Disorders 14: 35–45. https://doi.org/10.1016/j.msard.2017.03.014
  104. Zhang Y-J, Zhang L, Chen S-Y, Yang G-J, Huang X-L, Duan Y, Yang L-J, Ye D-Q, Wang J (2018) Association between VDR polymorphisms and multiple sclerosis: Systematic review and updated meta-analysis of case-control studies. Neurol Sci 39: 225–234. https://doi.org/10.1007/s10072-017-3175-3
  105. Al-Temaimi RA, Al-Enezi A, Al-Serri A, Alroughani R, Al-Mulla F (2015) The Association of Vitamin D Receptor Polymorphisms with Multiple Sclerosis in a Case-Control Study from Kuwait. PLoS One 10: e0142265. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142265
  106. Baird G, Cass H, Slonims V (2003) Diagnosis of autism. BMJ 327: 488–493. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7413.488
  107. Máčová L, Bičíková M, Ostatníková D, Hill M, Stárka L (2017) Vitamin D, neurosteroids and autism. Physiol Res 66: S333–S340. https://doi.org/10.33549/physiolres.933721
  108. Saad K, Abdel-Rahman AA, Elserogy YM, Al-Atram AA, El-Houfey AA, Othman HA-K, Bjørklund G, Jia F, Urbina MA, Abo-Elela MGM, Ahmad F-A, Abd El-Baseer KA, Ahmed AE, Abdel-Salam AM (2018) Retracted: Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in children with autism spectrum disorder. J Child Psychol Psychiatry 59: 20–29. https://doi.org/10.1111/jcpp.12652
  109. Winship IR, Dursun SM, Baker GB, Balista PA, Kandratavicius L, Maia-de-Oliveira JP, Hallak J, Howland JG (2019) An Overview of Animal Models Related to Schizophrenia. Can J Psychiatry 64: 5–17. https://doi.org/10.1177/0706743718773728
  110. Valipour G, Saneei P, Esmaillzadeh A (2014) Serum vitamin D levels in relation to schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Clin Endocrinol Metab 99: 3863–3872. https://doi.org/10.1210/jc.2014-1887
  111. Zhu J-L, Luo W-W, Cheng X, Li Y, Zhang Q-Z, Peng W-X (2020) Vitamin D deficiency and Schizophrenia in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Psychiatry Res 288: 112959. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.112959
  112. Caye A, Swanson JM, Coghill D, Rohde LA (2019) Treatment strategies for ADHD: An evidence-based guide to select optimal treatment. Mol Psychiatry 24: 390–408. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0116-3
  113. Yan J, Feng J, Craddock N, Jones IR, Cook EH, Goldman D, Heston LL, Chen J, Burkhart P, Li W, Shibayama A, Sommer SS (2005) Vitamin D receptor variants in 192 patients with schizophrenia and other psychiatric diseases. Neurosci Lett 380: 37–41. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.01.018
  114. Rucklidge JJ, Frampton CM, Gorman B, Boggis A (2014) Vitamin-mineral treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in adults: double-blind randomised placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 204: 306–315. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.113.132126
  115. Thijs RD, Surges R, O’Brien TJ, Sander JW (2019) Epilepsy in adults. Lancet 393: 689–701. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32596-0
  116. Procopio M, Marriott PK (1998) Seasonality of birth in epilepsy: a Danish study. Acta Neurol Scand 98: 297–301. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.1998.tb01737.x
  117. Holló A, Clemens Z, Kamondi A, Lakatos P, Szűcs A (2012) Correction of vitamin D deficiency improves seizure control in epilepsy: A pilot study. Epilepsy & Behav 24: 131–133. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2012.03.011
  118. Kalueff AV, Minasyan A, Tuohimaa P (2005) Anticonvulsant effects of 1,25-dihydroxyvitamin D in chemically induced seizures in mice. Brain Res Bull 67: 156–160. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2005.06.022
  119. Kalueff AV, Keisala T, Minasyan A, Kuuslahti M, Miettinen S, Tuohimaa P (2006) Behavioural anomalies in mice evoked by “Tokyo” disruption of the Vitamin D receptor gene. Neurosci Res 54: 254–260. https://doi.org/10.1016/j.neures.2005.12.008
  120. Jiang P, Zhu W-Y, He X, Tang M-M, Dang R-L, Li H-D, Xue Y, Zhang L-H, Wu Y-Q, Cao L-J (2015) Association between Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms with Childhood Temporal Lobe Epilepsy. Int J Environ Res Public Health 12: 13913–13922. https://doi.org/10.3390/ijerph121113913
  121. Alshahrani F, Aljohani N (2013) Vitamin D: Deficiency, Sufficiency and Toxicity. Nutrients 5: 3605–3616. https://doi.org/10.3390/nu5093605
  122. Holick MF (2007) Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266–281. https://doi.org/10.1056/NEJMra070553
  123. Cannell JJ, Hollis BW, Zasloff M, Heaney RP (2008) Diagnosis and treatment of vitamin D deficiency. Expert Opin Pharmacother 9: 107–118. https://doi.org/10.1517/14656566.9.1.107
  124. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Hu FB, Zhang Y, Karlson EW, Dawson-Hughes B (2004) Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or = 60 y. Am J Clin Nutr 80: 752–758. https://doi.org/10.1093/ajcn/80.3.752
  125. Heaney RP (2004) Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr 80: 1706S–1709S. https://doi.org/10.1093/ajcn/80.6.1706S
  126. Hanley DA, Davison KS (2005) Vitamin D insufficiency in North America. J Nutr 135: 332–337. https://doi.org/10.1093/jn/135.2.332
  127. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, Shoenfeld Y, Lerchbaum E, Llewellyn DJ, Kienreich K, Soni M (2013) Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence. Autoimmun Rev 12: 976–989. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.02.004
  128. Holick MF (2017) The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord 18: 153–165. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1
  129. Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML (2009) Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001-2004. Pediatrics 124: e362-370. https://doi.org/10.1542/peds.2009-0051
  130. Daly RM, Gagnon C, Lu ZX, Magliano DJ, Dunstan DW, Sikaris KA, Zimmet PZ, Ebeling PR, Shaw JE (2012) Prevalence of vitamin D deficiency and its determinants in Australian adults aged 25 years and older: A national, population-based study. Clin Endocrinol (Oxf) 77: 26–35. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04320.x
  131. Wrzosek M, Łukaszkiewicz J, Wrzosek M, Jakubczyk A, Matsumoto H, Piątkiewicz P, Radziwoń-Zaleska M, Wojnar M, Nowicka G (2013) Vitamin D and the central nervous system. Pharmacol Rep 65: 271–278. https://doi.org/10.1016/S1734-1140(13)71003-X
  132. Harms LR, Turner KM, Eyles DW, Young JW, McGrath JJ, Burne THJ (2012) Attentional processing in C57BL/6J mice exposed to developmental vitamin D deficiency. PLoS One 7: e35896. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035896
  133. Fernandes de Abreu DA, Nivet E, Baril N, Khrestchatisky M, Roman F, Féron F (2010) Developmental vitamin D deficiency alters learning in C57Bl/6J mice. Behav Brain Res 208: 603–608. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2010.01.005
  134. Key B, Devine CA (2003) Zebrafish as an experimental model: strategies for developmental and molecular neurobiology studies. Methods Cell Sci 25: 1–6. https://doi.org/10.1023/B:MICS.0000006849.98007.03
  135. Hill AJ, Teraoka H, Heideman W, Peterson RE (2005) Zebrafish as a model vertebrate for investigating chemical toxicity. Toxicol Sci 86: 6–19. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfi110
  136. Kimmel CB, Ballard WW, Kimmel SR, Ullmann B, Schilling TF (1995) Stages of embryonic development of the zebrafish. Dev Dyn 203: 253–310. https://doi.org/10.1002/aja.1002030302
  137. Choe S-K, Kim C-H (2023) Zebrafish: A Powerful Model for Genetics and Genomics. Int J Mol Sci 24: 8169. https://doi.org/10.3390/ijms24098169
  138. Uthaiah CA, Devaru NC, Shivakumar NH, R R, Madhunapantula SV (2022) Vitamin D Mitigates Hyperglycemia-Induced Cognition Decline in Danio rerio (Zebrafish) through the Activation of Antioxidant Mechanisms. Antioxidants (Basel) 11: 2114. https://doi.org/10.3390/antiox11112114
  139. Mayne PE, Burne THJ (2019) Vitamin D in Synaptic Plasticity, Cognitive Function, and Neuropsychiatric Illness. Trends Neurosci 42: 293–306. https://doi.org/10.1016/j.tins.2019.01.003
  140. Prono F, Bernardi K, Ferri R, Bruni O (2022) The Role of Vitamin D in Sleep Disorders of Children and Adolescents: A Systematic Review. Int J Mol Sci 23: 1430. https://doi.org/10.3390/ijms23031430
  141. Becker A, Eyles DW, McGrath JJ, Grecksch G (2005) Transient prenatal vitamin D deficiency is associated with subtle alterations in learning and memory functions in adult rats. Behav Brain Res 161: 306–312. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2005.02.015
  142. Morales E, Guxens M, Llop S, Rodríguez-Bernal CL, Tardón A, Riaño I, Ibarluzea J, Lertxundi N, Espada M, Rodriguez A, Sunyer J, INMA Project (2012) Circulating 25-hydroxyvitamin D3 in pregnancy and infant neuropsychological development. Pediatrics 130: e913-920. https://doi.org/10.1542/peds.2011-3289
  143. Hanieh S, Ha TT, Simpson JA, Thuy TT, Khuong NC, Thoang DD, Tran TD, Tuan T, Fisher J, Biggs B-A (2014) Maternal vitamin D status and infant outcomes in rural Vietnam: A prospective cohort study. PLoS One 9: e99005. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099005
  144. Tylavsky FA, Kocak M, Murphy LE, Graff JC, Palmer FB, Völgyi E, Diaz-Thomas AM, Ferry RJ (2015) Gestational Vitamin 25(OH)D Status as a Risk Factor for Receptive Language Development: A 24-Month, Longitudinal, Observational Study. Nutrients 7: 9918–9930. https://doi.org/10.3390/nu7125499
  145. Rastegar-Moghaddam SH, Alipour F, Hosseini M, Ebrahimzadeh-Bideskan A (2023) Anti-apoptotic and neurogenic properties in the hippocampus as possible mechanisms for learning and memory improving impacts of vitamin D in hypothyroid rats during the growth period. Life Sci 312: 121209. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121209
  146. Lapmanee S, Bhubhanil S, Sriwong S, Yuajit C, Wongchitrat P, Teerapornpuntakit J, Suntornsaratoon P, Charoenphandhu J, Charoenphandhu N (2023) Oral calcium and vitamin D supplements differentially alter exploratory, anxiety-like behaviors and memory in male rats. PLoS One 18: e0290106. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0290106
  147. Abdel-Wahab AF, Afify MA, Mahfouz AM, Shahzad N, Bamagous GA, Al Ghamdi SS (2017) Vitamin D enhances antiepileptic and cognitive effects of lamotrigine in pentylenetetrazole-kindled rats. Brain Res 1673: 78–85. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2017.08.011
  148. Lambert JJ, Cooper MA, Simmons RDJ, Weir CJ, Belelli D (2009) Neurosteroids: Endogenous allosteric modulators of GABAA receptors. Psychoneuroendocrinology 34: S48–S58. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2009.08.009
  149. Nonaka K, Akiyama J, Yoshikawa Y, Une S, Ito K (2020) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Interleukin-6 Production by C2C12 Myotubes. Medicina (Kaunas) 56: 450. https://doi.org/10.3390/medicina56090450
  150. Filimonov DA, Lagunin AA, Gloriozova TA, Rudik AV, Druzhilovskii DS, Pogodin PV, Poroikov VV (2014) Prediction of the Biological Activity Spectra of Organic Compounds Using the Pass Online Web Resource. Chem Heterocycl Comp 50: 444–457. https://doi.org/10.1007/s10593-014-1496-1
  151. Hu X-B, Duan T-T, Liu J, Zhu G-L, Cao Z-H, Feng S-L (2020) Effect of vitamin D supplementation on pancreatic β-cell destruction and type 1 diabetes. Chin Med J (Engl) 134: 41–43. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001239
  152. Carlberg C, Muñoz A (2022) An update on vitamin D signaling and cancer. Semin Cancer Biol 79: 217–230. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.05.018
  153. Peng J, Liu Y, Xie J, Yang G, Huang Z (2020) Effects of vitamin D on drugs: Response and disposal. Nutrition 74: 110734. https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110734
  154. Tiller JWG (2013) Depression and anxiety. Med J Aust 199: S28-S31. https://doi.org/10.5694/mja12.10628
  155. Huang Y-Y, Gan Y-H, Yang L, Cheng W, Yu J-T (2024) Depression in Alzheimer’s Disease: Epidemiology, Mechanisms, and Treatment. Biol Psychiatry 95: 992–1005. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.10.008
  156. Krynicki CR, Upthegrove R, Deakin JFW, Barnes TRE (2018) The relationship between negative symptoms and depression in schizophrenia: A systematic review. Acta Psychiatr Scand 137: 380–390. https://doi.org/10.1111/acps.12873
  157. Sangha A, Quon M, Pfeffer G, Orton S-M (2023) The Role of Vitamin D in Neuroprotection in Multiple Sclerosis: An Update. Nutrients 15: 2978. https://doi.org/10.3390/nu15132978
  158. Gatera VA, Lesmana R, Musfiroh I, Judistiani RTD, Setiabudiawan B, Abdulah R (2021) Vitamin D Inhibits Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Inflammation in A549 Cells by Downregulating Inflammatory Cytokines. Med Sci Monit Basic Res 27: e931481.
  159. Sarris J, Ravindran A, Yatham LN, Marx W, Rucklidge JJ, McIntyre RS, Akhondzadeh S, Benedetti F, Caneo C, Cramer H, Cribb L, de Manincor M, Dean O, Deslandes AC, Freeman MP, Gangadhar B, Harvey BH, Kasper S, Lake J, Lopresti A, Lu L, Metri N-J, Mischoulon D, Ng CH, Nishi D, Rahimi R, Seedat S, Sinclair J, Su K-P, Zhang Z-J, Berk M (2022) Clinician guidelines for the treatment of psychiatric disorders with nutraceuticals and phytoceuticals: The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Taskforce. World J Biol Psychiatry 23: 424–455. https://doi.org/10.1080/15622975.2021.2013041
  160. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P, Jones G (2018) Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective. Front Endocrinol (Lausanne) 9: 550. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00550
  161. Carlberg C, Haq A (2018) The concept of the personal vitamin D response index. J Steroid Biochem Mol Biol 175: 12–17. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.12.011
  162. Carlberg C (2019) Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients 11: 676. https://doi.org/10.3390/nu11030676
  163. Beck J, da Silva Teixeira S, Harrison K, Phillips G, He Y, Sisley S (2022) Paraventricular Vitamin D Receptors are required for glucose tolerance in males but not females. Front Endocrinol 13: 869678. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.869678
  164. Liang Q, Cai C, Duan D, Hu X, Hua W, Jiang P, Zhang L, Xu J, Gao Z (2018) Postnatal Vitamin D intake modulates hippocampal learning and memory in adult mice. Front Neurosci 12: 141. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00141

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Scheme of synthesis and biological action of vitamin D. DBP is a vitamin D-binding protein. Vitamin D is metabolized by further hydroxylation followed by excretion from the body with bile [17].

下载 (313KB)
索引源数据
3. Fig. 2. Relevance of vitamin D research in the CNS (the growth of publications on vitamin D and the brain in the Pubmed database, www.Pubmed.gov, as of August 2024 is shown). On the left is the general conservation of the VDR genes of humans, primates, rodents, amphibians, and zebrafish (Danio rerio), analyzed by nucleotide sequences in CDS in FASTA format according to the Ensembl database (www.ensembl.org/index.html, August 2024) as a phylogenetic tree created in the MEGA 11 program. At the bottom are the groups of CNS diseases affected by hypovitaminosis D and vitamin D therapy (see also details in Table 1 and the text)

下载 (227KB)
索引源数据
4. Fig. 3. Action of vitamin D on its specific nuclear (VDR) and membrane (mVDR) receptors. The distribution of VDR in different tissues and regions of the human brain (according to the Human Protein Atlas, www.proteinatlas.org/ENSG00000111424-VDR/, August 2024) and in the mouse brain (according to the Allen Brain Atlas, www.mouse.brain-map.org/experiment/show/100144119, August 2024) is summarized at the bottom. RXR is a retinoid receptor (forms a heterodimer with VDR in the nucleus upon binding vitamin D).

下载 (579KB)
索引源数据
5. Fig. 4. Analysis of the molecular pathways of vitamin D action via its receptors (VDR) using the BioGRID (www.thebiogrid.org/, August 2024, left) and KEGG (www.genome.jp/kegg/, right; arrows indicate processes related to the CNS). Below are the predicted biological activities (Pa) of calcitriol using the PASS Online database (www.way2drug.com/passonline/, August 2024) with a high probability Pa > 0.7 (see text for details).

下载 (615KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».