Endothelium, aging and vascular diseases

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Аннотация

Aging of the organism is inextricably linked with endothelial dysfunction and the development of vascular diseases. However, age per se is only one of the factors of vascular aging. Reactive oxygen species (ROS) play an important role in the mechanisms of aging and death of endothelial cells (EC). Senescence of EC can be associated with endothelial reprogramming, when cells acquire an immunological phenotype or are transformed into myofibroblasts (endothelial-immune or endothelial-mesenchymal transition, respectively). Atherosclerosis is perhaps the most well-known vascular pathology that initiates other diseases. Atherosclerosis is one of the most well-known vascular diseases, which initiates other, more severe diseases. The mechanisms of atherosclerosis development are associated not only with an increased level of "bad" cholesterol, but also with the desialylation of lipoproteins and the simultaneous desialylation of EC. Many factors related to heredity, lifestyle, frequency and intensity of infectious diseases cause damage to the EC and early aging of blood vessels, which leads to secondary vascular diseases, accelerated aging of the body, cognitive impairment and the development of neurodegenerative diseases. The review highlights some of these processes, their chronological and functional relationships.

Толық мәтін

Графический абстракт

 

ВВЕДЕНИЕ

“Человек молод, пока молоды его сосуды” – имя автора этого выражения затерялось в прошлом, а сам тезис стал аксиомой, хотя среди основных теорий старения нет такой, которая бы во главу угла ставила состояние сосудов или их эндотелиальной выстилки. Однако специалистам давно известно, что повреждение эндотелия сосудов может служить причиной, а также быть следствием многих заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста. Эндотелий генерирует широкий спектр вазоактивных соединений и сигналов, большинство из которых действуют локально, динамически регулируя кровоток в соответствии с тканевым метаболизмом. Нарушение этих сигнальных процессов, например, при повышенной генерации активных форм кислорода (АФК) и/или снижении биодоступности оксида азота (NO), обычно называют эндотелиальной дисфункцией (ЭД). ЭД возникает на ранних стадиях развития и прогрессирования сосудистых заболеваний (СЗ, vascular diseases, VD), к которым относятся атеросклероз, сосудистая кальцификация (эктопическая минерализация кровеносных сосудов), аневризма брюшной аорты, легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), сахарный диабет (СД, DM) II типа и ряд других [1–4]. Среди населения развитых стран все чаще встречается раннее старение сосудов (early vascular aging, EVA) [5]. Оксид азота является важным фактором, препятствующим старению эндотелиальных клеток (ЭК) [6]. Эндотелин-1 (EТ-1), продуцируемый эндотелием сосудов, играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса [7]. Важно отметить, что эндотелий-независимая функция гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов – как на периферии, так и в мозговом кровообращении, – не имеет возрастных и гендерных различий [8].

Эндотелий служит структурным и функциональным посредником при взаимодействии с гуморальными и клеточными компонентами крови, также он становится источником внеклеточных везикул или микрочастиц (Extracellular Microparticles, EMP) для транспорта сигнальных молекул к близлежащим или отдаленным участкам тела [2]. EMP и компоненты комплемента (C5b-9 и C1q) являются ранними биомаркерами эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах (гетерогенная группа аутоиммунных заболеваний с высокой вероятностью смертельного исхода) [1]. Патогенез многих заболеваний центральной и периферической нервной системы так или иначе связан с нарушением гематотканевого барьера, прежде всего гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В процессе старения, а также после травматического воздействия или геморрагического шока (Т/ГШ) развивается оксидативный стресс, который повреждает ЭК и эндотелиальный гликокаликс (ЭГ) [5]. В модельных исследованиях “возрастной” эндотелий более подвержен повреждению и шеддингу ЭГ по сравнению с “молодыми” слоями ЭК [5]. Помимо генетически детерминированных и относительно непредсказуемых факторов внешней среды, с течением времени у людей наблюдаются возрастные изменения сосудов, которые могут стать самостоятельной причиной нейродегенеративных заболеваний, главным из которых по своим масштабам является старческая деменция альцгеймеровского типа, или спорадическая болезнь Альцгеймера (Sporadic Alzheimer Disease, SAD), которая составляет 85–90% от общего числа больных [9, 10]. Определение роли сосудистых факторов в исследованиях деменции является относительно новым направлением. Среди потенциальных причин сосудистых когнитивных нарушений – инсульт, артериальная гипертензия, атеросклероз, дисфункция ГЭБ и церебральная амилоидная ангиопатия (Cerebral Amyloid Angiopathy, CАА) [11]. Спорадическая САА — широко распространенное заболевание мелких сосудов с потенциальными тяжелыми осложнениями, включая внутримозговое кровоизлияние (Intracerebral Hemorrhage, ICH), когнитивные нарушения и деменцию [12].

В обзоре дано представление о некоторых важных механизмах повреждения ЭК и более детальное описание ряда возрастных заболеваний, этиопатогенез которых в существенной степени связан с нарушением морфофункционального состояния эндотелия.

РОЛЬ АФК В СИГНАЛИНГЕ, СТАРЕНИИ И ГИБЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

ИСТОЧНИКИ И МИШЕНИ АФК

Термин АФК (reactive oxygen species, ROS) относится к супероксид-аниону (О2‒), пероксиду водорода (Н2О2), гидроксильному радикалу (•ОН), пероксильному радикалу (ROO•), алкоксильному радикалу (RO•), озону (О3) и синглетному кислороду (1О2). Иногда в перечень АФК включают активные формы азота и хлора, к которым относится NO, пероксинитрит (ONOO¯) и хлорноватистая кислота (HClO) [13]. Образование АФК в клетках и тканях организма происходит посредством регулируемых ферментативных и нерегулируемых неферментативных механизмов. Продуктами ферментативных процессов являются супероксид анион или H2O2, тогда как неферментативные процессы генерируют О2‒ в результате аутоокисления восстановленных соединений [14]. Основные пути ферментативного образования АФК: NADPH-оксидазы (которых в настоящее время насчитывается семь, NOX1-5 и DUOX1-2), ксантиноксидаза (ХОХ), циклооксигеназа/липоксигеназа (COX/LOX), разобщенная NO-синтаза (NOS), аминоксидазы. К неферментативным источникам АФК относятся: дыхательная цепь митохондрий (ETC), цитохромы семейства Р450, свободное двухвалентное железо (Fe2+, при взаимодействии с H2O2 образуется •ОН), хиноны и другие аутоокисляемые соединения (семихинон – производное дофамина, адреналин, аскорбиновая кислота, менадион – провитамин К), некоторые тиолы, экзогенные соединения (лекарства и ксенобиотики, которые, как, например, гербицид паракват, после восстановления NADPH-цитохром Р-450-редуктазой аутоокисляется с образованием О2‒) [15–19]. Н2О2 образуется из супероксид-аниона в результате реакции дисмутации – спонтанной или катализируемой супероксиддисмутазами (СОД). Кроме того, в эндотелиальных и некоторых других клетках образование Н2О2 катализирует NADPH-оксидаза 4-го типа [19]. Экзогенный Н2О2 может проникать в ЭК посредством диффузии или через аквапориновые каналы AQP3 и AQP8 [20, 21].

СИГНАЛЬНЫЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АФК

По данным ряда исследований, локальная концентрация как эндогенных (внутриклеточных), так и экзогенных (внеклеточных) АФК может достигать 500 мкМ [22, 23]. Низкие концентрации АФК постоянно образуются практически во всех клетках организма и выполняют сигнальные функции в качестве вторичных посредников в редокс-чувствительных сигнальных путях [14, 16]. Перечень рецепторных агонистов, действие которых в ЭК сопряжено с активацией и/или модуляцией производства АФК, достаточно широк (табл. 1) и включает ангиотензин II (AII) [24], тромбин [25], брадикинин [25], ацетилхолин [26], гистамин [26–29], PDGF [30], TGF-β [31], интерлейкин-1 [32], интерлейкин-6 [33], липополисахарид (LPS) [34], эндотелин [35]. Многие сигнальные молекулы клеток чувствительны к редокс-модуляции, среди них протеинкиназа С (РКС), фосфатидилинозитол-3-киназа (РI3K), c-Jun N-терминальная киназа (JNK), митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK), апоптозная сигнал-регулирующая киназа-1 (Ask-1), фосфатазы тирозиновые и двойной специфичности, инозитолфосфатаза-2 с участком гомологии Src (SHP-2), транскрипционные факторы (например, ядерный фактор kB, NFkB и активаторный белок 1, AP-1) [36, 37]. Образование АФК в высоких концентрациях является функцией фагоцитов – клеток врожденного иммунитета. В других клетках высокие концентрации АФК вызывают оксидативный стресс и гибель клеток. Оксидативный стресс в клетках крови и сосудов повышает проницаемость гематотканевых барьеров, от уровня его интенсивности и продолжительности в существенной степени зависит развитие гипертензии и атеросклероза [15, 17, 38]. АФК вносят решающий вклад в развитие патологии легких и мозга при гипероксии и гипоксии [39, 40].

 

Таблица 1. Рецепторные агонисты, действие которых сопряжено с производством АФК в клетках

Лиганд/агонист

Тип клеток

Ссылки

Ангиотензин II (AII)

Эндотелий, ГМК, кардиомиоциты, мезангиальные клетки

24, 64–66

Тромбин

Эндотелий, ГМК, тромбоциты

25, 67, 68

Серотонин

Эндотелий, ГМК, CCL-39 (фибробласты китайского хомячка), нейроны

69–73

Брадикинин

Эндотелий, кардиомиоциты, меланоциты

25, 74–76

Эндотелин

Кардиомиоциты, эндотелий

35, 77

Глутамат

Нейроны

78–80

Ацетилхолин

Кардиомиоциты, эндотелий, нейтрофилы, нейроны, астроциты

26, 80–84

Гистамин

Эндотелий

26, 27

Инсулин

Эпидидимальные жировые клетки, фибробласты

85, 86

Адреналин

Астроциты

84

PDGF

Эндотелий, фибробласты

30, 87

EGF

Кератиноциты, фибробласты

88, 89

FGF

Хондроциты, фибробласты

89, 90

TNF-α

L929 (фибросаркома мышей), фибробласты, ГМК, гепатоциты

91–94

TGF-β

Эндотелий, фибробласты, ГМК

31, 89, 95

Интерлейкин-1

Эндотелий, фибробласты

32, 92

Интерлейкин-6

Эндотелий

33

Интерферон-γ

Астроциты, микроглия, THP-1 (миеломоноцитарная лейкемия человека)

96, 97

Липополисахарид

Астроциты, микроглия, эндотелий, THP-1

97, 98

Дофамин

Нейроны

80, 84

 

АФК – ключевые факторы патофизиологии кровеносных сосудов. При остром воспалительном процессе, например при сепсисе, АФК в большом количестве образуются в активированных эндотоксином клетках эндотелия и нейтрофилах [41, 42]. Цитотоксическое действие H2O2 на ЭК связывают с истощением внутриклеточного глутатиона, активацией редокс-чувствительных киназ р38 МАР, JNK, Akt, сигнального пути с участием NFkB, повышением экспрессии альдозоредуктазы, повышением экспрессии и активности β-галактозидазы; отмечены и изменения экспрессии eNOS (снижение) и р21 (повышение), активация белков семейства ретинобластомы, уменьшение внутриклеточной концентрации сиртуина Sirt6 [15, 43–45]. АФК нарушают баланс ионов Са2+ в клетках посредством образующегося глутатион-дисульфида (GSSG), который глутатионилирует IP3-рецепторы, Са2+-АТФазу плазматической мембраны, а также неспецифические катионные каналы [46]. АФК-индуцированная гибель клеток (как правило, по пути апоптоза) опосредована входом ионов кальция через TRPM2-каналы в различных клетках, в т.ч. эндотелиальных [47]. Эндогенным лигандом каналов TRPM2 является АДФ-рибоза (ADPr); пероксид водорода потенцирует активацию этих каналов АДФ-рибозой наряду с ионами Ca2+ и адениндинуклеотидфосфатом никотиновой кислоты (NAADP) [48, 49].

Однако основным источником повышения [Ca2+]цит являются внутриклеточные депо. В первую очередь это ЭР, через IP3-каналы которого происходит выброс ионов Ca2+ при действии Н2О2. При применении специфического ингибитора двупоровых каналов (two-pore channels, TPC) было обнаружено подавление кальциевых ответов ЭК как на гистамин, так и на Н2О2; в свою очередь Н2О2 также подавлял кальциевый ответ ЭК, вызываемый гистамином [29]. Ионы Ca2+, высвобождаемые из эндолизосомных везикул через ТРС, выполняют триггерную функцию, потенцируя активность более мощных кальциевых каналов ретикулума, активируемых IP3 и циклАДФ-рибозой [50, 51].

Механизмы нарушения барьерной функции эндотелия могут отличаться в зависимости от активирующего агента, преобладающего или первичного вида АФК. Например, действие TNF-α на ЭК опосредовано пероксинитритом (ONOO͞ ), который вызывает нарушение целостности эндотелия в результате нитрирования цитоскелетных белков актина или бета-катенина [52]. Кроме того, действие TNF-α обусловливает активацию протеинкиназ, фосфорилирование и повышение экспрессии молекул адгезии [53]. Одна из них, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1, CD54), является регулятором уровня глутатиона в ЭК, активируя сигнальный каскад NOX4/ROS/PI3K с последующим повышением активности глутамат-цистеин лигазы (GCL) [54]. АФК в нецитотоксических концентрациях вызывают через 3 ч повышение экспрессии ICAM-1 в клетках эндотелия, наряду с повышением экспрессии CD31 (PECAM-1) и уменьшением экспрессии CD309 (VEGFR-2/KDR), тогда как через 24 ч дозозависимо повышается уровень ICAM-1 наряду с умеренным усилением экспрессии других исследованных CD-маркеров [55]. Физиологический смысл этих изменений состоит в том, что у клеток, вступивших в апоптоз, в первые часы действия H2O2 в цитотоксической концентрации снижается рецепция фактора роста эндотелия, но вероятность их взаимодействия с тромбоцитами через CD31 (PECAM-1) повышается, и это может приводить к выбросу серотонина и запуску альтернативного механизма ангиогенеза (филогенетически более древнего) через активацию эндотелиальных рецепторов 5HT4, 5НТ1В и 5НТ2В [16, 56, 57]. Через 24 ч после воздействия H2O2 у выживших клеток повышается вероятность взаимодействия с фактором роста и интегринами лейкоцитов CD11/CD18 и LFA-1 [58]. В организме такое взаимодействие может привести к усилению генерации H2O2 нейтрофилами, т.е. является одним из условий формирования положительной обратной связи [22]. Кроме того, активация эндотелия и моноцитов приводит к выбросу этими клетками эотаксина-1, одного из новых диагностических маркеров хронического воспаления [59].

Н2О2 и, возможно, другие АФК являются посредниками в действии окисленных липопротеидов низкой плотности (oxLDL), активируя сигнальный путь через NFkB [60–62]. Классический (канонический) путь NFkB приводит к индукции генов и экспрессии белков, необходимых для воспалительного ответа, таких как Е-селектин, VCAM-1 и ICAM-1, COX-2, тканевый фактор, ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), активатор плазминогена урокиназного типа (uPA). Частичное противодействие развитию воспалительного процесса может оказывать NO, а в более общем физиологическом плане – ламинарный ток крови. Неканонический NFκB-путь может усиливать или модулировать классический путь. Так, взаимодействие лиганда TNFα с TNF-рецептором-1 не только активирует NFκB-сигналинг, но также через рибофлавин-киназу (RFK) активирует NOX [63]. RFK связана с “доменом смерти” TNFR1 и субъединицей p22phox, это взаимодействие весьма специфично и необходимо для производства АФК при действии TNFα; например, лиганды толл-подобных рецепторов (TLR) не оказывают такого действия. При дефиците RFK стимуляцию NOX посредством TNFα восстанавливают экзогенные FMN или FAD [63]. Таким образом, экзогенный Н2О2 может вызвать генерацию эндогенного Н2О2 посредством NFkB, RFK и NOX.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП ЭК И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЕ ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЕ

После воздействия Н2О2 клетки постепенно теряют свою характерную полигональную форму и формируют вытянутые псевдоподии; межклеточные контакты нарушаются, ядра набухают. Тем не менее эти морфологические характеристики и даже применение различных тестов на жизнеспособность клеток не позволяют установить тип их гибели [99–101]. Кроме того, возрастающее разнообразие вариантов гибели клеток привело к тому, что морфологические и даже отдельные биохимические критерии клеточной гибели стали ненадежны, утратили объективность, так что международный номенклатурный комитет по клеточной гибели (NCCD) настоятельно рекомендовал избегать таких понятий, как “процент апоптоза, некроза, некроптоза, аутофагии” и т.д., предлагая оперировать более узкими понятиями, конкретными показателями, которые были использованы в том или ином конкретном эксперименте для оценки жизнеспособности клеток [102, 103]. В связи с этим возрастает актуальность методологических исследований с целью разработки и обоснования новых способов и алгоритмов оценки апоптоза и других механизмов клеточной гибели.

Иммунологический фенотип ЭК подвержен градуальным дозо- и время-зависимым изменениям экспрессии индуцибельных CD-маркеров [3, 104, 105]. Это дало возможность лучше понять процесс гибели клеток, однако для репрезентативной количественной оценки токсического действия вещества в определенном интервале доз и временных интервалов существует необходимость в разработке особой концепции и алгоритма. Ранее мы предложили ввести понятие цитотоксической мощности в качестве обобщающей альтернативы существующим понятиям, характеризующим развитие апоптоза, некроза и других типов гибели клеток [106, 107]. Суть предлагаемой концепции состоит в следующем: гибели клеток предшествует градуальное изменение количества (экспрессии, активности) внутриклеточных функциональных структур, характер и скорость которого могут быть охарактеризованы динамикой экспрессии фенотипических маркеров, являющихся частью этих структур, на основании расчета соотношения абсолютных количеств действующего вещества и клеток. Концепция важна для разработки новой методологии цитофизиологического скрининга препаратов, обладающих токсическим действием для одних клеток и не обладающих таким действием для других клеток, причем в одном и том же диапазоне доз, обоснованных либо диапазоном их физиологических концентраций (в случае того же пероксида водорода), либо дозами потенциально терапевтических/токсических препаратов.

Данный подход позволяет не только по-новому оценивать гибель клеток, но и варианты их старения, сопряженные с патологическими трансформациями – “эндотелиальным перепрограммированием”. Это явление включает в себя переход от противовоспалительного к провоспалительному состоянию, изменения идентичности ЭК, такие как эндотелиально-мезенхимальный переход (endothelial to mesenchymal transition, EndMT) и эндотелиально-иммунный переход (endothelial-to-immune cell-like transition, EndIT). Когда клетка погибает по механизму апоптоза или даже некроза, она замещается на новую, здоровую, пусть через кратковременный воспалительный процесс. Если она стареет за счет сокращения теломер – это плохо, но тоже физиологически предусмотрено. Но если при наличии факторов риска (гиперлипидемия, воспаление, нарушение кровотока – disturbed blood flow, d-flow) ЭК пребывают в некоем промежуточном состоянии, они становятся перманентным источником воспаления и тромбогенеза, причиной фиброза ткани или органа, превращаясь в ГМК, фибробласты и миофибробласты [108–110]. При этом экспрессия эндотелиальных маркеров (VE-кадгерин, CD31, Tie1/2, VWF) подавляется, тогда как экспрессия маркеров мезенхимальных клеток (FSP-1, N-кадгерин, α-SMA, SM22α) усиливается. Также повышается экспрессия ICAM-1, VCAM-1 и MCP-1, увеличивается инфильтрация воспалительных клеток, повышается экспрессия MMP, что ускоряет разрыв бляшек при атеросклерозе [110]. Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), основной индуцируемый фактор EndMT, усиливает экспрессию ICAM-1. В процессе EndMT эндотелиальные клетки лишаются, в частности, плотных контактов и проявляют свойства мезенхимальных клеток, такие как повышенная подвижность и секреция белков внеклеточного матрикса [111]. АФК и такие рецепторные лиганды, как эндотелин-1, АТ-II, инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II), TGF-β являются основными факторами EndMT, активируя транскрипционные факторы (ТФ) Slug, Snail, Twist и Zeb1/2. Важно подчеркнуть, что TGF-β непосредственно активирует ферментный комплекс NOX4, который сопряжен с ТФ Snail [112], а EndMT развивается даже после прекращения действия стимула [113]. Также следует отметить, что при EndMT снижается экспрессия адгезионных молекул и фактора Виллебранда [112], тогда как в погибающих ЭК их экспрессия увеличивается [3]. Стимуляторы аутофагии (рапамицин, трегалоза) препятствуют развитию EndMT [114, 115], аналогичным действием обладают ингибиторы NOX4 и тирозинкиназы, лизофосфатидная кислота [116]. В 2014 г. была показана принципиальная возможность обратного перепрограммирования миофибробластов сердца в ЭК [117].

Процесс старения сопровождается динамической реструктуризацией иммунного ответа – явлением, известным как иммуностарение (immunosenescence), которое означает изменения в профилях иммунных клеток, в передаче рецепторных сигналов Т-клеток, нарушение регуляции цитокиновой сети [118, 119]. В дополнение к собственно иммунному ответу повышенная сверхэкспрессия многих провоспалительных генов и даже генов-маркеров иммунных клеток происходит из ЭК – явление, известное как эндотелиально-иммунный переход (EndIT) [110, 120]. При атеросклеротических изменениях повышается экспрессия TLR2 и TLR4 [121]. TLR представляют собой серию рецепторов молекулярного паттерна, связанных с патогеном. При хроническом воспалении эндотелий функционирует как антигенпрезентирующие клетки (АПК) [122]. При воздействии таких агентов, как Н2О2 и гамма-интерферон (IFN-γ), ЭК могут повышать экспрессию главного комплекса гистосовместимости I (MHC I) и провоцировать экспрессию главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) [122, 123], а также целого ряда CD-маркеров, главным образом адгезионных белков [55, 106]. Кроме того, показана возможность перепрограммирования ЭК кровеносных сосудов в ЭК лимфатических сосудов и обратно, что свидетельствует о высокой пластичности ЭК [124, 125]. В условиях d-потока (disturbed blood flow), в отличие от s-потока (steady laminar blood flow), наблюдается активация генов в кластере E8 эндотелиальных клеток, связанных с EndIT (C1qa, C1qb, C5ar1, Tnf) [126, 127]. Таким образом, ЭК не только привлекают воспалительные клетки, но и усиливают воспалительную реакцию, непосредственно трансформируясь в иммунные клетки. Т.е. ЭК представляют собой клетки условно врожденного иммунитета [128]. Эта парадигма дает новое представление о функциях ЭК при воспалительных/иммунных патологиях [110]. ЭК одни из первых вступают в контакт с микроорганизмами, циркулирующими в кровотоке, и сами могут выступать в качестве фагоцитирующих клеток, экспрессируя рецепторы СХСL16, посредством которых осуществляется взаимодействие с фосфатидилсерином апоптозных клеток (среди которых могут быть тромбоциты и даже гепатоциты) с последующим их поглощением [129, 130]. Кроме того, ЭК могут поглощать бактерии [131], взаимодействовать с LPS и гемом гемоглобина посредством TLR4 [132]. Возможность такого взаимодействия имеется далеко не у всех клеток в равной степени, а среди последствий – изменение активности сигнальных путей и генерация АФК эндотелиальными клетками, изменение их жизнеспособности.

Когда эндотелий активируется, его поверхность также быстро трансформируется в прокоагулянтное и провоспалительное состояние. Активированные ЭК могут генерировать и секретировать провоспалительные цитокины и хемокины, включая IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11 и IL-15 [133]. Состояние хронического стерильного вялотекущего воспаления, называемое inflammaging – “восстарение”, характерно для лиц пожилого возраста и связано с развитием сосудистых заболеваний [134]. Важным медиатором воспаления/восстарения является микроРНК34-а (miR-34a). Уровень miR-34a увеличивается с возрастом в сосудах и индуцирует старение и приобретение ассоциированного со старением секреторного фенотипа (senescence-associated secretory phenotype, SASP) в ГМК и ЭК сосудов. Другие факторы риска СЗ, в том числе дислипидемия, гипергликемия и гипертония, изменяют экспрессию miR-34a, способствуя таким образом воспалению и старению сосудов, влияя на биодоступность NO, экспрессию молекул адгезии и рекрутирование воспалительных клеток. Ангиотензин II (AngII), один из важнейших регуляторов сосудистого тонуса, индуцирует miR-34a через повышение экспрессии метилтрансферазоподобного белка 3 (Methyltransferase-like 3, METTL3), который усиливает созревание miR-34a в гладкомышечных клетках сосудов и в конечном итоге способствует развитию аневризмы брюшной аорты [134]. Старение, индуцированное miR-34a, облегчает остеобластическое переключение ГМК сосудов и развитие СЗ в условиях гиперфосфатемии. От уровня miR-34a во многом зависит развитие атеросклероза, диабета и наличие факторов воспаления в период старения [134].

ЭНДОТЕЛИЙ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз является основной причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире, главной причиной смерти среди всех заболеваний в развитых странах [135]. Он возникает в результате субэндотелиального накопления холестерина, что в конечном итоге приводит к хроническому воспалению и образованию клинически значимых атеросклеротических бляшек. Несмотря на то, что основным источником липидов (преимущественно холестерина и его эфиров) и главным фактором риска ССЗ считаются липопротеиды низкой плотности (Low Density Lipoproteins, LDL) [136, 137], около половины первичных ССЗ возникают у людей с нормальным уровнем LDL [138]. Более того, выделенные из крови здоровых лиц LDL не вызывают внутриклеточного отложения липидов [139–142]. В то же время липопротеиды, выделенные из крови больных атеросклерозом, были атерогенными, т.к. стимулировали увеличение содержания липидов в интиме, клеточную пролиферацию и синтез внеклеточного матрикса [143–146]. В связи с этим достаточно давно возникло предположение об изменении свойств LDL в результате проатерогенной модификации.

В 1989 г. были получены аутоантитела против oxLDL, распознающие MDA-лизин или 4-гидроксиноненаль-лизин (HNE-Lys) в атеросклеротических сосудах кроликов с дефицитом рецепторов LDL [147]. Однако никакие технические усовершенствования не позволили выделить oxLDL из крови пациентов. Кроме того, применение антиоксидантов не предотвращало развитие атеросклеротического ремоделирования сосудов. В том же году были опубликованы данные о наличии в крови пациентов с атеросклерозом десиалилированных LDL [148], а затем было установлено, что сродство аутоанти-LDL к десиалилированным LDL было значительно выше по сравнению с MDA-LDL [149]. На основании экспериментов, проведенных в конце 1980-х годов были сформированы представления о последовательности событий, обусловливающих атерогенность липопротеидов [150, 151]. Согласно этим представлениям, первым и критически важным этапом на пути атерогенеза сосудов является десиалирование LDL (удаление терминальной сиаловой кислоты (Sia) из гликанов ApoB-100), затем происходит потеря липидов и уменьшение размера частиц, увеличение их электроотрицательного заряда, модификация белковой части, тогда как признаки перекисного окисления липидов (ПОЛ) появляются в последнюю очередь. Следует подчеркнуть, что в этом каскаде реакций окисление LDL является не единственной и не самой важной формой их атерогенной модификации. Повышенная восприимчивость к окислению LDL происходит на более поздних этапах каскада множественных модификаций, но уже не увеличивает атерогенный потенциал LDL. К этому времени множественно модифицированные LDL (mmLDL) уже циркулируют в крови, часть из них накапливается в интиме сосудов, другие постепенно выводятся из циркуляции печенью, что не позволяет выделить oxLDL из крови человека [151].

Sia – производные нейраминовой кислоты, в составе различных гликоконьюгатов они выполняют следующие функции [152]: 1) придание гликоконьюгатам и клеточным мембранам отрицательного заряда и, как следствие, влияние на межклеточное взаимодействие; 2) формирование конформации гликопротеидов; 3) участие в передаче информации в результате присутствия в составе рецепторов; 4) защита гликоконьюгатов и клеток от узнавания и деградации. Кроме того, было установлено, что Sia могут выступать в роли скавенджера АФК, стехиометрически взаимодействуя с пероксидом водорода и гидроксил-радикалом [153, 154].

Основным источником сиалилированных белков считается печень [155], поскольку многие плазменные белки синтезируются и гликозилируются в гепатоцитах. Уровень сиаловых кислот LDL регулирует скорость их захвата клетками [156]. Существуют экзо- и эндосиалидазы (КФ 3.2.1.129), первые включают в себя три группы ферментов, осуществляющих отщепление или перенос сиаловой кислоты: гидролитические сиалидазы (КФ 3.2.1.18), транссиалидазы и ангидросиалидазы (внутримолекулярные транссиалидазы, КФ 4.2.2.15) [157–163]. Сиалидазы млекопитающих являются экзосиалидазами и принадлежат к семейству GH33. Не обнаружено сиалидаз млекопитающих с транссиалидазной или ангидросиалидазной активностью. Сиалидазы млекопитающих классифицируются на основе их субклеточной и тканевой локализации: сиалидазы Neu1 (локализованы преимущественно в лизосомах), Neu2 (цитозоль), Neu3 (плазматические мембраны) и Neu4 (лизосомы, митохондрии и эндоплазматический ретикулум). Важно отметить, что Neu1 может перемещаться в плазматическую мембрану при различных вариантах стимуляции клеток [163]. Neu2 и Neu4 также обнаружены на поверхности клеток. Сиалидазы клеточной поверхности действуют как структурные и функциональные модуляторы различных внеклеточных растворимых и связанных с мембраной молекул в различных типах клеток. В 2000-х годах было установлено, что АФК усиливают десиалирование гликокаликса [164]. ЭГ – это богатый гликопротеинами и протеогликанами слой, покрывающий люминальную поверхность эндотелия. Он играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза и защите различных функций органов. Потеря ЭГ происходит в процессе старения, а восстановление ЭГ может облегчить симптомы возрастных заболеваний [165].

Практически любые экстремальные воздействия на организм и воспалительные процессы сопровождаются повышением уровня как общей, так и свободной Sia в крови и тканях. Десиалирование LDL вносит лишь дополнительный вклад в общий пул сиаловых кислот плазмы крови [166]. Повышенная концентрация Sia в плазме и сыворотке положительно коррелирует с наличием ССЗ, диабета и развитием злокачественных опухолей [167]. Однако регуляция сиалидазной активности остается практически неизученной, как и связанная с этим проблема инициализирующего влияния сиалидазной активности на процессы атерогенеза. В частности, ферменты, ответственные за десиалилирование LDL, до сих пор не выявлены [168]. Сиалидазы, которые являются экзогликозидазами, расщепляют α-гликозидные связи Sia/Neu5Ac. Транссиалидазы простейших могут переносить Sia с одного сиалогалактозида на другой посредством обратного сиалилирования CMP (Cytidine Monophosphate) [169]. Кроме того, к процессу десиалилирования LDL могут быть причастны вирусные и бактериальные сиалидазы. Наконец, это могут быть белки с неспецифической сиалидазной активностью, такие как Klotho [170].

Удаление сиаловой кислоты из эндотелиального гликокаликса посредством нейраминидазы обусловливает утолщение интимы и накопление oxLDL [171], инициирует воспалительный процесс [172], повышает проницаемость эндотелия [173], ослабляет фосфорилирование eNOS, снижая генерацию NO, и Nrf2-опосредованную антиоксидантную защиту [174]. Снижение уровня Sia на поверхности ЭК, подверженных колебательному потоку (oscillatory flow), связано с повышенной экспрессией NEU1. Лизосомальная NEU1 регулирует уровень цитозольной сиаловой кислоты путем рециркуляции сиалоконъюгатов [175], тогда как в плазматической мембране NEU1 инициирует воспалительные процессы посредством десиалилирования поверхностных молекул [176, 177]. Экспрессия NEU1 чувствительна к напряжению сдвига (shear stress) и определяет участки потенциального атерогенеза, развитие которого (или наоборот, предотвращение развития) опосредовано Nrf2-зависимой регуляцией редокс-состояния эндотелия [174].

Роль других факторов (биохимических и физико-химических) в экспрессии NEU1 и развитии атеросклероза, равно как и спектр других биомаркеров, чувствительных к напряжению сдвига и иным стимулам, характер взаимодействия различных стимулов с точки зрения атерогенеза является актуальной проблемой сегодняшнего дня. Однако при всех сложностях и проблемах меньше всего вопросов вызывает тот факт, что атеросклероз тесно связан с дисфункцией ЭК интимы, где формируются неоинтимальные бляшки. Но и здесь не все однозначно, т.к. микрососуды адвентиции крупных кровеносных сосудов (vasa vasorum, VV) также участвуют в патогенезе атеросклероза. VV служат сосудистой нишей для резидентных стволовых клеток (vascular-resident stem cells, VSC), в числе которых мультипотентные перициты и эндотелиальные прогениторы. VV действуют не только как кровеносная сеть, но и как резервуар стволовых клеток для доставки VSC в интиму, где они могут дифференцироваться в ЭК, но могут и в ГМК сосудов, и в фибробласты, способствуя атеросклеротическому ремоделированию [178]. Молекулы и частицы, вызывающие воспаление, проникают в стенку артерии из ее просвета и VV. Накопление лейкоцитов в интиме и пролиферация ГМК приводят к утолщению сосудистой стенки и гипоксии, что дополнительно стимулирует неоангиогенез VV. Воспалительная среда повреждает хрупкую микрососудистую систему бляшек, что приводит к внутрибляшечным кровоизлияниям, нестабильности бляшек и в конечном итоге к сердечно-сосудистым осложнениям [179]. Различают структурные и функциональные аспекты атеросклероза. Для структурного ремоделирования необходимы гемопоэтические стволовые клетки, известные как CD34-позитивные клетки. В то же время недостаточное восстановление эндотелия, связанное с нехваткой CD34-позитивных клеток, способствует функциональному, но не структурному атеросклерозу. Следовательно, отсутствие структурного атеросклероза не всегда отражает благоприятное состояние эндотелия [180]. Структурное поражение сосудов характеризуется сложным взаимодействием между различными типами клеток, включая макрофаги, ЭК и ГМК (рис. 1). Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза и может включать в себя совокупность различных неадаптивных динамических изменений биологии этих клеток, называемых “эндотелиальным перепрограммированием”.

 

Рис. 1. Холестерин и избыток генерации АФК – ключевые факторы атерогенеза. Усилителем процесса является десиалирование ЛПНП и ЭК нейраминидазой 1 (NEU1). Прикрепление моноцитов к эндотелию облегчается экспрессией VCAM-1 и селектинами. Окисление и другие модификации ЛПНП вызывают секрецию MCP-1 (макрофагально-хемотаксический белок-1). В артериальной интиме моноциты созревают в макрофаги. Макрофаги экспрессируют рецепторы-скавенджеры, такие как SRA и CD36, которые облегчают поглощение модифицированных ЛПНП и превращение в пенистые макрофаги, которые богаты эфирами холестерина и свободными жирными кислотами. Моноциты/макрофаги размножаются в присутствии MCP-1 и макрофагального колониестимулирующего фактора (MCSF). После антигенспецифической активации Т-клетки проникают в интиму, секретируя интерферон-γ, который посылает сигналы, помогающие усилить воспалительную реакцию и поддерживать ее. Макрофаги выделяют MMPs (матриксные металлопротеиназы), которые способствуют расщеплению коллагена, позволяя клеткам мигрировать в пределах бляшки. Накопление и агрегация oxLDL и инфильтрация макрофагов вызывают преобразование липидного пула в некротическое ядро.

 

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Цереброваскулярные заболевания (CVD) являются второй по распространенности причиной когнитивных нарушений и деменции у пожилых людей. CVD проявляются множеством клинических проявлений в зависимости от морфофункциональной локализации патологии. Клиницистами основной акцент был сделан на двигательные, речевые и зрительные нарушения, поэтому сосудистый фактор снижения когнитивных функций является в значительной степени недооцененным с точки зрения возможных последствий. Заболевания крупных сосудов головного мозга (Large Vessel Disease, LVD) связаны с атеросклерозом, межартериальной эмболией, внутрисердечной эмболией и инсультом крупных сосудов, приводящим к существенной функциональной инвалидизации. Заболевания мелких сосудов головного мозга (Small Vessel Disease, SVD) играют решающую роль в развитии инсульта, кровоизлияний в мозг, снижения когнитивных функций у пожилых пациентов [181]. Дисфункция ГЭБ является характерной особенностью как ишемического, так и геморрагического инсульта. Мелкие сосуды играют ключевую роль в процессе ауторегуляции мозга. На капиллярном уровне растворенные вещества диффундируют через внеклеточные пространства и попадают в кровь через транспортные системы ЭК и перицитов [182, 183]. Среди острых неврологических расстройств, связанных с повреждением эндотелия сосудов головного мозга, помимо инсульта наиболее известны эпилепсия, травматические поражения головного и спинного мозга [184, 185].

Различают два типа недостаточности мозгового кровообращения: быстроразвивающуюся (краткосрочную, острую), например, острый ишемический инсульт (Acute Ischemic Stroke, AIS) или транзиторную ишемическую атаку (Transient Ischemic Attack, TIA), и хроническую например, хроническую недостаточность мозгового кровообращения (Chronic Cerebral Circulatory Insufficiency, СССI). Первый тип хорошо известен, а второй пока не привлек достаточного внимания. CCCI – это не самостоятельное заболевание, а состояние длительной недостаточности мозгового кровотока с разнообразной этиологией, которое считается связанным либо с возникновением, либо с рецидивом ишемического инсульта, сосудистыми когнитивными нарушениями и развитием сосудистой деменции [186]. CCCI относится к состоянию сниженного мозгового кровотока (Cerebral Blood Flow, CBF) ниже физиологически необходимого объема, что приводит к дисфункциям головного мозга, и это состояние должно продолжаться не менее двух месяцев. CCCI может быть вторичным по отношению к различным этиологиям, с преобладанием атеросклероза [187]. Клинические исследования показали, что симптомы CCCI, такие как головокружение и головная боль, на самом деле обратимы после улучшения мозгового кровообращения. Напротив, стойкое снижение CBF, если его не корректировать, может вызвать AIS, TIA, когнитивные нарушения или даже деменцию [186]. Поврежденные ЭК могут вызвать стойкое нарушение регуляции кровотока, в результате чего развивается подкорковая ишемическая сосудистая деменция (Subcortical Ischemic Vascular Disease, SIVD) [188]. Это состояние охватывает подтип сосудистых когнитивных нарушений, характеризующийся наличием обширных очагов гиперинтенсивности белого вещества (White Matter Hyperintensities, WMH) при визуализации головного мозга [189, 190]. Патогенез SIVD обусловлен стенозом и окклюзией мелких сосудов головного мозга с последующей ишемией белого вещества и лакунными инфарктами в подкорковых структурах. Большинство факторов риска SVD можно рассматривать как факторы риска SIVD и когнитивных нарушений. Гипертония является одним из наиболее известных факторов риска CVD и СIVD, хотя гипотония может быть еще более опасным фактором [191, 192]. Так или иначе, снижение регионарного кровотока является решающим фактором развития SIVD [193] – необратимого состояния, характеризующегося прогрессирующим снижением когнитивного статуса, ухудшением памяти, затруднением речи и снижением социальных способностей. Цереброваскулярная дисфункция, связанная с когнитивными нарушениями, является неотъемлемым признаком SIVD; также выявлены бляшки бета-амилоида (Аβ) и гиперфосфорилированные тау-белки [194]. Ранние повреждения ГЭБ не могут быть визуализированы инструментальными методами анализа у живого человека с ранними признаками SIVD, хотя определенные успехи достигнуты [188, 195]. Последние достижения в области нейровизуализации позволяют диагностировать CAA без патологоанатомического исследования. Современные критерии, основанные на визуализации, имеют высокую диагностическую эффективность у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием, но более ограничены в других клинических контекстах, таких как пациенты с когнитивными нарушениями или бессимптомные пациенты [12].

В большинстве случаев практической медицины доказательства получают в результате генетического и биохимического анализа и, как правило, при патологоанатомических исследованиях. Одним из наиболее известных биохимических маркеров нарушения целостности ГЭБ является коэффициент альбумина (Qalb–отношение уровня альбумина в спинномозговой жидкости (СМЖ; cerebrospinal fluid, CSF) к уровню альбумина в сыворотке крови [196, 197]. Однако точность этого маркера невысока, поскольку на уровень альбумина в СМЖ могут влиять разные факторы. Например, экстравазированный альбумин поглощается макрофагами, микроглией и астроцитами; альбумин протеолитически расщепляется во время заболевания; на поступление экстравазированного альбумина в желудочковую СМЖ влияет место повреждения ГЭБ [196]. Плотные контакты между церебральными ЭК играют важную роль в функции ГЭБ, в регуляции плотных контактов также принимает участие микроРНК [198]. В качестве потенциальных биомаркеров AD были предложены нейротрофический фактор головного мозга (Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF) и циркулирующие метаболиты аргинина [199, 200]. Исследования доказывают, что сосудистые факторы риска связаны с различными формами деменции и что большинство форм деменции можно рассматривать как развитие сосудистых заболеваний [10]. Так, в результате недавнего исследования проведено биохимическое и иммунологическое профилирование лиц пожилого возраста (60–78 лет) с AIS, CCCI, преддиабетом или впервые выявленным сахарным диабетом II типа (DM), а также SIVD [201]. Наибольшее количество значимых отклонений от условно здоровых доноров (Healthy Donors, HD) того же возраста зарегистрировано в группе SIVD – 20, из них 12 специфических и 6 неспецифических, но с максимальными количественными отличиями от группы контроля (Healthy Donors, HD). Неспецифические отклонения касались оценки когнитивного статуса по международным тестам MOCA и MMSE, снижения уровня альбумина и активности ADAMTS13, повышения уровня VWF (фактора Виллебранда). Среди специфических – снижение не только уровня физической активности и социальных отношений, но и количества потребляемого алкоголя; в биохимическом блоке показателей – снижение уровня глюкозы, холестерина, липопротеидов высокой плотности (HDL) и ионов железа в сыворотке крови; в иммунологическом блоке – повышение уровня эффекторных В-лимфоцитов и плазмабластов, что свидетельствует о развитии гуморальной составляющей аутоиммунного ответа [201].

Учитывая значительные изменения иммунологических показателей (главным образом динамика провоспалительных Th17-подобных клеток, участвующих в аутоиммунных реакциях) и эндотелиальных CD-маркеров (CD144 и CD34), репарация сосудов нарушена в наибольшей степени в группе DM, что свидетельствует об активной фазе воспалительного повреждения сосудов. У пациентов с AIS выявлено 12 значимых отклонений от контроля, в том числе 3 специфичных для этой группы: это высокие показатели NEFA, а также маркеры CD31 и CD147. CD147 – многофункциональный гликопротеин, экспрессированный в том числе на ЭК, который индуцирует выработку матриксных металлопротеиназ (MMP) [202]. Повышенное внимание к нему было обусловлено пандемией COVID-19 и той ролью, которую он играет в распространении вируса [203].

Наименьшее количество отклонений зарегистрировано в группе CCCI, что дополнительно свидетельствует об отсутствии четких диагностических признаков, растянутой во времени продромальной фазе заболевания, либо о состоянии ремиссии. Следует отметить, что в этой группе не отмечено статистически значимого повышения уровня мочевой кислоты, в отличие от трех других групп (с максимальным повышением этого показателя в группе DM). Микрососудистое повреждение представляется максимальным в группе SIVD, учитывая динамику биохимических показателей VWF и ADAMTS13 [201]. С учетом комплекса показателей у больных SIVD предполагается интенсивное развитие процесса ремоделирования микрососудов на фоне хронического воспаления, аутоиммунной реакции гуморального типа (вариант васкулита) и снижения анаболической функции печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время вопрос стоит не столько об участии ЭК в патогенезе этих и многих других заболеваний, сколько о долевом участии эндотелия в их развитии, первичном или вторичном характере нарушений функции эндотелия, морфофункциональном статусе ЭК, его зависимости от генетических и эпигенетических факторов [11]. Без преувеличения можно сказать, что эндотелий является не только посредником между подвижными жидкими тканями – кровью и лимфой – и паренхимой органов, но и своего рода посредником между здоровым и больным состоянием организма, между молодостью и старостью. Мы рассмотрели лишь некоторые аспекты этой многоплановой проблемы, что позволяет в общих чертах представить схему причинно-следственных связей, обусловливающих развитие СЗ (рис. 2). Возраст как таковой является одним из факторов старения сосудов. Множество факторов, связанных с наследственностью, образом жизни, характером питания, частотой и интенсивностью инфекционных заболеваний обусловливают повреждение ЭК и раннее старение сосудов, что приводит ко вторичным заболеваниям, ускоренному старению организма и нарушению когнитивных функций.

 

Рис. 2. Схема причинно-следственных связей, обусловливающих развитие сосудистых заболеваний, ускоренное старение организма и нарушение когнитивных функций

 

В связи с этим одна из основных проблем диагностики лиц пожилого возраста (и не только пожилого) – поиск маркеров эндотелиального генеза с высокими метрологическими характеристиками (чувствительность, специфичность, прогностическая значимость и др.), позволяющими осуществлять стратификацию пациентов по риску развития когнитивных нарушений. С этим тесно связана вторая проблема – замедление процессов старения и обеспечение социальной активности. Помимо разработки фармакологических препаратов, большое внимание уделяется нутрицевтикам, функциональному питанию, а также физической активности [204–206]. Физическая активность замедляет процесс старения сосудов за счет повышения напряжения сдвига (shear stress), стимуляции высвобождения эндотелием циркулирующих факторов роста и экзеркинов из скелетных мышц и других органов. Способность к адаптации сосудов к физическим нагрузкам остается высокой в любом возрасте, причем как у здоровых лиц, так и у пациентов с СЗ [207]. Однако эффективность физических упражнений зачастую недостаточна из-за отсутствия адекватных биомаркеров, подходящих для мониторинга сосудистых эффектов различных методов тренировок [14]. Прогресс в области аналитической биохимии и инструментов молекулярной биологии позволяет оценивать новые потенциальные ЭК-специфичные биомаркеры для прогнозирования и диагностики ЭД [10]. Значительные ассоциации между показателями ЭД (например, дилатацией, опосредованной кровотоком в плечевой артерии; Flow-Mediated Dilation, FMD), и увеличением количества EMP, повышенными уровнями гликопротеина эндоглина (CD105) и протеогликана эндокана, а также сниженными уровнями иризина (гормоноподобный пептид, вырабатываемый мышцами при физической нагрузке) наблюдались у людей с одним или несколькими традиционными факторами риска. Однако ни один из них еще не вошел в клиническую практику [208]. Среди новых циркулирующих биомаркеров, связанных с эндотелием, – хемокины, эпигенетические и метаболомные биомаркеры [209]. Существующие достижения не решают проблему стратификации пациентов и факторов риска нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях их развития. Даже на более поздних стадиях актуальна разработка более дешевых, доступных и малоинвазивных методов диагностики.

ВКЛАДЫ АВТОРОВ

Идея работы (Н.В.Г.), сбор и обработка данных литературы (Н.В.Г., П.И.П. А.Д.Н., Д.А.Б., Е.А.П.), написание и редактирование манускрипта (Н.В.Г., П.В.А.).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета Российского научного фонда, проект №22-15-00155. Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей в качестве объектов исследований.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

Авторлар туралы

N. Goncharov

Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology; Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, Leningradsky Region; St. Petersburg

P. Popova

City Polyclinic No. 112

Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, St. Petersburg

А. Nadeev

Institute of Cell Biophysics of the Russian Academy of Sciences

Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, Pushchino

D. Belinskaia

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, St. Petersburg

E. Korf

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, St. Petersburg

P. Avdonin

Koltsov Institute of Development Biology, Russian Academy of Sciences

Email: ngoncharov@gmail.com
Ресей, Moscow

Әдебиет тізімі

  1. Dolgyras P, Anyfanti P, Lazaridis A, Gavriilaki E, Koletsos N, Triantafyllou A, Barbara N, Mastrogiannis K, Yiannaki E, Papakonstantinou A, Galanapoulou V, Douma S, Gkaliagkousi E (2024) Endothelial dysfunction and complement activation are independently associated with disease duration in patients with systemic vasculitis. Microvasc Res 154: 104692. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2024.104692
  2. Khaddaj Mallat R, Mathew John C, Kendrick DJ, Braun AP (2017) The vascular endothelium: A regulator of arterial tone and interface for the immune system. Crit Rev Clin Lab Sci 54: 458–470.https://doi.org/10.1080/10408363.2017.1394267
  3. Goncharov NV, Nadeev AD, Jenkins RO, Avdonin PV (2017) Markers and Biomarkers of Endothelium: When Something Is Rotten in the State. Oxid Med Cell Longev 2017: 9759735. https://doi.org/10.1155/2017/9759735
  4. Di Pietro N, Baldassarre MPA, Cichelli A, Pandolfi A, Formoso G, Pipino C (2020) Role of Polyphenols and Carotenoids in Endothelial Dysfunction: An Overview from Classic to Innovative Biomarkers. Oxid Med Cell Longev 2020: 1–19. https://doi.org/10.1155/2020/6381380
  5. Carge MJ, Liberati DM, Diebel LN (2021) A biomimetic shock model on the effect of endothelial aging on vascular barrier properties. J Trauma Acute Care Surg 91: 849–855. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000003207
  6. Zhang J, Li C, Zhang Y, Wu J, Huang Z (2023) Therapeutic potential of nitric oxide in vascular aging due to the promotion of angiogenesis. Chem Biol Drug Des 102: 395–407.
  7. https://doi.org/10.1111/cbdd.14248
  8. Kobayashi R, Sakazaki M, Nagai Y, Okamoto T, Hashimoto Y, Sato K, Seki S, Hata U, Esaki K, Tanigawa R, Mitsuoka A, Funaki A, Niki Y, Hashiguchi T, Negoro H (2024) Habitual isomaltulose intake reduces arterial stiffness associated with postprandial hyperglycemia in middle-aged and elderly people: A randomized controlled trial. Heart Vessels 39: 123–134. https://doi.org/10.1007/s00380-023-02316-y
  9. Shields KL, Jarrett CL, Bisconti AV, Park SH, Craig JC, Broxterman RM, Richardson RS (2023) Preserved endothelium-independent vascular function with aging in men and women: evidence from the peripheral and cerebral vasculature. J Appl Physiol 135: 559–571. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00571.2022
  10. Bruno F, Abondio P, Bruno R, Ceraudo L, Paparazzo E, Citrigno L, Luiselli D, Bruni AC, Passarino G, Colao R, Maletta R, Montesanto A (2023) Alzheimer’s disease as a viral disease: Revisiting the infectious hypothesis. Ageing Res Rev 91: 102068. https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.102068
  11. Goncharov NV, Popova PI, Golovkin AS, Zalutskaya NM, Palchikova EI, Zanin KV, Avdonin РV (2020) Vascular endotelial dysfunction is a pathogenetic factor in the development of neurodegenerative diseases and cognitive impairment. VM Bekhterev Rev Psychiatr Med Psychol 11–26. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2020-3-11-26
  12. Davidson CG, Woodford SJ, Mathur S, Valle DB, Foster D, Kioutchoukova I, Mahmood A, Lucke-Wold B (2023) Investigation into the vascular contributors to dementia and the associated treatments. Explor Neurosci 224–237. https://doi.org/10.37349/en.2023.00023
  13. Raposo N, Périole C, Planton M (2024) In-vivo diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: An updated review. Curr Opin Neurol 37: 19–25. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000001236
  14. Vara D, Pula G (2014) Reactive oxygen species: physiological roles in the regulation of vascular cells. Curr Mol Med 14: 1103–1125. https://doi.org/10.2174/1566524014666140603114010
  15. Ткачук В, Тюрин-Кузьмин П, Белоусов В, Воротников А (2012) Пероксид водорода как новый вторичный посредник. Биол мембр 29: 21–37. [Tkachuk V, Tyurin-Kuzmin P, Belousov V, Vorotnikov A (2012) Hydrogen Peroxide as a New Second Messenger. Biol Membr 29: 21-37. (In Russ)].
  16. Chen Q, Wang Q, Zhu J, Xiao Q, Zhang L (2018) Reactive oxygen species: Key regulators in vascular health and diseases. Br J Pharmacol 175: 1279–1292. https://doi.org/10.1111/bph.13828
  17. Надеев АД, Зинченко ВП, Авдонин ПВ, Гончаров НВ (2014) Токсические и сигнальные эффекты активных форм кислорода. Токсикол вестн 22–27 [Nadeev A, Zinchenko V, Avdonin P, Goncharov N (2014) Toxic and signal properties of active forms of oxygen. Toksikol Vest. (In Russ)].
  18. Goncharov NV, Avdonin PV, Nadeev AD, Zharkikh IL, Jenkins RO (2015) Reactive oxygen species in pathogenesis of atherosclerosis. Curr Pharm Des 21: 1134–1146. https://doi.org/10.2174/1381612820666141014142557
  19. Martin-Ventura JL, Madrigal-Matute J, Martinez-Pinna R, Ramos-Mozo P, Blanco-Colio LM, Moreno JA, Tarin C, Burillo E, Fernandez-Garcia CE, Egido J, Meilhac O, Michel J-B (2012) Erythrocytes, leukocytes and platelets as a source of oxidative stress in chronic vascular diseases: Detoxifying mechanisms and potential therapeutic options. Thromb Haemost 108: 435–442. https://doi.org/10.1160/TH12-04-0248
  20. Knock GA (2019) NADPH oxidase in the vasculature: Expression, regulation and signalling pathways; role in normal cardiovascular physiology and its dysregulation in hypertension. Free Radic Biol Med 145: 385–427. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.029
  21. Vieceli Dalla Sega F, Zambonin L, Fiorentini D, Rizzo B, Caliceti C, Landi L, Hrelia S, Prata C (2014) Specific aquaporins facilitate Nox-produced hydrogen peroxide transport through plasma membrane in leukaemia cells. Biochim Biophys Acta 1843: 806–814. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.01.011
  22. Miller EW, Dickinson BC, Chang CJ (2010) Aquaporin-3 mediates hydrogen peroxide uptake to regulate downstream intracellular signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 15681–15686. https://doi.org/10.1073/pnas.1005776107
  23. Shappell SB, Toman C, Anderson DC, Taylor AA, Entman ML, Smith CW (1990) Mac-1 (CD11b/CD18) mediates adherence-dependent hydrogen peroxide production by human and canine neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 144: 2702–2711.
  24. Jones DP (2008) Radical-free biology of oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol 295: C849-С868. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00283.2008
  25. Murdoch CE, Alom-Ruiz SP, Wang M, Zhang M, Walker S, Yu B, Brewer A, Shah AM (2011) Role of endothelial Nox2 NADPH oxidase in angiotensin II-induced hypertension and vasomotor dysfunction. Basic Res Cardiol 106: 527–538. https://doi.org/10.1007/s00395-011-0179-7
  26. Holland JA, Meyer JW, Chang MM, O’Donnell RW, Johnson DK, Ziegler LM (1998) Thrombin stimulated reactive oxygen species production in cultured human endothelial cells. Endothelium 6: 113–121. https://doi.org/10.3109/10623329809072198
  27. Ray R, Murdoch CE, Wang M, Santos CX, Zhang M, Alom-Ruiz S, Anilkumar N, Ouattara A, Cave AC, Walker SJ, Grieve DJ, Charles RL, Eaton P, Brewer AC, Shah AM (2011) Endothelial Nox4 NADPH oxidase enhances vasodilatation and reduces blood pressure in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31: 1368–1376. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.219238
  28. Tobolska A, Jabłońska AE, Suwińska A, Wawrzyniak UE, Wróblewski W, Wezynfeld NE (2024) The effect of histidine, histamine, and imidazole on electrochemical properties of Cu(II) complexes of Aβ peptides containing His-2 and His-3 motifs. Dalton Trans Camb Engl 2003 53: 15359–15371. https://doi.org/10.1039/d4dt01354a
  29. Avdonin PV, Rybakova EYu, Avdonin PP, Trufanov SK, Mironova GYu, Tsitrina AA, Goncharov NV (2019) VAS2870 Inhibits Histamine-Induced Calcium Signaling and vWF Secretion in Human Umbilical Vein Endothelial Cells. Cells 8: 196. https://doi.org/10.3390/cells8020196
  30. Zharkich IL, Nadeev AD, Tsitrin EB, Goncharov NV, Avdonin PV (2016) Suppression of Histamine-Induced Relaxation of Rat Aorta and Calcium Signaling in Endothelial Cells by Two-Pore Channel Blocker trans-NED19 and Hydrogen Peroxide. Izv Akad Nauk Ser Biol 430–438.
  31. Lange S, Heger J, Euler G, Wartenberg M, Piper HM, Sauer H (2009) Platelet-derived growth factor BB stimulates vasculogenesis of embryonic stem cell-derived endothelial cells by calcium-mediated generation of reactive oxygen species. Cardiovasc Res 81: 159–168. https://doi.org/10.1093/cvr/cvn258
  32. Thannickal VJ, Hassoun PM, White AC, Fanburg BL (1993) Enhanced rate of H2O2 release from bovine pulmonary artery endothelial cells induced by TGF-beta 1. Am J Physiol 265: L622-L626. https://doi.org/10.1152/ajplung.1993.265.6.L622
  33. Matsubara T, Ziff M (1986) Increased superoxide anion release from human endothelial cells in response to cytokines. J Immunol Baltim Md 1950 137: 3295–3298
  34. Knopp T, Jung R, Wild J, Bochenek ML, Efentakis P, Lehmann A, Bieler T, Garlapati V, Richter C, Molitor M, Perius K, Finger S, Lagrange J, Ghasemi I, Zifkos K, Kommoss KS, Masri J, Reißig S, Randriamboavonjy V, Wunderlich T, Hövelmeyer N, Weber ANR, Mufazalov IA, Bosmann M, Bechmann I, Fleming I, Oelze M, Daiber A, Münzel T, Schäfer K, Wenzel P, Waisman A, Karbach S (2024) Myeloid cell-derived interleukin-6 induces vascular dysfunction and vascular and systemic inflammation. Eur Heart J Open 4: oeae046. https://doi.org/10.1093/ehjopen/oeae046
  35. Reddy SS, Chauhan P, Maurya P, Saini D, Yadav PP, Barthwal MK (2016) Coagulin-L ameliorates TLR4 induced oxidative damage and immune response by regulating mitochondria and NOX-derived ROS. Toxicol Appl Pharmacol 309: 87–100. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.08.022
  36. Yan S, Sheak JR, Walker BR, Jernigan NL, Resta TC (2023) Contribution of Mitochondrial Reactive Oxygen Species to Chronic Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Antioxid Basel Switz 12: 2060. https://doi.org/10.3390/antiox12122060
  37. Giorgi C, Agnoletto C, Baldini C, Bononi A, Bonora M, Marchi S, Missiroli S, Patergnani S, Poletti F, Rimessi A, Zavan B, Pinton P (2010) Redox control of protein kinase C: cell- and disease-specific aspects. Antioxid Redox Signal 13: 1051–1085. https://doi.org/10.1089/ars.2009.2825
  38. Tabet F, Schiffrin EL, Callera GE, He Y, Yao G, Ostman A, Kappert K, Tonks NK, Touyz RM (2008) Redox-sensitive signaling by angiotensin II involves oxidative inactivation and blunted phosphorylation of protein tyrosine phosphatase SHP-2 in vascular smooth muscle cells from SHR. Circ Res 103: 149–158. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.178608
  39. Förstermann U, Xia N, Li H (2017) Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Circ Res 120: 713–735. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309326
  40. Singer M, Young PJ, Laffey JG, Asfar P, Taccone FS, Skrifvars MB, Meyhoff CS, Radermacher P (2021) Dangers of hyperoxia. Crit Care 25: 440. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03815-y
  41. Smith KA, Schumacker PT (2019) Sensors and signals: The role of reactive oxygen species in hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Physiol 597: 1033–1043. https://doi.org/10.1113/JP275852
  42. Abdulmahdi W, Patel D, Rabadi MM, Azar T, Jules E, Lipphardt M, Hashemiyoon R, Ratliff BB (2017) HMGB1 redox during sepsis. Redox Biol 13: 600–607. https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.08.001
  43. Hou Y, Wang XF, Lang ZQ, Jin YC, Fu JR, Xv XM, Sun ST, Xin X, Zhang LS (2018) Adiponectin is protective against endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis of endothelial cells in sepsis. Braz J Med Biol Res 51: e7747. https://doi.org/10.1590/1414-431X20187747
  44. Lee Y-J, Kang I-J, Bünger R, Kang Y-H (2004) Enhanced survival effect of pyruvate correlates MAPK and NF-kappaB activation in hydrogen peroxide-treated human endothelial cells. J Appl Physiol (1985) 96: 793–801. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00797.2003
  45. Xie C-L, Hu L-Q, Pan Y-B, Qian Y-N (2015) Propofol attenuation of hydrogen peroxide-induced injury in human umbilical vein endothelial cells involves aldose reductase. Pharm 70: 103–109.
  46. Liu R, Liu H, Ha Y, Tilton RG, Zhang W (2014) Oxidative stress induces endothelial cell senescence via downregulation of Sirt6. Biomed Res Int 2014: 902842. https://doi.org/10.1155/2014/902842
  47. Smedlund K, Bah M, Vazquez G (2012) On the role of endothelial TRPC3 channels in endothelial dysfunction and cardiovascular disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 10: 265–274. https://doi.org/10.2174/187152512802651051
  48. Sun L, Yau H-Y, Wong W-Y, Li RA, Huang Y, Yao X (2012) Role of TRPM2 in H(2)O(2)-induced cell apoptosis in endothelial cells. PloS One 7: e43186. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043186
  49. Sumoza-Toledo A, Penner R (2011) TRPM2: A multifunctional ion channel for calcium signalling. J Physiol 589: 1515–1525. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2010.201855
  50. Yamamoto S, Shimizu S (2016) Targeting TRPM2 in ROS-Coupled Diseases. Pharm Basel Switz 9: 57. https://doi.org/10.3390/ph9030057
  51. Avdonin PV, Nadeev AD, Tsitrin EB, Tsitrina AA, Avdonin PP, Mironova GYu, Zharkikh IL, Goncharov NV (2017) Involvement of two-pore channels in hydrogen peroxide-induced increase in the level of calcium ions in the cytoplasm of human umbilical vein endothelial cells. Dokl Biochem Biophys 474: 209–212. https://doi.org/10.1134/S1607672917030152
  52. Trufanov SK, Rybakova EYu, Avdonin PP, Tsitrina AA, Zharkikh IL, Goncharov NV, Jenkins RO, Avdonin PV (2019) The Role of Two-Pore Channels in Norepinephrine-Induced [Ca2+]i Rise in Rat Aortic Smooth Muscle Cells and Aorta Contraction. Cells 8: 1144. https://doi.org/10.3390/cells8101144
  53. Neumann P, Gertzberg N, Vaughan E, Weisbrot J, Woodburn R, Lambert W, Johnson A (2006) Peroxynitrite mediates TNF-alpha-induced endothelial barrier dysfunction and nitration of actin. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 290: L674–L684. https://doi.org/10.1152/ajplung.00391.2005
  54. Liu G, Vogel SM, Gao X, Javaid K, Hu G, Danilov SM, Malik AB, Minshall RD (2011) Src phosphorylation of endothelial cell surface intercellular adhesion molecule-1 mediates neutrophil adhesion and contributes to the mechanism of lung inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31: 1342–1350. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.222208
  55. Pattillo CB, Pardue S, Shen X, Fang K, Langston W, Jourd’heuil D, Kavanagh TJ, Patel RP, Kevil CG (2010) ICAM-1 cytoplasmic tail regulates endothelial glutathione synthesis through a NOX4/PI3-kinase-dependent pathway. Free Radic Biol Med 49: 1119–1128. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.030
  56. Kudryavtsev IV, Garnyuk VV, Nadeev AD, Goncharov NV (2014) Hydrogen peroxide modulates expression of surface antigens by human umbilical vein endothelial cells in vitro. Biochem Mosc Suppl Ser Membr Cell Biol 8: 97–102. https://doi.org/10.1134/S1990747813050103
  57. Терехина ИЛ, Надеев АД, Кожевникова ЛМ, Гончаров НВ, Авдонин ПВ (2012) 5НТ1В- и 5НТ2В-рецепторы вызывают увеличение концентрации ионов кальция в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Патогенез 10: 70–72 [Terexina IL, Nadeev AD, Kozhevnikova LM, Goncharov NV, Avdonin PV (2012) 5HT1B and 5HT2B receptors cause an increase in the concentration of calcium ions in the endothelial cells of blood vessels. Patogenez. (In Russ)].
  58. Profirovic J, Strekalova E, Urao N, Krbanjevic A, Andreeva AV, Varadarajan S, Fukai T, Hen R, Ushio-Fukai M, Voyno-Yasenetskaya TA (2013) A novel regulator of angiogenesis in endothelial cells: 5-hydroxytriptamine 4 receptor. Angiogenesis 16: 15–28. https://doi.org/10.1007/s10456-012-9296-7
  59. Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW (2005) ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood 106: 584–592. https://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4942
  60. Войтенко НГ, Гарнюк ВВ, Прокофьева ДС, Гончаров НВ (2015) О новом скрининговом биомаркере для оценки состояния здоровья персонала предприятия по уничтожению химического оружия. Мед труда пром экол 2015: 38–42.
  61. Irani K (2000) Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: A review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling. Circ Res 87: 179–183. https://doi.org/10.1161/01.res.87.3.179
  62. Kang H, Yu H, Fan J, Cao G (2021) Rotigotine protects against oxidized low-density lipoprotein(ox-LDL)-induced damages in human umbilical vein endothelial cells(HUVECs). Bioengineered 12: 10568–10579. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.2000224
  63. Zhang L, Li Q, Chen Y, Zhu Q (2021) LncRNA OIP5-AS1 accelerates ox-LDL-treated HUVECs injury by NF-κB pathway via miR-30c-5p. Clin Hemorheol Microcirc 78: 449–460. https://doi.org/10.3233/CH-211130
  64. Yazdanpanah B, Wiegmann K, Tchikov V, Krut O, Pongratz C, Schramm M, Kleinridders A, Wunderlich T, Kashkar H, Utermöhlen O, Brüning JC, Schütze S, Krönke M (2009) Riboflavin kinase couples TNF receptor 1 to NADPH oxidase. Nature 460: 1159–1163. https://doi.org/10.1038/nature08206
  65. Block K, Eid A, Griendling KK, Lee D-Y, Wittrant Y, Gorin Y (2008) Nox4 NAD(P)H oxidase mediates Src-dependent tyrosine phosphorylation of PDK-1 in response to angiotensin II: Role in mesangial cell hypertrophy and fibronectin expression. J Biol Chem 283: 24061–24076. https://doi.org/10.1074/jbc.M803964200
  66. Ushio-Fukai M, Alexander RW, Akers M, Yin Q, Fujio Y, Walsh K, Griendling KK (1999) Reactive oxygen species mediate the activation of Akt/protein kinase B by angiotensin II in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 274: 22699–22704. https://doi.org/10.1074/jbc.274.32.22699
  67. Zhong X, Wang K, Wang Y, Wang L, Wang S, Huang W, Jia Z, Dai S-S, Huang Z (2024) Angiotension II directly bind P2X7 receptor to induce myocardial ferroptosis and remodeling by activating human antigen R. Redox Biol 72: 103154. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103154
  68. Patterson CE, Lum H (2001) Update on pulmonary edema: The role and regulation of endothelial barrier function. Endothelium 8: 75–105. https://doi.org/10.3109/10623320109165319
  69. Carrim N, Arthur JF, Hamilton JR, Gardiner EE, Andrews RK, Moran N, Berndt MC, Metharom P (2015) Thrombin-induced reactive oxygen species generation in platelets: A novel role for protease-activated receptor 4 and GPIbα. Redox Biol 6: 640–647. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.10.009
  70. Fang X-L, Shu G, Yu J-J, Wang L-N, Yang J, Zeng Q-J, Cheng X, Zhang Z-Q, Wang S-B, Gao P, Zhu X-T, Xi Q-Y, Zhang Y-L, Jiang Q-Y (2013) The anorexigenic effect of serotonin is mediated by the generation of NADPH oxidase-dependent ROS. PloS One 8: e53142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053142
  71. Lee SL, Wang WW, Fanburg BL (1998) Superoxide as an intermediate signal for serotonin-induced mitogenesis. Free Radic Biol Med 24: 855–858. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(97)00359-6
  72. Liu Y, Fanburg BL (2006) Serotonin-induced growth of pulmonary artery smooth muscle requires activation of phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine protein kinase B/mammalian target of rapamycin/p70 ribosomal S6 kinase 1. Am J Respir Cell Mol Biol 34: 182–191. https://doi.org/10.1165/rcmb.2005-0163OC
  73. Rybakova EYu, Avdonin PP, Trufanov SK, Goncharov NV, Avdonin PV (2023) Synergistic Interaction of 5-HT1B and 5-HT2B Receptors in Cytoplasmic Ca2+ Regulation in Human Umbilical Vein Endothelial Cells: Possible Involvement in Pathologies. Int J Mol Sci 24: 13833. https://doi.org/10.3390/ijms241813833
  74. Avdonin PV, Nadeev AD, Mironova GYu, Zharkikh IL, Avdonin PP, Goncharov NV (2019) Enhancement by Hydrogen Peroxide of Calcium Signals in Endothelial Cells Induced by 5-HT1B and 5-HT2B Receptor Agonists. Oxid Med Cell Longev 2019: 1–8. https://doi.org/10.1155/2019/1701478
  75. Alves JV, da Costa RM, Awata WMC, Bruder-Nascimento A, Singh S, Tostes RC, Bruder-Nascimento T (2024) NADPH oxidase 4-derived hydrogen peroxide counterbalances testosterone-induced endothelial dysfunction and migration. Am J Physiol Endocrinol Metab 327: E1–E12. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00365.2023
  76. Yu Y, Su F-F, Xu C (2024) Maximakinin reversed H2O2 induced oxidative damage in rat cardiac H9c2 cells through AMPK/Akt and AMPK/ERK1/2 signaling pathways. Biomed Pharmacother 174: 116489. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116489
  77. Eller-Borges R, Rodrigues EG, Teodoro ACS, Moraes MS, Arruda DC, Paschoalin T, Curcio MF, da Costa PE, Do Nascimento IR, Calixto LA, Stern A, Monteiro HP, Batista WL (2023) Bradykinin promotes murine melanoma cell migration and invasion through endogenous production of superoxide and nitric oxide. Nitric Oxide Biol Chem 132: 15–26. https://doi.org/10.1016/j.niox.2023.01.006
  78. Deng W, Baki L, Baumgarten CM (2010) Endothelin signalling regulates volume-sensitive Cl- current via NADPH oxidase and mitochondrial reactive oxygen species. Cardiovasc Res 88: 93–100. https://doi.org/10.1093/cvr/cvq125
  79. Sensi SL, Yin HZ, Weiss JH (1999) Glutamate triggers preferential Zn2+ flux through Ca2+ permeable AMPA channels and consequent ROS production. Neuroreport 10: 1723–1727. https://doi.org/10.1097/00001756-199906030-00018
  80. Carriedo SG, Sensi SL, Yin HZ, Weiss JH (2000) AMPA exposures induce mitochondrial Ca(2+) overload and ROS generation in spinal motor neurons in vitro. J Neurosci 20: 240–250. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-01-00240.2000
  81. Gasiorowska A, Wydrych M, Drapich P, Zadrozny M, Steczkowska M, Niewiadomski W, Niewiadomska G (2021) The Biology and Pathobiology of Glutamatergic, Cholinergic, and Dopaminergic Signaling in the Aging Brain. Front Aging Neurosci 13: 654931. https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.654931
  82. Yao Z, Tong J, Tan X, Li C, Shao Z, Kim WC, vanden Hoek TL, Becker LB, Head CA, Schumacker PT (1999) Role of reactive oxygen species in acetylcholine-induced preconditioning in cardiomyocytes. Am J Physiol 277: H2504-H2509. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1999.277.6.H2504
  83. Wu X, Tian Y, Wang H, Chen H, Hou H, Hu Q (2024) Dual Regulation of Nicotine on NLRP3 Inflammasome in Macrophages with the Involvement of Lysosomal Destabilization, ROS and α7nAChR. Inflammation. https://doi.org/10.1007/s10753-024-02036-z
  84. Safronova VG, Vulfius CA, Shelukhina IV, Mal’tseva VN, Berezhnov AV, Fedotova EI, Miftahova RG, Kryukova EV, Grinevich AA, Tsetlin VI (2016) Nicotinic receptor involvement in regulation of functions of mouse neutrophils from inflammatory site. Immunobiology 221: 761–772. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2016.01.016
  85. Novikova IN, Manole A, Zherebtsov EA, Stavtsev DD, Vukolova MN, Dunaev AV, Angelova PR, Abramov AY (2020) Adrenaline induces calcium signal in astrocytes and vasoconstriction via activation of monoamine oxidase. Free Radic Biol Med 159: 15–22. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.07.011
  86. May JM, de Haën C (1979) Insulin-stimulated intracellular hydrogen peroxide production in rat epididymal fat cells. J Biol Chem 254: 2214–2220.
  87. Ceolotto G, Bevilacqua M, Papparella I, Baritono E, Franco L, Corvaja C, Mazzoni M, Semplicini A, Avogaro A (2004) Insulin generates free radicals by an NAD(P)H, phosphatidylinositol 3’-kinase-dependent mechanism in human skin fibroblasts ex vivo. Diabetes 53: 1344–1351. https://doi.org/10.2337/diabetes.53.5.1344
  88. Kang SW (2007) Two axes in platelet-derived growth factor signaling: tyrosine phosphorylation and reactive oxygen species. Cell Mol Life Sci CMLS 64: 533–541. https://doi.org/10.1007/s00018-007-6437-z
  89. Goldman R, Zor U, Meller R, Moshonov S, Fürstenberger G, Seger R (1997) Activation of MAP kinases, cPLA2 and reactive oxygen species formation by EGF and calcium mobilizing agonists in a human keratinocyte cell line. Adv Exp Med Biol 407: 289–293. https://doi.org/10.1007/978-1-4899-1813-0_43
  90. Thannickal VJ, Day RM, Klinz SG, Bastien MC, Larios JM, Fanburg BL (2000) Ras-dependent and -independent regulation of reactive oxygen species by mitogenic growth factors and TGF-beta1. FASEB J 14: 1741–1748. https://doi.org/10.1096/fj.99-0878com
  91. Lo YY, Cruz TF (1995) Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression in chondrocytes. J Biol Chem 270: 11727–11730. https://doi.org/10.1074/jbc.270.20.11727
  92. Hennet T, Richter C, Peterhans E (1993) Tumour necrosis factor-alpha induces superoxide anion generation in mitochondria of L929 cells. Biochem J 289 (Pt 2): 587–592. https://doi.org/10.1042/bj2890587
  93. Meier B, Radeke HH, Selle S, Younes M, Sies H, Resch K, Habermehl GG (1989) Human fibroblasts release reactive oxygen species in response to interleukin-1 or tumour necrosis factor-alpha. Biochem J 263: 539–545. https://doi.org/10.1042/bj2630539
  94. De Keulenaer GW, Alexander RW, Ushio-Fukai M, Ishizaka N, Griendling KK (1998) Tumour necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J 329(Pt 3): 653–657. https://doi.org/10.1042/bj3290653
  95. Schwabe RF, Brenner DA (2006) Mechanisms of Liver Injury. I. TNF-alpha-induced liver injury: Role of IKK, JNK, and ROS pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G583-G589. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00422.2005
  96. Ismail S, Sturrock A, Wu P, Cahill B, Norman K, Huecksteadt T, Sanders K, Kennedy T, Hoidal J (2009) NOX4 mediates hypoxia-induced proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells: The role of autocrine production of transforming growth factor-{beta}1 and insulin-like growth factor binding protein-3. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296: L489-L499. https://doi.org/10.1152/ajplung.90488.2008
  97. Pawate S, Shen Q, Fan F, Bhat NR (2004) Redox regulation of glial inflammatory response to lipopolysaccharide and interferongamma. J Neurosci Res 77: 540–551. https://doi.org/10.1002/jnr.20180
  98. Franceschelli S, Pesce M, Vinciguerra I, Ferrone A, Riccioni G, Patruno A, Grilli A, Felaco M, Speranza L (2011) Licocalchone-C extracted from Glycyrrhiza glabra inhibits lipopolysaccharide-interferon-γ inflammation by improving antioxidant conditions and regulating inducible nitric oxide synthase expression. Mol Basel Switz 16: 5720–5734. https://doi.org/10.3390/molecules16075720
  99. Spulber S, Edoff K, Hong L, Morisawa S, Shirahata S, Ceccatelli S (2012) Molecular hydrogen reduces LPS-induced neuroinflammation and promotes recovery from sickness behaviour in mice. PloS One 7: e42078. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042078
  100. Muzykantov VR, Sakharov DV, Domogatsky SP, Goncharov NV, Danilov SM (1987) Directed targeting of immunoerythrocytes provides local protection of endothelial cells from damage by hydrogen peroxide. Am J Pathol 128: 276–285. i (2014) The effects of biogenic and abiogenic disulphides on endothelial cells in culture: Comparison of three methods of viability assessment. Cell Tissue Biol 8: 389–399. https://doi.org/10.1134/s1990519x1405006x
  101. Song W, Pu J, He B (2014) Tanshinol protects human umbilical vein endothelial cells against hydrogen peroxide-induced apoptosis. Mol Med Rep 10: 2764–2770. https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2541
  102. Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, Abrams J, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, El-Deiry WS, Golstein P, Green DR, Hengartner M, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Malorni W, Nuñez G, Peter ME, Tschopp J, Yuan J, Piacentini M, Zhivotovsky B, Melino G, Nomenclature Committee on Cell Death 2009 (2009) Classification of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Cell Death Differ 16: 3–11. https://doi.org/10.1038/cdd.2008.150
  103. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S, Gottlieb E, Green DR, Hengartner MO, Kepp O, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Lu X, Madeo F, Malorni W, Mehlen P, Nuñez G, Peter ME, Piacentini M, Rubinsztein DC, Shi Y, Simon H-U, Vandenabeele P, White E, Yuan J, Zhivotovsky B, Melino G, Kroemer G (2012) Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Differ 19: 107–120. https://doi.org/10.1038/cdd.2011.96
  104. Mutin M, Dignat‐George F, Sampol J (1997) Immunologic phenotype of cultured endothelial cells: Quantitative analysis of cell surface molecules. Tissue Antigens 50: 449–458. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.1997.tb02899.x
  105. Goncharov NV, Popova PI, Avdonin PP, Kudryavtsev IV, Serebryakova MK, Korf EA, Avdonin PV (2020) Markers of Endothelial Cells in Normal and Pathological Conditions. Biochem Mosc Suppl Ser Membr Cell Biol 14: 167–183. https://doi.org/10.1134/S1990747819030140
  106. Goncharov NV, Terpilowski MA, Nadeev AD, Kudryavtsev IV, Serebriakova MK, Zinchenko VP, Avdonin PV (2018) Cytotoxic Power of Hydrogen Peroxide Effect on Endothelial Cells in vitro. Biochem Mosc Suppl Ser Membr Cell Biol 12: 180–188. https://doi.org/10.1134/S199074781802006X
  107. Гончаров НВ, Терпиловский МА, Соболев ВЕ, Корф ЕА, Белинская ДА (2019) Проблема безопасности применения нутрицевтиков. Успехи совр биол 139: 487–499. https://doi.org/10.1134/S0042132419050041
  108. Erusalimsky JD (2009) Vascular endothelial senescence: From mechanisms to pathophysiology. J Appl Physiol (1985) 106: 326–332. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.91353.2008
  109. Kida Y, Goligorsky MS (2016) Sirtuins, Cell Senescence, and Vascular Aging. Can J Cardiol 32: 634–641. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2015.11.022
  110. Zhang L, Wu X, Hong L (2024) Endothelial Reprogramming in Atherosclerosis. Bioengineering 11: 325. https://doi.org/10.3390/bioengineering11040325
  111. Chen P-Y, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M (2015) Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression. J Clin Invest 125: 4514–4528. https://doi.org/10.1172/JCI82719
  112. Piera-Velazquez S, Mendoza FA, Jimenez SA (2016) Endothelial to Mesenchymal Transition (EndoMT) in the Pathogenesis of Human Fibrotic Diseases. J Clin Med 5: 45. https://doi.org/10.3390/jcm5040045
  113. Rieder F, Kessler SP, West GA, Bhilocha S, de la Motte C, Sadler TM, Gopalan B, Stylianou E, Fiocchi C (2011) Inflammation-induced endothelial-to-mesenchymal transition: a novel mechanism of intestinal fibrosis. Am J Pathol 179: 2660–2673. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.07.042
  114. Patschan D, Schwarze K, Henze E, Patschan S, Müller GA (2016) Endothelial autophagy and Endothelial-to-Mesenchymal Transition (EndoMT) in eEPC treatment of ischemic AKI. J Nephrol 29: 637–644. https://doi.org/10.1007/s40620-015-0222-0
  115. Wang J, Feng Y, Wang Y, Xiang D, Zhang X, Yuan F (2017) Autophagy regulates Endothelial-Mesenchymal transition by decreasing the phosphorylation level of Smad3. Biochem Biophys Res Commun 487: 740–747. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.04.130
  116. Mendoza FA, Mansoor M, Jimenez SA (2016) Treatment of Rapidly Progressive Systemic Sclerosis: Current and Futures Perspectives. Expert Opin Orphan Drugs 4: 31–47. https://doi.org/10.1517/21678707.2016.1114454
  117. Ubil E, Duan J, Pillai ICL, Rosa-Garrido M, Wu Y, Bargiacchi F, Lu Y, Stanbouly S, Huang J, Rojas M, Vondriska TM, Stefani E, Deb A (2014) Mesenchymal-endothelial transition contributes to cardiac neovascularization. Nature 514: 585–590. https://doi.org/10.1038/nature13839
  118. Muller L, Di Benedetto S (2023) From aging to long COVID: exploring the convergence of immunosenescence, inflammaging, and autoimmunity. Front Immunol 14: 1298004. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1298004
  119. Sorrenti V, Benedetti F, Buriani A, Fortinguerra S, Caudullo G, Davinelli S, Zella D, Scapagnini G (2022) Immunomodulatory and Antiaging Mechanisms of Resveratrol, Rapamycin, and Metformin: Focus on mTOR and AMPK Signaling Networks. Pharmaceuticals 15: 912. https://doi.org/10.3390/ph15080912
  120. Immanuel J, Yun S (2023) Vascular Inflammatory Diseases and Endothelial Phenotypes. Cells 12: 1640. https://doi.org/10.3390/cells12121640
  121. Edfeldt K, Swedenborg J, Hansson GK, Yan Z (2002) Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. Circulation 105: 1158–1161.
  122. Leeuwenberg JF, Van Damme J, Meager T, Jeunhomme TM, Buurman WA (1988) Effects of tumor necrosis factor on the interferon-gamma-induced major histocompatibility complex class II antigen expression by human endothelial cells. Eur J Immunol 18: 1469–1472. https://doi.org/10.1002/eji.1830180925
  123. Bradley JR, Johnson DR, Pober JS (1993) Endothelial activation by hydrogen peroxide. Selective increases of intercellular adhesion molecule-1 and major histocompatibility complex class I. Am J Pathol 142: 1598–1609.
  124. Mishima K, Watabe T, Saito A, Yoshimatsu Y, Imaizumi N, Masui S, Hirashima M, Morisada T, Oike Y, Araie M, Niwa H, Kubo H, Suda T, Miyazono K (2007) Prox1 induces lymphatic endothelial differentiation via integrin alpha9 and other signaling cascades. Mol Biol Cell 18: 1421–1429. https://doi.org/10.1091/mbc.e06-09-0780
  125. Johnson NC, Dillard ME, Baluk P, McDonald DM, Harvey NL, Frase SL, Oliver G (2008) Lymphatic endothelial cell identity is reversible and its maintenance requires Prox1 activity. Genes Dev 22: 3282–3291. https://doi.org/10.1101/gad.1727208
  126. Andueza A, Kumar S, Kim J, Kang D-W, Mumme HL, Perez JI, Villa-Roel N, Jo H (2020) Endothelial Reprogramming by Disturbed Flow Revealed by Single-Cell RNA and Chromatin Accessibility Study. Cell Rep 33: 108491. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108491
  127. Tamargo IA, Baek KI, Kim Y, Park C, Jo H (2023) Flow-induced reprogramming of endothelial cells in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol 20: 738–753. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00883-1
  128. Mai J, Virtue A, Shen J, Wang H, Yang X-F (2013) An evolving new paradigm: endothelial cells – conditional innate immune cells. J Hematol Oncol 6: 61. https://doi.org/10.1186/1756-8722-6-61
  129. Ghibelli L, Nosseri C, Coppola S, Maresca V, Dini L (1995) The increase in H2O2-induced apoptosis by ADP-ribosylation inhibitors is related to cell blebbing. Exp Cell Res 221: 470–477. https://doi.org/10.1006/excr.1995.1398
  130. Yamauchi S, Kawamura K, Okamoto S, Morinaga T, Jiang Y, Shingyoji M, Sekine I, Kubo S, Tada Y, Tatsumi K, Shimada H, Hiroshima K, Tagawa M (2015) Replication-competent adenoviruses with the type 35-derived fiber-knob region achieve reactive oxygen species-dependent cytotoxicity and produce greater toxicity than those with the type 5-derived region in pancreatic carcinoma. Apoptosis Int J Program Cell Death 20: 1587–1598. https://doi.org/10.1007/s10495-015-1171-8
  131. Rengarajan M, Hayer A, Theriot JA (2016) Endothelial Cells Use a Formin-Dependent Phagocytosis-Like Process to Internalize the Bacterium Listeria monocytogenes. PLoS Pathog 12: e1005603. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005603
  132. Belcher JD, Chen C, Nguyen J, Milbauer L, Abdulla F, Alayash AI, Smith A, Nath KA, Hebbel RP, Vercellotti GM (2014) Heme triggers TLR4 signaling leading to endothelial cell activation and vaso-occlusion in murine sickle cell disease. Blood 123: 377–390. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495887
  133. Kofler S, Nickel T, Weis M (2005) Role of cytokines in cardiovascular diseases: A focus on endothelial responses to inflammation. Clin Sci Lond Engl 1979 108: 205–213. https://doi.org/10.1042/CS20040174
  134. Raucci A, Macrì F, Castiglione S, Badi I, Vinci MC, Zuccolo E (2021) MicroRNA-34a: the bad guy in age-related vascular diseases. Cell Mol Life Sci 78: 7355–7378. https://doi.org/10.1007/s00018-021-03979-4
  135. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, Addolorato G, Ammirati E, Baddour LM, Barengo NC, Beaton AZ, Benjamin EJ, Benziger CP, Bonny A, Brauer M, Brodmann M, Cahill TJ, Carapetis J, Catapano AL, Chugh SS, Cooper LT, Coresh J, Criqui M, DeCleene N, Eagle KA, Emmons-Bell S, Feigin VL, Fernández-Solà J, Fowkes G, Gakidou E, Grundy SM, He FJ, Howard G, Hu F, Inker L, Karthikeyan G, Kassebaum N, Koroshetz W, Lavie C, Lloyd-Jones D, Lu HS, Mirijello A, Temesgen AM, Mokdad A, Moran AE, Muntner P, Narula J, Neal B, Ntsekhe M, Moraes De Oliveira G, Otto C, Owolabi M, Pratt M, Rajagopalan S, Reitsma M, Ribeiro ALP, Rigotti N, Rodgers A, Sable C, Shakil S, Sliwa-Hahnle K, Stark B, Sundström J, Timpel P, Tleyjeh IM, Valgimigli M, Vos T, Whelton PK, Yacoub M, Zuhlke L, Murray C, Fuster V, Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, Addolorato G, Ammirati E, Baddour LM, Barengo NC, Beaton A, Benjamin EJ, Benziger CP, Bonny A, Brauer M, Brodmann M, Cahill TJ, Carapetis JR, Catapano AL, Chugh S, Cooper LT, Coresh J, Criqui MH, DeCleene NK, Eagle KA, Emmons-Bell S, Feigin VL, Fernández-Sola J, Fowkes FGR, Gakidou E, Grundy SM, He FJ, Howard G, Hu F, Inker L, Karthikeyan G, Kassebaum NJ, Koroshetz WJ, Lavie C, Lloyd-Jones D, Lu HS, Mirijello A, Misganaw AT, Mokdad AH, Moran AE, Muntner P, Narula J, Neal B, Ntsekhe M, Oliveira GMM, Otto CM, Owolabi MO, Pratt M, Rajagopalan S, Reitsma MB, Ribeiro ALP, Rigotti NA, Rodgers A, Sable CA, Shakil SS, Sliwa K, Stark BA, Sundström J, Timpel P, Tleyjeh II, Valgimigli M, Vos T, Whelton PK, Yacoub M, Zuhlke LJ, Abbasi-Kangevari M, Abdi A, Abedi A, Aboyans V, Abrha WA, Abu-Gharbieh E, Abushouk AI, Acharya D, Adair T, Adebayo OM, Ademi Z, Advani SM, Afshari K, Afshin A, Agarwal G, Agasthi P, Ahmad S, Ahmadi S, Ahmed MB, Aji B, Akalu Y, Akande-Sholabi W, Aklilu A, Akunna CJ, Alahdab F, Al-Eyadhy A, Alhabib KF, Alif SM, Alipour V, Aljunid SM, Alla F, Almasi-Hashiani A, Almustanyir S, Al-Raddadi RM, Amegah AK, Amini S, Aminorroaya A, Amu H, Amugsi DA, Ancuceanu R, Anderlini D, Andrei T, Andrei CL, Ansari-Moghaddam A, Anteneh ZA, Antonazzo IC, Antony B, Anwer R, Appiah LT, Arabloo J, Ärnlöv J, Artanti KD, Ataro Z, Ausloos M, Avila-Burgos L, Awan AT, Awoke MA, Ayele HT, Ayza MA, Azari S, B DB, Baheiraei N, Baig AA, Bakhtiari A, Banach M, Banik PC, Baptista EA, Barboza MA, Barua L, Basu S, Bedi N, Béjot Y, Bennett DA, Bensenor IM, Berman AE, Bezabih YM, Bhagavathula AS, Bhaskar S, Bhattacharyya K, Bijani A, Bikbov B, Birhanu MM, Boloor A, Brant LC, Brenner H, Briko NI, Butt ZA, Caetano Dos Santos FL, Cahill LE, Cahuana-Hurtado L, Cámera LA, Campos-Nonato IR, Cantu-Brito C, Car J, Carrero JJ, Carvalho F, Castañeda-Orjuela CA, Catalá-López F, Cerin E, Charan J, Chattu VK, Chen S, Chin KL, Choi J-YJ, Chu D-T, Chung S-C, Cirillo M, Coffey S, Conti S, Costa VM, Cundiff DK, Dadras O, Dagnew B, Dai X, Damasceno AAM, Dandona L, Dandona R, Davletov K, De La Cruz-Góngora V, De La Hoz FP, De Neve J-W, Denova-Gutiérrez E, Derbew Molla M, Derseh BT, Desai R, Deuschl G, Dharmaratne SD, Dhimal M, Dhungana RR, Dianatinasab M, Diaz D, Djalalinia S, Dokova K, Douiri A, Duncan BB, Duraes AR, Eagan AW, Ebtehaj S, Eftekhari A, Eftekharzadeh S, Ekholuenetale M, El Nahas N, Elgendy IY, Elhadi M, El-Jaafary SI, Esteghamati S, Etisso AE, Eyawo O, Fadhil I, Faraon EJA, Faris PS, Farwati M, Farzadfar F, Fernandes E, Fernandez Prendes C, Ferrara P, Filip I, Fischer F, Flood D, Fukumoto T, Gad MM, Gaidhane S, Ganji M, Garg J, Gebre AK, Gebregiorgis BG, Gebregzabiher KZ, Gebremeskel GG, Getacher L, Obsa AG, Ghajar A, Ghashghaee A, Ghith N, Giampaoli S, Gilani SA, Gill PS, Gillum RF, Glushkova EV, Gnedovskaya EV, Golechha M, Gonfa KB, Goudarzian AH, Goulart AC, Guadamuz JS, Guha A, Guo Y, Gupta R, Hachinski V, Hafezi-Nejad N, Haile TG, Hamadeh RR, Hamidi S, Hankey GJ, Hargono A, Hartono RK, Hashemian M, Hashi A, Hassan S, Hassen HY, Havmoeller RJ, Hay SI, Hayat K, Heidari G, Herteliu C, Holla R, Hosseini M, Hosseinzadeh M, Hostiuc M, Hostiuc S, Househ M, Huang J, Humayun A, Iavicoli I, Ibeneme CU, Ibitoye SE, Ilesanmi OS, Ilic IM, Ilic MD, Iqbal U, Irvani SSN, Islam SMS, Islam RM, Iso H, Iwagami M, Jain V, Javaheri T, Jayapal SK, Jayaram S, Jayawardena R, Jeemon P, Jha RP, Jonas JB, Jonnagaddala J, Joukar F, Jozwiak JJ, Jürisson M, Kabir A, Kahlon T, Kalani R, Kalhor R, Kamath A, Kamel I, Kandel H, Kandel A, Karch A, Kasa AS, Katoto PDMC, Kayode GA, Khader YS, Khammarnia M, Khan MS, Khan MN, Khan M, Khan EA, Khatab K, Kibria GMA, Kim YJ, Kim GR, Kimokoti RW, Kisa S, Kisa A, Kivimäki M, Kolte D, Koolivand A, Korshunov VA, Koulmane Laxminarayana SL, Koyanagi A, Krishan K, Krishnamoorthy V, Kuate Defo B, Kucuk Bicer B, Kulkarni V, Kumar GA, Kumar N, Kurmi OP, Kusuma D, Kwan GF, La Vecchia C, Lacey B, Lallukka T, Lan Q, Lasrado S, Lassi ZS, Lauriola P, Lawrence WR, Laxmaiah A, LeGrand KE, Li M-C, Li B, Li S, Lim SS, Lim L-L, Lin H, Lin Z, Lin R-T, Liu X, Lopez AD, Lorkowski S, Lotufo PA, Lugo A, M NK, Madotto F, Mahmoudi M, Majeed A, Malekzadeh R, Malik AA, Mamun AA, Manafi N, Mansournia MA, Mantovani LG, Martini S, Mathur MR, Mazzaglia G, Mehata S, Mehndiratta MM, Meier T, Menezes RG, Meretoja A, Mestrovic T, Miazgowski B, Miazgowski T, Michalek IM, Miller TR, Mirrakhimov EM, Mirzaei H, Moazen B, Moghadaszadeh M, Mohammad Y, Mohammad DK, Mohammed S, Mohammed MA, Mokhayeri Y, Molokhia M, Montasir AA, Moradi G, Moradzadeh R, Moraga P, Morawska L, Moreno Velásquez I, Morze J, Mubarik S, Muruet W, Musa KI, Nagarajan AJ, Nalini M, Nangia V, Naqvi AA, Narasimha Swamy S, Nascimento BR, Nayak VC, Nazari J, Nazarzadeh M, Negoi RI, Neupane Kandel S, Nguyen HLT, Nixon MR, Norrving B, Noubiap JJ, Nouthe BE, Nowak C, Odukoya OO, Ogbo FA, Olagunju AT, Orru H, Ortiz A, Ostroff SM, Padubidri JR, Palladino R, Pana A, Panda-Jonas S, Parekh U, Park E-C, Parvizi M, Pashazadeh Kan F, Patel UK, Pathak M, Paudel R, Pepito VCF, Perianayagam A, Perico N, Pham HQ, Pilgrim T, Piradov MA, Pishgar F, Podder V, Polibin RV, Pourshams A, Pribadi DRA, Rabiee N, Rabiee M, Radfar A, Rafiei A, Rahim F, Rahimi-Movaghar V, Ur Rahman MH, Rahman MA, Rahmani AM, Rakovac I, Ram P, Ramalingam S, Rana J, Ranasinghe P, Rao SJ, Rathi P, Rawal L, Rawasia WF, Rawassizadeh R, Remuzzi G, Renzaho AMN, Rezapour A, Riahi SM, Roberts-Thomson RL, Roever L, Rohloff P, Romoli M, Roshandel G, Rwegerera GM, Saadatagah S, Saber-Ayad MM, Sabour S, Sacco S, Sadeghi M, Saeedi Moghaddam S, Safari S, Sahebkar A, Salehi S, Salimzadeh H, Samaei M, Samy AM, Santos IS, Santric-Milicevic MM, Sarrafzadegan N, Sarveazad A, Sathish T, Sawhney M, Saylan M, Schmidt MI, Schutte AE, Senthilkumaran S, Sepanlou SG, Sha F, Shahabi S, Shahid I, Shaikh MA, Shamali M, Shamsizadeh M, Shawon MSR, Sheikh A, Shigematsu M, Shin M-J, Shin JI, Shiri R, Shiue I, Shuval K, Siabani S, Siddiqi TJ, Silva DAS, Singh JA, Mtech AS, Skryabin VY, Skryabina AA, Soheili A, Spurlock EE, Stockfelt L, Stortecky S, Stranges S, Suliankatchi Abdulkader R, Tadbiri H, Tadesse EG, Tadesse DB, Tajdini M, Tariqujjaman M, Teklehaimanot BF, Temsah M-H, Tesema AK, Thakur B, Thankappan KR, Thapar R, Thrift AG, Timalsina B, Tonelli M, Touvier M, Tovani-Palone MR, Tripathi A, Tripathy JP, Truelsen TC, Tsegay GM, Tsegaye GW, Tsilimparis N, Tusa BS, Tyrovolas S, Umapathi KK, Unim B, Unnikrishnan B, Usman MS, Vaduganathan M, Valdez PR, Vasankari TJ, Velazquez DZ, Venketasubramanian N, Vu GT, Vujcic IS, Waheed Y, Wang Y, Wang F, Wei J, Weintraub RG, Weldemariam AH, Westerman R, Winkler AS, Wiysonge CS, Wolfe CDA, Wubishet BL, Xu G, Yadollahpour A, Yamagishi K, Yan LL, Yandrapalli S, Yano Y, Yatsuya H, Yeheyis TY, Yeshaw Y, Yilgwan CS, Yonemoto N, Yu C, Yusefzadeh H, Zachariah G, Zaman SB, Zaman MS, Zamanian M, Zand R, Zandifar A, Zarghi A, Zastrozhin MS, Zastrozhina A, Zhang Z-J, Zhang Y, Zhang W, Zhong C, Zou Z, Zuniga YMH, Murray CJL, Fuster V (2020) Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019. J Am Coll Cardiol 76: 2982–3021. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.11.010
  136. Ohlsson L (2010) Dairy products and plasma cholesterol levels. Food Nutr Res 54: 5124. https://doi.org/10.3402/fnr.v54i0.5124
  137. Forrester JS (2010) Redefining normal low-density lipoprotein cholesterol: A strategy to unseat coronary disease as the nation’s leading killer. J Am Coll Cardiol 56: 630–636. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.11.090
  138. Packard RRS, Libby P (2008) Inflammation in atherosclerosis: From vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem 54: 24–38. https://doi.org/10.1373/clinchem.2007.097360
  139. Miller YI, Choi S-H, Fang L, Tsimikas S (2010) Lipoprotein modification and macrophage uptake: Role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis. Subcell Biochem 51: 229–251. https://doi.org/10.1007/978-90-481-8622-8_8
  140. Dallinga-Thie GM, Franssen R, Mooij HL, Visser ME, Hassing HC, Peelman F, Kastelein JJP, Péterfy M, Nieuwdorp M (2010) The metabolism of triglyceride-rich lipoproteins revisited: new players, new insight. Atherosclerosis 211: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.027
  141. Badimón L, Vilahur G, Padró T (2009) Lipoproteins, platelets and atherothrombosis. Rev Esp Cardiol 62: 1161–1178. https://doi.org/10.1016/s1885-5857(09)73331-6
  142. Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H (2009) Circulating oxidized LDL: A biomarker and a pathogenic factor. Curr Opin Lipidol 20: 363–369. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e32832fa58d
  143. Twardowski L, Cheng F, Michaelsen J, Winter S, Hofmann U, Schaeffeler E, Müller S, Sonnenberg M, Steuer K, Ott G, Schwab M, Franke UFW, Torzewski M (2015) Enzymatically Modified Low‐Density Lipoprotein Is Present in All Stages of Aortic Valve Sclerosis: Implications for Pathogenesis of the Disease. J Am Heart Assoc 4: e002156. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002156
  144. Orekhov AN, Melnichenko AA, Sobenin IA (2014) Approach to Reduction of Blood Atherogenicity. Oxid Med Cell Longev 2014: 1–8. https://doi.org/10.1155/2014/738679
  145. Sukhorukov VN, Karagodin VP, Orekhov AN (2016) Atherogenic modification of low-density lipoproteins. Biomed Khim 62: 391–402. https://doi.org/10.18097/pbmc20166204391
  146. Nikifirov NG, Zakiev ER, Elizova NV, Sukhorukov VN, Orekhov AN (2017) Multiple-modified Low-Density Lipoprotein as Atherogenic Factor of Patients’; Blood: Development of Therapeutic Approaches to Reduce Blood Atherogenicity. Curr Pharm Des 23: 932–936. https://doi.org/10.2174/1381612823666170124112918
  147. Palinski W, Rosenfeld ME, Ylä-Herttuala S, Gurtner GC, Socher SS, Butler SW, Parthasarathy S, Carew TE, Steinberg D, Witztum JL (1989) Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 86: 1372–1376. https://doi.org/10.1073/pnas.86.4.1372
  148. Orekhov AN, Tertov VV, Mukhin DN, Mikhailenko IA (1989) Modification of low density lipoprotein by desialylation causes lipid accumulation in cultured cells: Discovery of desialylated lipoprotein with altered cellular metabolism in the blood of atherosclerotic patients. Biochem Biophys Res Commun 162: 206–211. https://doi.org/10.1016/0006-291x(89)91982-7
  149. Orekhov AN, Tertov VV, Kabakov AE, Adamova IYu, Pokrovsky SN, Smirnov VN (1991) Autoantibodies against modified low density lipoprotein. Nonlipid factor of blood plasma that stimulates foam cell formation. Arterioscler Thromb 11: 316–326. https://doi.org/10.1161/01.ATV.11.2.316
  150. Tertov VV, Kaplun VV, Sobenin IA, Orekhov AN (1998) Low-density lipoprotein modification occurring in human plasma possible mechanism of in vivo lipoprotein desialylation as a primary step of atherogenic modification. Atherosclerosis 138: 183–195. https://doi.org/10.1016/s0021-9150(98)00023-9
  151. Orekhov A, Khotina V, Sukhorukov V, Sobenin I (2024) Non-oxidative vs Oxidative Forms of Modified Low-density Lipoprotein: What is More Important in Atherogenesis? Curr Med Chem 31: 2309–2313. https://doi.org/10.2174/0109298673294245240102105814
  152. Schauer R (2009) Sialic acids as regulators of molecular and cellular interactions. Curr Opin Struct Biol 19: 507–514. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2009.06.003
  153. Iijima R, Takahashi H, Namme R, Ikegami S, Yamazaki M (2004) Novel biological function of sialic acid (N-acetylneuraminic acid) as a hydrogen peroxide scavenger. FEBS Lett 561: 163–166.https://doi.org/10.1016/S0014-5793(04)00164-4
  154. Ogasawara Y, Namai T, Yoshino F, Lee M-C, Ishii K (2007) Sialic acid is an essential moiety of mucin as a hydroxyl radical scavenger. FEBS Lett 581: 2473–2477. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.04.062
  155. Volkhina IV, Butolin EG (2022) Clinical and Diagnostic Significance of Sialic Acids Determination in Biological Material. Biochem Mosc Suppl Ser B Biomed Chem 16: 165–174. https://doi.org/10.1134/S199075082203012X
  156. Fujioka Y, Taniguchi T, Ishikawa Y, Yokoyama M (2000) Significance of acidic sugar chains of apolipoprotein B-100 in cellular metabolism of low-density lipoproteins. J Lab Clin Med 136: 355–362. https://doi.org/10.1067/mlc.2000.110103
  157. Miyagi T, Wada T, Yamaguchi K, Hata K, Shiozaki K (2008) Plasma membrane-associated sialidase as a crucial regulator of transmembrane signalling. J Biochem (Tokyo) 144: 279–285. https://doi.org/10.1093/jb/mvn089
  158. Buschiazzo A, Alzari PM (2008) Structural insights into sialic acid enzymology. Curr Opin Chem Biol 12: 565–572. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2008.06.017
  159. Datta AK (2009) Comparative sequence analysis in the sialyltransferase protein family: Analysis of motifs. Curr Drug Targets 10: 483–498. https://doi.org/10.2174/138945009788488422
  160. Juge N, Tailford L, Owen CD (2016) Sialidases from gut bacteria: A mini-review. Biochem Soc Trans 44: 166–175. https://doi.org/10.1042/BST20150226
  161. Neres J, Bryce RA, Douglas KT (2008) Rational drug design in parasitology: Trans-sialidase as a case study for Chagas disease. Drug Discov Today 13: 110–117. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2007.12.004
  162. Lipničanová S, Chmelová D, Ondrejovič M, Frecer V, Miertuš S (2020) Diversity of sialidases found in the human body – A review. Int J Biol Macromol 148: 857–868. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.01.123
  163. Keil JM, Rafn GR, Turan IM, Aljohani MA, Sahebjam-Atabaki R, Sun X-L (2022) Sialidase Inhibitors with Different Mechanisms. J Med Chem 65: 13574–13593. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01258
  164. Eguchi H, Ikeda Y, Ookawara T, Koyota S, Fujiwara N, Honke K, Wang PG, Taniguchi N, Suzuki K (2005) Modification of oligosaccharides by reactive oxygen species decreases sialyl lewis x-mediated cell adhesion. Glycobiology 15: 1094–1101. https://doi.org/10.1093/glycob/cwj003
  165. Sun L, Wang L, Ye KX, Wang S, Zhang R, Juan Z, Feng L, Min S (2023) Endothelial Glycocalyx in Aging and Age-related Diseases. Aging Dis 14: 1606. https://doi.org/10.14336/AD.2023.0131
  166. Cerne D, Jürgens G, Ledinski G, Kager G, Greilberger J, Lukac-Bajalo J (2002) Relationship between the sialic acid content of low-density lipoprotein (LDL) and autoantibodies to oxidized LDL in the plasma of healthy subjects and patients with atherosclerosis. Clin Chem Lab Med 40: 15–20. https://doi.org/10.1515/CCLM.2002.004
  167. Cheeseman J, Kuhnle G, Stafford G, Gardner RA, Spencer DI, Osborn HM (2021) Sialic acid as a potential biomarker for cardiovascular disease, diabetes and cancer. Biomark Med 15: 911–928. https://doi.org/10.2217/bmm-2020-0776
  168. Mezentsev A, Bezsonov E, Kashirskikh D, Baig MS, Eid AH, Orekhov A (2021) Proatherogenic Sialidases and Desialylated Lipoproteins: 35 Years of Research and Current State from Bench to Bedside. Biomedicines 9: 600. https://doi.org/10.3390/biomedicines9060600
  169. Mehr K, Withers SG (2016) Mechanisms of the sialidase and trans-sialidase activities of bacterial sialyltransferases from glycosyltransferase family 80. Glycobiology 26: 353–359. https://doi.org/10.1093/glycob/cwv105
  170. Kuro-o M (2009) Klotho and aging. Biochim Biophys Acta BBA – Gen Subj 1790: 1049–1058. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2009.02.005
  171. Cuniberti LA, Martinez V, Schachter J, Magariños G, Meckert PC, Laguens RP, Levenson J, Werba JP (2005) Sialic acid as a protective barrier against neointima development. Atherosclerosis 181: 225–231. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2005.01.021
  172. Görög P, Born GV (1982) Increased adhesiveness of granulocytes in rabbit ear-chamber blood vessels perfused with neuraminidase. Microvasc Res 23: 380–384. https://doi.org/10.1016/s0026-2862(82)80010-1
  173. Betteridge KB, Arkill KP, Neal CR, Harper SJ, Foster RR, Satchell SC, Bates DO, Salmon AHJ (2017) Sialic acids regulate microvessel permeability, revealed by novel in vivo studies of endothelial glycocalyx structure and function. J Physiol 595: 5015–5035. https://doi.org/10.1113/JP274167
  174. Psefteli P-M, Kitscha P, Vizcay G, Fleck R, Chapple SJ, Mann GE, Fowler M, Siow RC (2021) Glycocalyx sialic acids regulate Nrf2-mediated signaling by fluid shear stress in human endothelial cells. Redox Biol 38: 101816. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101816
  175. Miyagi T, Yamaguchi K (2012) Mammalian sialidases: Physiological and pathological roles in cellular functions. Glycobiology 22: 880–896. https://doi.org/10.1093/glycob/cws057
  176. Sakarya S, Rifat S, Zhou J, Bannerman DD, Stamatos NM, Cross AS, Goldblum SE (2004) Mobilization of neutrophil sialidase activity desialylates the pulmonary vascular endothelial surface and increases resting neutrophil adhesion to and migration across the endothelium. Glycobiology 14: 481–494. https://doi.org/10.1093/glycob/cwh065
  177. Amith SR, Jayanth P, Franchuk S, Finlay T, Seyrantepe V, Beyaert R, Pshezhetsky AV, Szewczuk MR (2010) Neu1 desialylation of sialyl alpha-2,3-linked beta-galactosyl residues of TOLL-like receptor 4 is essential for receptor activation and cellular signaling. Cell Signal 22: 314–324. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2009.09.038
  178. Kawabe J, Hasebe N (2014) Role of the Vasa Vasorum and Vascular Resident Stem Cells in Atherosclerosis. Biomed Res Int 2014: 1–8. https://doi.org/10.1155/2014/701571
  179. Sedding DG, Boyle EC, Demandt JAF, Sluimer JC, Dutzmann J, Haverich A, Bauersachs J (2018) Vasa Vasorum Angiogenesis: Key Player in the Initiation and Progression of Atherosclerosis and Potential Target for the Treatment of Cardiovascular Disease. Front Immunol 9: 706. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00706
  180. Shimizu Y (2022) Mechanism underlying vascular remodeling in relation to circulating CD34-positive cells among older Japanese men. Sci Rep 12: 21823. https://doi.org/10.1038/s41598-022-26089-y
  181. Koueik J, Wesley UV, Dempsey RJ (2023) Pathophysiology, cellular and molecular mechanisms of large and small vessel diseases. Neurochem Int 164: 105499. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2023.105499
  182. Erdő F, Krajcsi P (2019) Age-Related Functional and Expressional Changes in Efflux Pathways at the Blood-Brain Barrier. Front Aging Neurosci 11: 196. https://doi.org/10.3389/fnagi.2019.00196
  183. Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV (2019) Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev 99: 21–78. https://doi.org/10.1152/physrev.00050.2017
  184. Khatri R, McKinney AM, Swenson B, Janardhan V (2012) Blood-brain barrier, reperfusion injury, and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Neurology 79. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182697e70
  185. Lekoubou A, Ssentongo P, Maffie J, Debroy K, Kwon M, Nguyen C, Pelton M, Watt B, Ceasar J, Dinunno N, Satyasi V, Pascal Kengne A, Bonilha L, Chinchilli VM (2023) Associations of small vessel disease and acute symptomatic seizures in ischemic stroke patients. Epilepsy Behav 145: 109233. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2023.109233
  186. Zhou D, Meng R, Li S, Ya J, Ding J, Shang S, Ding Y, Ji X (2018) Advances in chronic cerebral circulation insufficiency. CNS Neurosci Ther 24: 5–17. https://doi.org/10.1111/cns.12780
  187. Safouris A, Hambye A-S, Sculier C, Papageorgiou SG, Vasdekis SN, Gazagnes M-D, Tsivgoulis G (2015) Chronic brain hypoperfusion due to multi-vessel extracranial atherosclerotic disease: A potentially reversible cause of cognitive impairment. J Alzheimers Dis 43: 23–27. https://doi.org/10.3233/JAD-141203
  188. Wang Y, Tu D, Du J, Han X, Sun Y, Xu Q, Zhai G, Zhou Y (2019) Classification of Subcortical Vascular Cognitive Impairment Using Single MRI Sequence and Deep Learning Convolutional Neural Networks. Front Neurosci 13: 627. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00627
  189. Jokinen H (2006) Cognitive profile of subcortical ischaemic vascular disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77: 28–33. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.069120
  190. Vilar-Bergua A, Riba-Llena I, Nafría C, Bustamante A, Llombart V, Delgado P, Montaner J (2016) Blood and CSF biomarkers in brain subcortical ischemic vascular disease: Involved pathways and clinical applicability. J Cereb Blood Flow Metab 36: 55–71. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.68
  191. Bataille S, Baralla C, Torro D, Buffat C, Berland Y, Alazia M, Loundou A, Michelet P, Vacher-Coponat H (2014) Undercorrection of hypernatremia is frequent and associated with mortality. BMC Nephrol 15: 37. https://doi.org/10.1186/1471-2369-15-37
  192. Liamis G, Barkas F, Megapanou E, Christopoulou E, Makri A, Makaritsis K, Ntaios G, Elisaf M, Milionis H (2019) Hyponatremia in Acute Stroke Patients: Pathophysiology, Clinical Significance, and Management Options. Eur Neurol 82: 32–40. https://doi.org/10.1159/000504475
  193. Caruso P, Signori R, Moretti R (2019) Small vessel disease to subcortical dementia: A dynamic model, which interfaces aging, cholinergic dysregulation and the neurovascular unit. Vasc Health Risk Manag 15: 259–281. https://doi.org/10.2147/VHRM.S190470
  194. Arvanitakis Z, Capuano AW, Leurgans SE, Bennett DA, Schneider JA (2016) Relation of cerebral vessel disease to Alzheimer’s disease dementia and cognitive function in elderly people: A cross-sectional study. Lancet Neurol 15: 934–943. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30029-1
  195. Qiu F, Huang Y, Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM (2022) Age dependent contribution of entry via the CSF to the overall brain entry of small and large hydrophilic markers. Fluids Barriers CNS 19: 90. https://doi.org/10.1186/s12987-022-00387-z
  196. LeVine SM (2016) Albumin and multiple sclerosis. BMC Neurol 16: 47. https://doi.org/10.1186/s12883-016-0564-9
  197. Candeloro R, Ferri C, Bellini T, Pugliatti M, Castellazzi M (2024) Breaking Barriers: Unveiling Sex-Related Differences in Cerebrospinal Fluid Analysis–A Narrative Review. Biology 13: 420. https://doi.org/10.3390/biology13060420
  198. Toyama K, Spin JM, Mogi M, Tsao PS (2019) Therapeutic perspective on vascular cognitive impairment. Pharmacol Res 146: 104266. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104266
  199. Shen R, Ardianto C, Celia C, Sidharta VM, Sasmita PK, Satriotomo I, Turana Y (2023) Brain-derived neurotrophic factor interplay with oxidative stress: Neuropathology approach in potential biomarker of Alzheimer’s disease. Dement Neuropsychol 17: e20230012. https://doi.org/10.1590/1980-5764-dn-2023-0012
  200. Zinellu A, Tommasi S, Sedda S, Mangoni AA (2023) Circulating arginine metabolites in Alzheimer’s disease and vascular dementia: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 92: 102139.https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.102139
  201. Goncharov NV, Popova PI, Kudryavtsev IV, Golovkin AS, Savitskaya IV, Avdonin PP, Korf EA, Voitenko NG, Belinskaia DA, Serebryakova MK, Matveeva NV, Gerlakh NO, Anikievich NE, Gubatenko MA, Dobrylko IA, Trulioff AS, Aquino AD, Jenkins RO, Avdonin PV (2024) Immunological Profile and Markers of Endothelial Dysfunction in Elderly Patients with Cognitive Impairments. Int J Mol Sci 25: 1888. https://doi.org/10.3390/ijms25031888
  202. Asgari R, Vaisi-Raygani A, Aleagha MSE, Mohammadi P, Bakhtiari M, Arghiani N (2023) CD147 and MMPs as key factors in physiological and pathological processes. Biomed Pharmacother 157: 113983. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113983
  203. Nisa A, Kumar R, Ramasamy S, Kolloli A, Olejnik J, Jalloh S, Gummuluru S, Subbian S, Bushkin Y (2024) Modulations of Homeostatic ACE2, CD147, GRP78 Pathways Correlate with Vascular and Endothelial Performance Markers during Pulmonary SARS-CoV-2 Infection. Cells 13: 432. https://doi.org/10.3390/cells13050432
  204. Cunnane SC, Swerdlow RH, Inzitari M, Olaso‐Gonzalez G, Viña J (2022) Multimodal strategy to rescue the brain in mild cognitive impairment: Ketogenic oral nutrition supplementation with B vitamins and aerobic exercise. Eur J Clin Invest 52: e13806. https://doi.org/10.1111/eci.13806
  205. Guzman-Martinez L, Calfío C, Farias GA, Vilches C, Prieto R, Maccioni RB (2021) New Frontiers in the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 82: S51–S63. https://doi.org/10.3233/JAD-201059
  206. Voss MW, Sutterer M, Weng TB, Burzynska AZ, Fanning J, Salerno E, Gothe NP, Ehlers DK, McAuley E, Kramer AF (2019) Nutritional supplementation boosts aerobic exercise effects on functional brain systems. J Appl Physiol 126: 77–87. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00917.2017
  207. Königstein K, Dipla K, Zafeiridis A (2023) Training the Vessels: Molecular and Clinical Effects of Exercise on Vascular Health–A Narrative Review. Cells 12: 2544. https://doi.org/10.3390/cells12212544
  208. Benincasa G, Coscioni E, Napoli C (2022) Cardiovascular risk factors and molecular routes underlying endothelial dysfunction: Novel opportunities for primary prevention. Biochem Pharmacol 202: 115108. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2022.115108
  209. Baldassarre MPA, Pipino C, Pandolfi A, Consoli A, Di Pietro N, Formoso G (2021) Old and New Biomarkers Associated with Endothelial Dysfunction in Chronic Hyperglycemia. Oxid Med Cell Longev 2021: 7887426. https://doi.org/10.1155/2021/7887426

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу
2. Graphic abstract

Жүктеу (199KB)
Метадеректер
3. Fig. 1. Cholesterol and excess ROS generation are key factors in atherogenesis. The process is enhanced by desialylation of LDL and EC by neuraminidase 1 (NEU1). Attachment of monocytes to the endothelium is facilitated by VCAM-1 expression and selectins. Oxidation and other modifications of LDL induce secretion of MCP-1 (macrophage chemotactic protein-1). In the arterial intima, monocytes mature into macrophages. Macrophages express scavenger receptors such as SRA and CD36, which facilitate the uptake of modified LDL and transformation into foamy macrophages, which are rich in cholesterol esters and free fatty acids. Monocytes/macrophages proliferate in the presence of MCP-1 and macrophage colony-stimulating factor (MCSF). Following antigen-specific activation, T cells infiltrate the intima, secreting interferon-γ, which sends signals that help amplify and sustain the inflammatory response. Macrophages secrete MMPs (matrix metalloproteinases), which promote collagen breakdown, allowing cells to migrate within the plaque. Accumulation and aggregation of oxLDL and macrophage infiltration cause the lipid pool to be converted into a necrotic core.

Жүктеу (197KB)
Метадеректер
4. Fig. 2. Diagram of cause-and-effect relationships that determine the development of vascular diseases, accelerated aging of the body and impairment of cognitive functions.

Жүктеу (186KB)
Метадеректер

© Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».