Белки-мишени мелатонина: взаимодействие и функции

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – основной гормон эпифиза, однако его синтез также происходит в различных экстрапинеальных тканях, включая головной мозг, сетчатку, ретинальный пигментный эпителий, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, тимус, лимфоциты и кожу. Мелатонин представляет собой амфифильное производное индола, сочетающее гидрофильные (метильная и амидная группы) и гидрофобные (индольное ядро) молекулярные домены. Благодаря уникальной структуре, обеспечивающей высокую биодоступность, а также присутствию гормона и ферментных механизмов для его синтеза в различных органах и тканях, мелатонин участвует в регуляции многочисленных физиологических процессов, что подчеркивает его значительную роль в поддержании системного гомеостаза. Плейотропные эффекты мелатонина обусловлены комбинацией его прямых молекулярных взаимодействий и опосредованных регуляторных механизмов. С одной стороны, мелатонин проявляет свойства мощного эндогенного антиоксиданта, способного напрямую нейтрализовать реактивные формы кислорода и азота. С другой стороны, его физиологические эффекты реализуются через связывание со специфическими белковыми мишенями, а также через вторичные механизмы, включая активацию антиоксидантной защиты, метаболическую и эпигенетическую модуляцию. Однако особый интерес вызывает взаимодействие гормона с многочисленными вне- и внутриклеточными молекулярными мишенями, аффинность связывания с которыми варьируется в широком диапазоне концентраций. Исследования последних десятилетий идентифицировали около двух десятков различных белковых мишеней мелатонина, охватывающих широкий спектр функциональных категорий – от наиболее охарактеризованных рецепторов (мембранных и ядерных) до неканонических мишеней: ферментов (хинонредуктаза-2, металлопротеиназа-9, фосфопротеинфосфатаза-2А, пепсин), ионных каналов, транспортных и структурных белков (транспортер глюкозы Glut1, олигопептидные транспортеры PEPT1 и PEPT2, сывороточный альбумин, тубулин), белков-акцепторов кальция (кальмодулин, протеинкиназа C, кальретикулин). Поиск мишеней мелатонина продолжается, в частности, предполагают, что гормон, помимо опосредованного влияния, способен напрямую модулировать активность мембранного белка резистентности P-гликопротеина и NAD+-зависимых деацетилаз – сиртуинов SIRT1 и SIRT3. Изучение мишеней мелатонина важно для анализа его фармакодинамических эффектов, а поиск новых открывает перспективы для понимания внециркадных функций гормона, таких как нейропротекция, антиканцерогенез и модуляция метаболизма.