Влияние цитокинов на толерантность макрофагов к липополисахариду

Обложка
  • Авторы: Эрдынеева Д.Б.1,2, Никифоров Н.Г.1,3, Верхова С.С.1,4, Орехов А.Н.1, Кулагова Т.А.5
  • Учреждения:
    1. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»
    2. ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)»
    3. ФГБУН «Институт биологии гена» Российской академии наук
    4. ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»
    5. Научно-исследовательское учреждение «Институт ядерных проблем» Белорусского государственного университета
  • Выпуск: Том 28, № 3 (2025)
  • Страницы: 381-386
  • Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
  • URL: https://journal-vniispk.ru/1028-7221/article/view/319872
  • DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17192-IOC
  • ID: 319872

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Макрофаги имеют огромное значение в работе иммунной системы, будучи важными участниками врожденного иммунитета. Они способны как напрямую бороться с патогенами, так и опосредованно, регулируя работу окружающих клеток через биологически активные вещества. В ответ на различные стимулы макрофаги из базального состояния могут переходить в про- или противовоспалительное, поляризуясь в М1- или М2-фенотип. М1-макрофаги обладают провоспалительным фенотипом, где макрофаги активируются под воздействием липополисахарида клеточной стенки грамотрицательных бактерий или некоторых провоспалительных цитокинов. М2-макрофаги приобретают противовоспалительный фенотип при активации некоторых рецепторов иммунного ответа (Fcγ и TLR), цитокинами IL-4, IL-13, IL-10 и при других стимулах. Также макрофаги способны ослаблять свой иммунный ответ в зависимости от длительности и/или кратности воспалительного сигнала и формировать к нему толерантность. Особое значение имеет толерантность к бактериальному липополисахариду, в ходе которого макрофаги приобретают рефрактерность к повторной стимуляции по сравнению с первичной, продуцируя меньше цитокинов и хемокинов. В нашем исследовании мы оценили роль цитокинов и хемокинов CCL2, CXCL1, CXCL9, CXCL12, IL-1b, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-22, TNFα на иммунный ответ макрофагов на липополисахарид и формирование толерантности. Первичные моноциты были получены из венозной крови здоровых доноров. Для стимуляции моноцитов и дифференцированных из них макрофагов использовался липополисахарид E. coli. Нами было показано, что предварительная обработка первичных макрофагов человека рекомбинатными цитокинами IL-4 и TNFα усиливает воспалительный ответ при повторной стимуляции липополисахаридом, то есть ослабляет развитие толерантности. Данный эффект выражался в усилении выработки цитокинов – TNFα, IL-6, IL-10 и хемокина IL-8 для рекомбинатного IL-4 и TNFα для рекомбинантного TNFα. При этом рекомбинантный IL-4 оказался также способен усиливать воспалительный сигнал макрофагов при однократной стимуляции липополисахаридом, увеличивая секрецию TNFα и IL-8. Таким образом, мы показали, что некоторые цитокины могут влиять на толерантность макрофагов к липополисахариду. В этом явлении может быть задействован переход макрофагов из одной поляризации в другую или в промежуточную форму. Модулирование фенотипа и иммунного ответа макрофагов открывает путь к созданию новых терапевтических подходов к воспалительным заболеваниям, в патогенезе которых развитие толерантности к липополисахариду играет немалую роль – таким как сепсис и атеросклероз.

Об авторах

Даяна Батоевна Эрдынеева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)»

Автор, ответственный за переписку.
Email: daya-na@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2279-0157

старший лаборант лаборатории ангиопатологии, аспирант

Россия, г. Москва; г. Долгопрудный, Московская обл.

Никита Геннадьевич Никифоров

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; ФГБУН «Институт биологии гена» Российской академии наук

Email: nikiforov.mipt@googlemail.com
ORCID iD: 0000-0002-2082-2429

к.б.н., научный сотрудник лаборатории ангиопатологии, младший научный сотрудник Центра коллективного пользования

Россия, г. Москва; г. Москва

Светлана Сергеевна Верхова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»

Email: verxova.svetlana@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7953-0586

старший лаборант лаборатории ангиопатологии, аспирант

Россия, г. Москва; г. Москва

Александр Николаевич Орехов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

Email: ano.inat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6495-1628

д.б.н., заведующий лабораторией ангиопатологии

Россия, г. Москва

Татьяна Александровна Кулагова

Научно-исследовательское учреждение «Институт ядерных проблем» Белорусского государственного университета

Email: tatyana_kulagova@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-1113-7323

к.б.н., сотрудник лаборатории наноэлектромагнетизма

Белоруссия, г. Минск

Список литературы

  1. Collins P.E., Carmody R.J. The regulation of endotoxin tolerance and its impact on macrophage activation. Crit. Rev. Immunol., 2015, Vol. 35, no. 4, pp. 293-323.
  2. Ferlito M., Romanenko O.G., Ashton S., Squadrito F., Halushka P.V., Cook J.A. Effect of cross-tolerance between endotoxin and TNF-alpha or IL-1beta on cellular signaling and mediator production. J. Leukoc. Biol., 2001, Vol. 70, no. 5, pp. 821-829.
  3. Gillen J., Ondee T., Gurusamy D., Issara-Amphorn J., Manes N.P., Yoon S.H., Leelahavanichkul A., Nita-Lazar A. LPS tolerance inhibits cellular respiration and induces global changes in the macrophage secretome. Biomolecules, 2021, Vol. 11, no. 2, 164. doi: 10.3390/biom11020164.
  4. Gorabi A.M., Kiaie N., Khosrojerdi A., Jamialahmadi T., Al-Rasadi K., Johnston T.P., Sahebkar A. Implications for the role of lipopolysaccharide in the development of atherosclerosis. Trends Cardiovasc. Med., 2022, Vol. 32, no. 8, pp. 525-533.
  5. Italiani P., Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs. Functional differentiation. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 514. doi: 10.3389/fimmu.2014.00514.
  6. Italiani P., Mazza E.M., Lucchesi D., Cifola I., Gemelli C., Grande A., Battaglia C., Bicciato S., Boraschi D. Transcriptomic profiling of the development of the inflammatory response in human monocytes in vitro. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 2, e87680. doi: 10.1371/journal.pone.0087680.
  7. Li H., Breedijk A., Dietrich N., Nitschke K., Jarczyk J., Nuhn P., Krämer B.K., Yard B.A., Leipe J., Hauske S. Lipopolysaccharide tolerance in human primary monocytes and polarized macrophages. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 15, 12196. doi: 10.3390/ijms241512196.
  8. Park S.H., Park-Min K.H., Chen J., Hu X., Ivashkiv L.B. Tumor necrosis factor induces GSK3 kinase-mediated cross-tolerance to endotoxin in macrophages. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 7, pp. 607-615.
  9. Quero L., Hanser E., Manigold T., Tiaden A.N., Kyburz D. TLR2 stimulation impairs anti-inflammatory activity of M2-like macrophages, generating a chimeric M1/M2 phenotype. Arthritis Res. Ther., 2017, Vol. 19, no. 1, 245. doi: 10.1186/s13075-017-1447-1.
  10. Stout R.D., Jiang C., Matta B., Tietzel I., Watkins S.K., Suttles J. Macrophages sequentially change their functional phenotype in response to changes in microenvironmental influences. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 1, pp. 342-349.
  11. Vidyarthi A., Khan N., Agnihotri T., Negi S., Das D.K., Aqdas M., Chatterjee D., Colegio O.R., Tewari M.K., Agrewala J.N. TLR-3 Stimulation Skews M2 Macrophages to M1 Through IFN-αβ Signaling and Restricts Tumor Progression. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 1650. doi: 10.3389/fimmu.2018.01650.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рисунок 1. Влияние rhIL-4 на толерантность макрофагов к LPS (после повторной стимуляции) Примечание. n = 3. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения. * – различия p < 0,05 по сравнению с контролем без добавления рекомбинатного цитокина. A – значения секреции макрофагами TNFα в пкг/мл. Б – значения секреции IL-6 в пкг/мл. В – значения секреции IL-8 в пкг/мл. Г – значения секреции IL-10 в пкг/мл.

Скачать (192KB)
3. Рисунок 2. Влияние rhIL-4 на секрецию цитокинов макрофагами при однократной стимуляции LPS Примечание. n = 3. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения. * – различия p < 0,05 по сравнению с контролем без добавления рекомбинатного цитокина. A – значения секреции макрофагами TNFα в пкг/мл. Б – значения секреции IL-8 в пкг/мл.

Скачать (113KB)
4. Рисунок 3. Влияние rhTNFα на секрецию макрофагами TNFα при однократной стимуляции LPS Примечание. n = 3. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения. * – различия p < 0,05 по сравнению с контролем без добавления рекомбинатного цитокина.

Скачать (58KB)

© Эрдынеева Д.Б., Никифоров Н.Г., Верхова С.С., Орехов А.Н., Кулагова Т.А., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».