Экспериментальная модель синдрома Шегрена, сопровождающегося Т-лимфоцитопенией

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Синдром Шегрена (СШ) – системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным повреждением слюнных и слезных желез. В 5-35% (по разным данным) случаев синдром Шегрена сопровождается периферической CD3 Т-лимфоцитопенией, которая коррелирует с высокой активностью болезни и смертностью. Механизмы развития лимфоцитопении при СШ не известны. Важным инструментом в понимании механизмов развития болезней служат экспериментальные модели. Существующие модели синдрома Шегрена воспроизводят типичные для первичного СШ человека повреждения слюнных желез, включая воспаление слюнных желез и секреторную дисфункцию, но не лимфоцитопению. В настоящем исследовании синдром Шегрена вызывали у крыс Wistar иммунизацией фракцией белков с молекулярной массой 10-35 кДа, выделенной из гомогената слюнных желез мыши методом эксклюзионной хроматографии на сорбенте SepFast SEC 3-70. Крысы получили 3 внутрикожные инъекции антигена – первые две в составе ПАФ, третью – в составе НАФ, с интервалом в 1 неделю. Количество CD3, CD3CD4, CD3CD8-лимфоцитов определяли до иммунизации, спустя 5 и 9 недель после иммунизации методом проточной цитофлуориметрии. Гистологический анализ поднижнечелюстных слюнных желез провели через 12 недель после первой иммунизации. Часть парафиновых срезов слюнных желез окрашивали гематоксилином и эозином, другую – антителами к CD3 крысы для детекции лимфоцитарной инфильтрации. У 33% крыс выявлено повреждение эпителия зернистых протоков и обнаружены множественные очаги гиперплазии протокового эпителия. Лимфоцитарной инфильтрации на срезах слюнных желез, полученных спустя 12 недель после инициирующей СШ иммунизации, не выявлено, что свидетельствует о транзиторном характере вызванной аутоиммунной реакции против антигенов слюнных желез. У 50% крыс, иммунизированных белками слюнных желез мыши, выявлена хроническая CD4 и CD8 Т-лимфоцитопения. Таким образом, нами получена экспериментальная модель аутоиммунного заболевания подобного синдрому Шегрена, которая помимо повреждения слюнных желез воспроизводит хроническую CD4- и CD8-лимфоцитопению. Представленная модель синдрома Шегрена адекватна заболеванию человека, пригодна для изучения его патогенеза и может быть использована для выяснения механизма развития лимфоцитопении при синдроме Шегрена.

Об авторах

Л. В. Бедулева

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

Email: fomiksa@yandex.ru

д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, ведущий научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

Россия, Удмуртская Республика, г. Ижевск

Ксения Владимировна Фомина

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»; ФГБУН «Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

Автор, ответственный за переписку.
Email: fomiksa@yandex.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии, старший научный сотрудник лаборатории биосовместимых материалов

Россия, Удмуртская Республика, г. Ижевск

Д. И. Меньшикова

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»

Email: fomiksa@yandex.ru

инженер-исследователь лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

Россия, Удмуртская Республика, г. Ижевск

О. С. Терентьева

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»

Email: fomiksa@yandex.ru

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

Россия, Удмуртская Республика, г. Ижевск

Д. П. Юшков

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»

Email: fomiksa@yandex.ru

инженер-исследователь лаборатории молекулярной и клеточной иммунологии

Россия, Удмуртская Республика, г. Ижевск

Список литературы

  1. Aoki A., Ohno S., Ueda A., Ideguchi H., Ohkubo T., Hagiwara E., Shirai A., Oketani M., Nagaoka S., Senuma A., Ohota S., Matsunaga K., Ishigatsubo Y. Hematological abnormalities of primary Sjogren’s syndrome. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2000, Vol. 23, no. 2, pp. 124-128. (In Japanese)
  2. Brito-Zerón P., Kostov B., Solans R., Fraile G., Suárez-Cuervo C., Casanovas A., Rascón F.J., Qanneta R., Pérez-Alvarez R., Ripoll M., Akasbi M., Pinilla B., Bosch J.A., Nava-Mateos J., Díaz-López B., Morera-Morales M.L, Gheitasi H., Retamozo S., Ramos-Casals M.; SS Study Group, Autoimmune Diseases Study Group (GEAS), Spanish Society of Internal Medicine (SEMI). Systemic activity and mortality in primary Sjögren syndrome: predicting survival using the EULAR-SS Disease Activity Index (ESSDAI) in 1045 patients. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 2, pp. 348-355.
  3. Chiorini J.A., Cihakova D., Ouellette C.E., Caturegli P. Sjögren syndrome: advances in the pathogenesis from animal models. J. Autoimmun., 2009, Vol. 33, no. 3-4, pp. 190-196.
  4. Cudrici C.D., Boulougoura A., Sheikh V., Freeman A., Sortino O., Katz J.D., Sereti I., Siegel R.M. Characterization of autoantibodies, immunophenotype and autoimmune disease in a prospective cohort of patients with idiopathic CD4 lymphocytopenia. Clin. Immunol., 2021, Vol. 224, 108664. doi: 10.1016/j.clim.2021.108664.
  5. Henriksson G., Manthorpe R., Bredberg A. Antibodies to CD4 in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford), 2000, Vol. 39, no. 2, pp. 142-147.
  6. Khoruts A., Fraser J.M. A causal link between lymphopenia and autoimmunity. Immunol. Lett., 2005, Vol. 98, no. 1, pp. 23-31.
  7. King C., Ilic A., Koelsch K., Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell, 2004, Vol. 117, no. 2, pp. 265-277.
  8. Liao R., Yang H.T., Li H., Liu L.X., Li K., Li J.J., Liang J., Hong X.P., Chen Y.L., Liu D.Z. Recent advances of salivary gland biopsy in Sjögren’s syndrome. Front. Med. (Lausanne), 2022, Vol. 8, 792593. doi: 10.3389/fmed.2021.792593.
  9. Llamas-Gutierrez F.J., Reyes E., Martínez B., Hernández-Molina G. Histopathological environment besides the focus score in Sjögren’s syndrome. Int. J. Rheum. Dis., 2014, Vol. 17, no. 8, pp. 898-903.
  10. Mieliauskaitė D., Kontenis V., Šiaurys A. Lessons from animal models in Sjögren’s syndrome. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 16, 12995. doi: 10.3390/ijms241612995.
  11. Monti P., Scirpoli M., Maffi P., Ghidoli N., De Taddeo F., Bertuzzi F., Piemonti L., Falcone M., Secchi A., Bonifacio E. Islet transplantation in patients with autoimmune diabetes induces homeostatic cytokines that expand autoreactive memory T cells. J. Clin. Invest., 2008, Vol. 118, no. 5, pp. 1806-1814.
  12. Negrini S., Emmi G., Greco M., Borro M., Sardanelli F., Murdaca G., Indiveri F., Puppo F. Sjögren’s syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin. Exp. Med., 2022, Vol. 22, no. 1, pp. 9-25.
  13. Perez-Diez A., Wong C.S., Liu X., Mystakelis H., Song J., Lu Y., Sheikh V., Bourgeois J.S., Lisco A., Laidlaw E., Cudrici C., Zhu C., Li Q.Z., Freeman A.F., Williamson P.R., Anderson M., Roby G., Tsang J.S., Siegel R., Sereti I. Prevalence and pathogenicity of autoantibodies in patients with idiopathic CD4 lymphopenia. J. Clin. Invest., 2020, Vol. 130, no. 10, pp. 5326-5337.
  14. Ríos-Ríos W.J., Sosa-Luis S.A., Torres-Aguilar H. T cells subsets in the immunopathology and treatment of Sjogren’s syndrome. Biomolecules, 2020, Vol. 10, no. 11, 1539. doi: 10.3390/biom10111539.
  15. Salit R.B., Hankey K.G., Yi R., Rapoport A.P., Mann D.L. Detection of CD4(+) T-cell antibodies in a patient with idiopathic CD4 T lymphocytopenia and cryptococcal meningitis. Br. J. Haematol., 2007, Vol. 139, no. 1, pp. 133-137.
  16. Zonios D.I., Falloon J., Bennett J.E., Shaw P.A., Chaitt D., Baseler M.W., Adelsberger J.W., Metcalf J.A., Polis M.A., Kovacs S.B., Kovacs J.A., Davey R.T., Lane H.C., Masur H., Sereti I. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia: natural history and prognostic factors. Blood, 2008, Vol. 112, no. 2, pp. 287-294.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рисунок 1. Изменения у крыс с индуцированным синдромом Шегрена Примечание. А, Б – поперечные срезы поднижнечелюстных слюнных желез крыс, иммунизированных белками, выделенными из гомогената слюнных желез мыши. А – слюнная железа с очагами гиперплазии (стрелки), разрушением протокового эпителия и расширением протоков (звездочки); Б – слюнная железа без повреждений. Окраска H&E. В – количество СD3, CD3CD4, CD3CD8-лимфоцитов в крови крыс, иммунизированных белками, выделенными из гомогената слюнных желез мыши. Данные представлены как среднее (n = 3) ±SD. * – статистически значимо по отношению к значению до иммунизации (тест повторных измерений ANOVA test, p < 0,05). ЛЦП – лимфоцитопения.


© Бедулева Л.В., Фомина К.В., Меньшикова Д.И., Терентьева О.С., Юшков Д.П., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».