Peripheral blood CCR6+CXCR3-CD8+T cells in pathogenesis of relapsing-remitting multiple sclerosis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a chronic progressive neurodegenerative autoimmune disease characterized by disseminated demyelination patches in brain and spinal cord, containing different subsets of immune cells, including CD8+T cells. Currently, CD8+T cells may be subdivided into three main subsets, including Tc1, Tc2 and Tc17, according to their cytokine production profile and phenotype. A balance between the cytolytic Tc1 and cytokine-producing Tc2 and Tc17 cell subsets seems to play crucial role in emergence of diverse pathological conditions including autoimmunity. Thus, we have examined the frequency of Tc cell subsets in peripheral blood of patients with relapsing-remitting MS (MS, n = 25), and healthy individuals (HC, n = 24) matched for sex and age. To analyze the frequency of CD8+T cell subsets, we used multicolor flow cytometry. We evaluated the relative and absolute frequencies of Tc1 (CCR6-CXCR3+), Tc2 (CCR6-CXCR3-), Tc17 (CCR6+CXCR3-) and Tc17.1 (CCR6+CXCR3+) cells, like as their relative distribution along the main maturation stages of CD8+T cells, including ‘‘naïve’’ (CD45RA+CD62L+), central (СМ) and effector (ЕМ) memory, as well as TEMRA (CD45RA+CD62L-) cells. First, we have found that the relative frequency of Tc1 was decreased in MS group versus HC, whereas the relative and absolute frequencies of Тс17 of Тс17.1 were significantly elevated in MS patients. Next, our data revealed a significantly increased frequency of Тс17 cells at all analyzed stages of CD8+T cell maturation in peripheral blood samples from MS patients. Moreover, the differences against control group were more pronounced in the ЕМ and TEMRA CD8+T cell subsets which are able to migrate to inflammation sites (11.66% (4.75-14.69) versus 2.45% (1.48-3.89) and 4.91% (3.68-8.63) versus 0.41% (0.11-1.30), respectively, р < 0.001 in both cases). Hence, we provide some new insights in the frequency of ‘‘polarized’’ CD8+T cell subsets in patients with MS. The obtained data suggest Tc17 cells to be an important part in MS pathogenesis which may be used for development of new diagnostic techniques and treatment approaches in MS patients.

About the authors

Valeriy M. Lebedev

N. Bechtereva Institute of the Human Brain, Russian Academy of Sciences

Email: lebedevvaleriy@bk.ru

Neurologist, Head of the Neurology Department, Junior Researcher at the Laboratory of Targeted Intracerebral Drug Delivery

Russian Federation, St. Petersburg

Olga M. Frolova

N. Bechtereva Institute of the Human Brain, Russian Academy of Sciences

Email: dr.novoselova@gmail.com

Neurologist, Junior Researcher, Laboratory of Targeted Intracerebral Drug Delivery

Russian Federation, St. Petersburg

Eleonora A. Starikova

Institute of Experimental Medicine

Email: Starickova@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, 12 Acad. Pavlov St, St. Petersburg, 197376

Jennet T. Mammedova

Institute of Experimental Medicine

Email: jennet_m@mail.ru

Researcher, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, 12 Acad. Pavlov St, St. Petersburg, 197376

Igor V. Kudryavtsev

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: igorek1981@yandex.ru

PhD (Biology), Head, Laboratory of Cellular Immunology

Russian Federation, 12 Acad. Pavlov St, St. Petersburg, 197376

References

  1. Annunziato F., Romagnani C., Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J. Allergy. Clin. Immunol., 2015, Vol. 135, no. 3, pp. 626-635.
  2. Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I., Dodelet-Devillers A., Cayrol R., Bernard M., Giuliani F., Arbour N., Becher B., Prat A. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat. Med., 2007, Vol. 13, no. 10, pp. 1173-1175.
  3. Kudryavtsev I., Benevolenskaya S., Serebriakova M., Grigor’yeva I., Kuvardin E., Rubinstein A., Golovkin A., Kalinina O., Zaikova E., Lapin S., Maslyanskiy A. Circulating CD8+ T cell subsets in primary Sjögren’s syndrome. Biomedicines, 2023, Vol. 11, no. 10, 2778. doi: 10.3390/biomedicines11102778.
  4. Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Korobova Z.R., Isakov D.V., Rubinstein A.A., Batsunov O.K., Khamitova I.V., Kuznetsova R.N., Savin T.V., Akisheva T.V., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Sharapova M.A., Pevtsov D.E., Totolian A.A. Heterogenous CD8+ T cell maturation and ‘polarization’ in acute and convalescent COVID-19 patients. Viruses, 2022, Vol. 14, no. 9, 1906. doi: 10.3390/v14091906.
  5. Lolli F., Martini H., Citro A., Franceschini D., Portaccio E., Amato M.P., Mechelli R., Annibali V., Sidney J., Sette A., Salvetti M., Barnaba V. Increased CD8+ T cell responses to apoptotic T cell-associated antigens in multiple sclerosis. J. Neuroinflammation, 2013, Vol. 10, 94. doi: 10.1186/1742-2094-10-94.
  6. Loyal L., Warth S., Jürchott K., Mölder F., Nikolaou C., Babel N., Nienen M., Durlanik S., Stark R., Kruse B., Frentsch M., Sabat R., Wolk K., Thiel A. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8+ T cells. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, 6357. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19002-6.
  7. Lückel C., Picard F., Raifer H., Campos Carrascosa L., Guralnik A., Zhang Y., Klein M., Bittner S., Steffen F., Moos S., Marini F., Gloury R., Kurschus F.C., Chao Y.Y., Bertrams W., Sexl V., Schmeck B., Bonetti L., Grusdat M., Lohoff M., Zielinski C.E., Zipp F., Kallies A., Brenner D., Berger M., Bopp T., Tackenberg B., Huber M. IL-17+ CD8+ T cell suppression by dimethyl fumarate associates with clinical response in multiple sclerosis. Nat. Commun., 2019, Vol. 10, no. 1, 5722. doi: 10.1038/s41467-019-13731-z.
  8. Mittrücker H.W., Visekruna A., Huber M. Heterogeneity in the differentiation and function of CD8+ T cells. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2014, Vol. 62, no. 6, pp. 449-458.
  9. Nicol B., Salou M., Vogel I., Garcia A., Dugast E., Morille J., Kilens S., Charpentier E., Donnart A., Nedellec S., Jacq-Foucher M., Le Frère F., Wiertlewski S., Bourreille A., Brouard S., Michel L., David L., Gourraud P.A., Degauque N., Nicot A.B., Berthelot L., Laplaud D.A. An intermediate level of CD161 expression defines a novel activated, inflammatory, and pathogenic subset of CD8+ T cells involved in multiple sclerosis. J Autoimmun., 2018, Vol. 88, pp. 61-74.
  10. Reich D.S., Lucchinetti C.F., Calabresi P.A. Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med., 2018, Vol. 378, no. 2, pp. 169-180.
  11. Rubinstein A., Kudryavtsev I., Arsentieva N., Korobova Z.R., Isakov D., Totolian A.A. CXCR3-Expressing T Cells in Infections and Autoimmunity. Front. Biosci. (Landmark Ed.), 2024, Vol. 29, no. 8, 301. doi: 10.31083/j.fbl2908301.
  12. Salehi Z., Doosti R., Beheshti M., Janzamin E., Sahraian M.A., Izad M. Differential frequency of CD8+ T cell subsets in multiple sclerosis patients with various clinical patterns. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 7, e0159565. doi: 10.1371/journal.pone.0159565.
  13. Stojić-Vukanić Z., Hadžibegović S., Nicole O., Nacka-Aleksić M., Leštarević S., Leposavić G. CD8+ T cell-mediated mechanisms contribute to the progression of neurocognitive impairment in both multiple sclerosis and Alzheimer’s disease? Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 566225. doi: 10.3389/fimmu.2020.566225.
  14. Wang H.H., Dai Y.Q., Qiu W., Lu Z.Q., Peng F.H., Wang Y.G., Bao J., Li Y., Hu X.Q. Interleukin-17-secreting T cells in neuromyelitis optica and multiple sclerosis during relapse. J. Clin. Neurosci., 2011, Vol. 18, pp. 1313-1317.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
2. Figure 1. Alteration in relative and absolute numbers of major ‘polarized’ CD8+T cell subsets in patients with multiply sclerosis. Note. Scatter plots (A-D) and (E-H) show the percentages (% within total CD8+T cell subset) and absolute numbers (number of cells per 1 μL) Tc1, Tc2, Tc17 and Tc17.1 cells, respectively. Here and on the Figure 2: black circles denote patients with multiply sclerosis (MS, n = 25); white circles – healthy control (HC, n = 24). The data are presented as medians and quartile ranges: Me (Q0.25-Q0.75). The statistical analysis was performed with nonparametric Mann–Whitney U test.

Download (308KB)
3. Figure 2. Imbalance in peripheral blood Tc1, Tc2, Tc17, and Tc17.1 cells in maturation CD8+T cell subsets in patients with multiply sclerosis. Note. Scatter plots (A-D), (E-H), (I-L), and (M-P) present the relative numbers of Tc1 (CCR6−CXCR3+), Tc2 (CCR6−CXCR3−), Tc17 (CCR6+CXCR3−), and Tc17.1 (CCR6+CXCR3+) cells, respectively, within ‘naïve’ (CD45RA+CCR7+), central memory (CM, CD45RA−CCR7+), effector memory (EM, CD45RA−CCR7−), and terminally differentiated CD45RA-positive effector memory (TEMRA, CD45RA+CCR7−) CD8+T cells, respectively. See note to Figure 1.

Download (579KB)

Copyright (c) 2025 Lebedev V.M., Frolova O.M., Starikova E.A., Mammedova J.T., Kudryavtsev I.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».