Исследование влияния гетерозиготной инактивирующей мутации в гене NBS1 в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом канцерогенеза у мышей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Создание новых экспериментальных моделей-носителей различных гетерозиготных инактивирующих мутаций в генах, связанных с системой репарации ДНК, и оценка их параметров спонтанного и/или индуцированного канцерогенеза в перспективе позволит расширить представления о спектрах возможных новообразований, риску развития которых подвержены пациенты с подобными мутациями.

Цель — исследование влияния инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 (с.1971insT, p.Arg658Stop) в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом (ДМБА) канцерогенеза у мышей.

Материалы и методы. Канцерогенез индуцировали у 2-месячных самок мышей с детектированной гетерозиготной мутацией в гене NBS1 и без неё путём внутрижелудочного введения 7,12-ДМБА (в дозе 50 мг/кг раз в неделю, в течение 8 недель) на фоне высокожировой диеты. Вели прижизненное наблюдение, оценивали параметры продолжительности жизни и канцерогенеза.

Результаты. Наличие инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 не оказывало значимого влияния на частоту развития опухолевых патологий, индуцированных 7,12-ДМБА, однако несколько ускоряло темпы их роста и, соответственно, гибель животных. Наличие мутации увеличивало чувствительность животных к токсическому действию канцерогена, выражавшуюся в статистически значимом ускорении гибели (на 35%) на ранних этапах опыта. Средняя продолжительность жизни у самок мышей, мутантных по NBS1, сокращалась на 14% по сравнению животными без мутации.

Заключение. Носительство инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 (с.1971insT, p.Arg658Stop) ухудшает прогноз выживаемости в модели химически индуцированного 7,12-ДМБА канцерогенеза у мышей.

Об авторах

Мария Николаевна Юрова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Автор, ответственный за переписку.
Email: yumarni@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3589-5871
SPIN-код: 3497-5175

кандидат биологических наук

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Алексей Георгиевич Голубев

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: lxglbv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2129-6205
SPIN-код: 2871-0779

кандидат биологических наук

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Елена Ивановна Федорос

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: elenafedoros@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2426-9843
SPIN-код: 3302-1384

кандидат биологических наук

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Ирина Акоповна Туманян

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: itumanyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8926-1519
SPIN-код: 1165-4685
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Юлия Дюсековна Вон

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: takeo_yuki@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5161-5940
SPIN-код: 8621-1112
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Александр Леонидович Семенов

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: genesem7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5190-0629
SPIN-код: 4301-8679

кандидат медицинских наук

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Екатерина Андреевна Отраднова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: katya.otradnova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-0158-1820
SPIN-код: 9861-0730
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Евгений Наумович Имянитов

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

Email: evgeny@imyanitov.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-4529-7891
SPIN-код: 1909-7323

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Список литературы

  1. Rahman S., Canny M.D., Buschmann T.A., et al. A Survey of Reported Disease-Related Mutations in the MRE11-RAD50-NBS1 Complex // Cells. 2020. Vol. 9, N 7. P. 1–25. doi: 10.3390/cells9071678
  2. Belhadj S., Khurram A., Bandlamudi C., et al. NBN Pathogenic Germline Variants are Associated with Pan-Cancer Susceptibility and In Vitro DNA Damage Response Defects // Clinical Cancer Research. 2023. Vol. 29, N 2. P. 422–431. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1703
  3. Buslov K.G., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., et al. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of breast cancer cases in Russia // International Journal of Cancer. 2005. Vol. 114, N 4. P. 585–589. doi: 10.1002/IJC.20765
  4. Masi A., Antoccia A. NBS1 Heterozygosity and Cancer Risk // Current Genomics. 2008. Vol. 9, N 4. P. 275–281. doi: 10.2174/138920208784533610
  5. Otahalova B., Volkova Z., Soukupova J., et al. Importance of Germline and Somatic Alterations in Human MRE11, RAD50, and NBN Genes Coding for MRN Complex // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24, N 6. P. 5612. doi: 10.3390/IJMS24065612
  6. McPherson M.T., Holub A.S., Husbands A.Y., et al. Mutation Spectra of the MRN (MRE11, RAD50, NBS1/NBN) Break Sensor in Cancer Cells // Cancers. 2020. Vol. 12, N 12. P. 1–20. doi: 10.3390/CANCERS12123794
  7. Stracker T.H., Petrini J.H.J. The MRE11 complex: Starting from the ends // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011. Vol. 12, N 2. P. 90–103. doi: 10.1038/nrm3047
  8. Zhao Y., Tan Y.S., Aupperlee M.D., et al. Pubertal high fat diet: Effects on mammary cancer development // Breast Cancer Research. 2013. Vol. 15, N 5. P. 1. doi: 10.1186/bcr3561
  9. Turusov V.S., Mohr U., editors. Pathology of Tumours in Laboratory Animals, 2nd Edition, Volume 2: Tumours of the Mouse. IARC, 1990.
  10. Kang J., Bronson R.T., Xu Y. Targeted disruption of NBS1 reveals its roles in mouse development and DNA repair // The EMBO Journal. 2002. Vol. 21, N 6. P. 1447–1455. doi: 10.1093/emboj/21.6.1447
  11. Stracker T.H., Morales M., Couto S.S., et al. The carboxy terminus of NBS1 is required for induction of apoptosis by the MRE11 complex // Nature. 2007. Vol. 447. P. 218–221. doi: 10.1038/nature05740
  12. Wessendorf P., Vijg J., Nussenzweig A., Digweed M. Deficiency of the DNA repair protein nibrin increases the basal but not the radiation induced mutation frequency in vivo // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2014. Vol. 769. P. 11–16. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2014.07.001
  13. Kim J.H., Grosbart M., Anand R., et al. The Mre11-Nbs1 Interface Is Essential for Viability and Tumor Suppression // Cell Reports. 2017. Vol. 18, N 2. P. 496–507. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.035
  14. Юрова М.Н., Голубев А.Г., Алексахина С.Н., и др. Влияние инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 на маркеры повреждения, репарации ДНК и апоптоза у мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023. Т. 175, № 2. С. 197–202. doi: 10.47056/0365-9615-2023-175-2-197-202

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика массы тела самок мышей (BALB/c/F1), несущих гетерозиготные мутации в гене NBS1, в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом канцерогенеза. Данные представлены в виде «среднее ± ошибка среднего». * — различия статистически значимы, р <0,05; NBS1insT — наличие мутации в гене NBS1; wt — без мутации.

Скачать (176KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Кривые выживаемости самок мышей (BALB/c/F1), несущих гетерозиготные мутации в гене NBS1, в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом канцерогенеза. NBS1insT — наличие мутации в гене NBS1; wt — без мутации.

Скачать (120KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Морфологическое исследование срезов карциномы молочной железы. a — плоскоклеточная ороговевающая карцинома; b — метастаз в лёгкое. Гематоксилин-Эозин, ×100.

Скачать (365KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Морфологическое исследование срезов лимфом. a — поражение лимфомой лёгкого; b — поражение лимфомой почки. Гематоксилин-Эозин, ×100.

Скачать (436KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Кривые смертности самок мышей-опухоленосителей (BALB/c/F1), имеющих гетерозиготные мутации в гене NBS1, в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом канцерогенеза. NBS1insT — наличие мутации в гене NBS1; wt — без мутации.

Скачать (118KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».