Structure and mechanism of action of botulinum and tetanus neurotoxins: A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Botulinum neurotoxins and tetanus neurotoxins are the strongest known toxins that cause neuroparalytic syndromes in botulism and tetanus. This review aimed to systematize scientific data on the structures and mechanism of actions of botulinum and tetanus neurotoxins. Botulinum and tetanus neurotoxins are proteins containing functional domains responsible for receptor binding, transmembrane translocation, and proteolytic cleavage of proteins required for exocytosis of synaptic vesicles and release of neurotransmitters into the synaptic cleft. The main stages of the botulinum neurotoxins and tetanus neurotoxin action include binding to the presynaptic membrane, internalization of bound toxin into the cytosol via endocytosis, translocation of the L-chain into the cytosol via the HN domain, disruption of the interchain disulfide bond with the release of the L-chain to express its catalytic activity (as a metalloprotease) in the cytosol, and selective cleavage of one or more soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment receptor complex proteins with subsequent blockade of neurotransmitter release.

About the authors

Anna A. Skryabina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: anna.skryabina.85@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2098-222X
SPIN-code: 3692-6818
Russian Federation, Moscow

Ekaterina S. Golenok

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: katrinmoroz2012@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-8645-6071
Russian Federation, Moscow

Maxim M. Sobkh

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: maxsobh@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-7346-2796
Russian Federation, Moscow

Vladimir V. Nikiforov

Pirogov Russian National Research Medical University; Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: v.v.nikiforov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2205-9674
SPIN-code: 9044-5289

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Magazov RSh, Stepanov AV, Chepur SV, Savel’ev AP. Toksiny biologicheskogo proiskhozhdeniya (priroda, struktura, biologicheskie funktsii i diagnostika). Ufa; 2019. (In Russ). 348 p.
  2. Williams JM, Tsai B. Intracellular trafficking of bacterial toxins. Curr Opin Cell Biol. 2016;41:51–56. doi: 10.1016/j.ceb.2016.03.019
  3. Dong M, Masuyer G, Stenmark P. Botulinum and Tetanus Neurotoxins. Annu Rev Biochem. 2019;88:811–837. doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111654
  4. Forbes JD. Clinically Important Toxins in Bacterial Infection: Utility of Laboratory Detection. Clin Microbiol Newsl. 2020;42(20):163–170. doi: 10.1016/j.clinmicnews.2020.09.003
  5. Nikiforov VV. Botulinum neurotoxin is both poison and medicine: botulinum therapy and iatrogenic botulism. Epidemiology and Infectious Diseases. 2022;27(6):341–359. (In Russ). doi: 10.17816/EID192525
  6. Johnson EA, Montecucco C. Botulism. Handb Clin Neurol. 2008;91:333–368. doi: 10.1016/S0072-9752(07)01511-4
  7. Rossetto O, Pirazzini M, Montecucco C. Botulinum neurotoxins: genetic, structural and mechanistic insights. Nat. Rev. Microbiol. 2014;12(8):535–549. 10.1038/nrmicro3295
  8. Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology. Pharmacol Rev. 2017;69(2):200–235. doi: 10.1124/pr.116.012658
  9. Eruslanov BV, Svetoch EA, Mitsevich IP, Fursova NK, Dyatlov IA. Botulism: characterization of the pathogen and the laboratory diagnostic methods. Bacteriology. 2018;3(4):47–59. (In Russ). doi: 10.20953/2500-1027-2018-4-47-59.
  10. Nikiforov VV, Tomilin YuN, Chernobrovkinya TYa, Yankovskaya YaD, Burova SV. The difficulties of early diagnosis and treatment of botulism. The Russian Archives of Internal Medicine. 2019;9(4): 253–259. (In Russ). doi: 10.20514/2226-6704-2019-9-4-253-259
  11. Pirazzini M, Montecucco C, Rossetto O. Toxicology and pharmacology of botulinum and tetanus neurotoxins: an update. Arch Toxicol. 2022;96(6):1521–1539. doi: 10.1007/s00204-022-03271-9
  12. Pappas G, Kiriaze IJ, Falagas ME. Insights into infectious disease in the era of Hippocrates. Int J Infect Dis. 2008;12:347–350. doi: 10.1016/j.ijid.2007.11.003
  13. Rao AK, Sobel J, Chatham-Stephens K, Luquez C. Clinical Guidelines for Diagnosis and Treatment of Botulism, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(2):1–30. doi: 10.15585/mmwr.rr7002a1
  14. Megighian A, Pirazzini M, Fabris F, Rossetto O, Montecucco C. Tetanus and Tetanus neurotoxin: from peripheral uptake to central nervous tissue targets. J Neurochem. 2021;158:1244–1253. doi: 10.1111/jnc.15330
  15. Pirazzini M, Azarnia Tehran D, Leka O, et al. On the translocation of botulinum and tetanus neurotoxins across the membrane of acidic intracellular compartments. Biochim Biophys Acta. 2016; 1858(3):467–474. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.08.014
  16. Deppe J, Weisemann J, Mahrhold S, Rummel A. The 25 kDa HC-N domain of clostridial neurotoxins is indispensable for their neurotoxicity. Toxins. 2020;12:743. doi: 10.3390/toxins12120743
  17. Zhang Y, Varnum SM. The receptor binding domain of botulinum neurotoxin serotype C binds phosphoinositides. Biochimie. 2012;94:920–923. doi: 10.1016/j.biochi.2011.11.004
  18. Surana S, Tosolini AP, Meyer IFG, et al. The travel diaries of tetanus and botulinum neurotoxins. Toxicon. 2018;147:58–67. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.10.008
  19. Sleigh JN, Tosolini AP, Schiavo G. In vivo imaging of anterograde and retrograde axonal transport in rodent peripheral nerves. Methods Mol Biol. 2020;2143:271–292. doi: 10.1007/978-1-0716-0585-1_20
  20. Caleo M, Spinelli M, Colosimo F, et al. Transynaptic action of botulinum neurotoxin type A at central cholinergic boutons. J Neurosci. 2018;38:10329–10337. doi: 10.1523/jneurosci.0294-18.2018
  21. Rummel A. The long journey of botulinum neurotoxins into the synapse. Toxicon. 2015;107:9–24. doi: 10.1016/j.toxicon.2015.09.009
  22. Reznik AV. Controversial issues of pharmacology of botulinum toxin type A. Plastic Surgery and Aesthetic Medicine. 2021;1:77–84. (In Russ.). doi: 10.17116/plast.hirurgia202101177
  23. Simons K, Toomre D. Lipid rafts and signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2000;1:31–39. doi: 10.1038/35036052
  24. Prinetti A, Loberto N, Chigorno V, Sonnino S. Glycosphingolipid behaviour in complex membranes. Biochim Biophys Acta. 2009; 1788(1):184–193. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.09.001
  25. Fogolari F, Tosatto SC, Muraro L, Montecucco C. Electric dipole reorientation in the interaction of botulinum neurotoxins with neuronal membranes. FEBS Lett. 2009;583(14):2321–2325. doi: 10.1016/j.febslet.2009.06.046
  26. Dong M, Masuyer G, Stenmark P. Botulinum and tetanus neurotoxins. Annu Rev Biochem. 2019;88:811–837. doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111654
  27. Lang T, Jahn R. Core proteins of the secretory machinery. Handb Exp Pharmacol. 2008;(184):107–127. doi: 10.1007/978-3-540-74805-2_5
  28. Ramakrishnan NA, Drescher MJ, Drescher DG. The SNARE complex in neuronal and sensory cells. Mol Cell Neurosci. 2012 May; 50(1):58–69. doi: 10.1016/j.mcn.2012.03.009
  29. Mendoza-Torreblanca JG, Vanoye-Carlo A, Phillips-Farfán BV, Carmona-Aparicio L, Gómez-Lira G. Synaptic vesicle protein 2A: Basic facts and role in synaptic function. Eur J Neurosci. 2013;38(11): 3529–3539. doi: 10.1111/ejn.12360
  30. Chakkalakal JV, Nishimune H, Ruas JL, Spiegelman BM, Sanes JR. Retrograde influence of muscle fibers on their innervation revealed by a novel marker for slow motoneurons. Development. 2010;137(20):3489–3499. doi: 10.1242/dev.053348
  31. Dong M, Liu H, Tepp WH, et al. Glycosylated SV2A and SV2B mediate the entry of botulinum neurotoxin E into neurons. Mol Biol Cell. 2008;19(12):5226–5237. doi: 10.1091/mbc.e08-07-0765
  32. Yeh FL, Dong M, Yao J, et al. SV2 mediates entry of tetanus neurotoxin into central neurons. PLoS Pathog. 2010;6(11):e1001207. doi: 10.1371/journal.ppat.1001207
  33. Deinhardt K, Salinas S, Verastegui C, et al. Rab5 and Rab7 control endocytic sorting along the axonal retrograde transport pathway. Neuron. 2006;52:293–305. doi: 10.1016/j.neuron.2006.08.018
  34. Sleigh JN, Rossor AM, Fellows AD, Tosolini AP, Schiavo G. Axonal transport and neurological disease. Nat Rev Neurol. 2019;15: 691–703. doi: 10.1038/s41582-019-0257-2
  35. Montal M. Redox regulation of botulinum neurotoxin toxicity: therapeutic implications. Trends Mol Med. 2014;20:602–603. doi: 10.1016/j.molmed.2014.09.005
  36. Pirazzini M, Azarnia Tehran D, Zanetti G, Rossetto O, Montecucco C. Hsp90 and thioredoxin-thioredoxin Reductase enable the catalytic activity of Clostridial neurotoxins inside nerve terminals. Toxicon. 2018;147:32–37. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.10.028
  37. Azarnia Tehran D, Pirazzini M, Leka O, et al. Hsp90 is involved in the entry of clostridial neurotoxins into the cytosol of nerve terminals. Cell Microbiol. 2017. 2017;19(2). doi: 10.1111/cmi.12647
  38. Pirazzini M, Azarnia Tehran D, Zanetti G, et al. The thioredoxin reductase — Thioredoxin redox system cleaves the interchain disulphide bond of botulinum neurotoxins on the cytosolic surface of synaptic vesicles. Toxicon. 2015;107:32–36. doi: 10.1016/j.toxicon.2015.06.019
  39. Pirazzini M, Azarnia Tehran D, Zanetti G, et al. Thioredoxin and its reductase are present on synaptic vesicles, and their inhibition prevents the paralysis induced by botulinum neurotoxins. Cell Rep. 2014;8:1870–1878. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.017
  40. Zanetti G, Mattarei A, Lista F, et al. Novel small molecule inhibitors that prevent the neuroparalysis of tetanus neurotoxin. Pharmaceuticals. 2021;14(11):1134. doi: 10.3390/ph14111134
  41. Rossetto O, Pirazzini M, Lista F, Montecucco C. The role of the single interchains disulfide bond in tetanus and botulinum neurotoxins and the development of antitetanus and antibotulism drugs. Cell Microbiol. 2019;21(11):e13037. doi: 10.1111/cmi.13037
  42. Jahn R, Scheller RH. SNAREs-engines for membrane fusion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:631–643. doi: 10.1038/nrm2002
  43. Pantano S, Montecucco C. The blockade of the neurotransmitter release apparatus by botulinum neurotoxins. Cell Mol Life Sci. 2014;71:793–811. doi: 10.1007/s00018-013-1380-7
  44. Rossetto O, Montecucco C. Tables of toxicity of botulinum and tetanus neurotoxins. Toxins (Basel). 2019;11(12):686. doi: 10.3390/toxins11120686
  45. Eleopra R, Montecucco C, Devigili G, et al. Botulinum neurotoxin serotype D is poorly effective in humans: an in vivo electrophysiological study. Clin Neurophysiol. 2013;124:999–1004. doi: 10.1016/j.clinph.2012.11.004
  46. Doxey AC, Mansfield MJ, Montecucco C. Discovery of novel bacterial toxins by genomics and computational biology. Toxicon. 2018;147:2–12. doi: 10.1016/j.toxicon.2018.02.002
  47. Montecucco C, Rasotto MB. On Botulinum neurotoxin variability. Mbio. 2015;6(1):e02131–e2214. doi: 10.1128/mBio.02131-14

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».