Новые производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она как перспективные соединения для терапии болезни альцгеймера

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Болезнь Альцгеймера является одной из самых распространенных форм деменции с высоким уровнем летальности и инвалидности. Некоторые производные хиназолинона, имеющие метоксигруппы в хиназолиноновом ядре, могут являться потенциально эффективными средствами для терапии болезни Альцгеймера.

Цель исследования – в условиях эксперимента оценить влияние новых производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она на активность ацетилхолинэстеразы и процесс агрегации амилоидных частиц

Материал и методы. Изучаемые производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она с остатками аминокислот и дипептидов получены методом замены гетероатома кислорода в ядре бензоксазинона путем кипячения исходного соединения с соответствующей аминокислотой. Антихолинэстеразную активность изучаемых соединений оценивали с использованием реактива Эллмана со спектрофотометрической детекцией продуктов деградации 5,5'-дитиобис-2-нитробензойной кислоты. Антиамилоидную активность производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она определяли по изменению интенсивности агрегации частиц β-амилоида (фрагмент 1-42) с раствором конго красного. Все тесты выполнялись троекратно.

Результаты. Установлено, что производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она подавляют активность ацетилхолинэстеразы in vitro со значениями IC50 в диапазоне 1,8±0,36 мг/мл до 4,2±0,96 мг/мл, что соответствовало показателям референта – донепезила (IC50 = 2,4±0,06). Также стоит отметить наличие умеренных антиамилоидных свойств исследуемых веществ, которые уменьшали агрегацию частиц β-амилоида более чем на 50%, что, однако, было ниже показателей референта – GV-791 (p<0,05). В ряду исследуемых веществ наиболее высоким уровнем активности характеризовались вещества, содержащие в структуре остаток глицилглицина и глициллейцина, превосходящие донепезил (p<0,05) по способности ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Выводы. Проведенное исследование показало, что производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она с остатками аминокислот и дипептидов, в частности с фрагментами глицилглицина и глициллейцина, могут являться перспективными объектами для дальнейшей разработки средств для лечения болезни Альцгеймера с преимущественным влиянием на обмен ацетилхолина.

Об авторах

Д. И. Поздняков

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Автор, ответственный за переписку.
Email: pozdniackow.dmitry@yandex.ru

к.фарм.н., зав. лабораторией живых систем, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии

Россия, Пятигорск

А. С. Чиряпкин

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: alexey.chiriapkin@yandex.ru

аспирант, кафедра органической химии

Россия, Пятигорск

И. П. Кодониди

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ

Email: kodonidiip@mail.ru

д.фарм.н., профессор кафедры органической химии

Россия, Пятигорск

Список литературы

  1. Breijyeh Z., Karaman R. Comprehensive Review on Alz-heimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020; 25: 5789; https://doi.org/ 10.3390/molecules25245789.
  2. Mehta R.I., Schneider J.A. What is ‘Alzheimer's disease’? The neuropathological heterogeneity of clinically defined Alzhei-mer's dementia. Current opinion in neurology. 2021; 34(2): 237–245; https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000912.
  3. Stanciu G.D., Luca A., Rusu R.N. Bild V., Beschea Chiriac S.I., Solcan C., Bild W., Ababei D.C. Alzheimer’s Disease Pharma-cotherapy in Relation to Cholinergic System Involvement. Bio-molecules. 2020; 10(1): 40; https://doi.org/ 10.3390/biom10010040.
  4. Hur W.S., Flick M.J. Aβ peptide and fibrinogen weave a web of destruction in cerebral amyloid angiopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020; 117(27): 15391–15393; https://doi.org/ 10.1073/pnas.2009999117.
  5. Cortes-Canteli M., Iadecola C. Alzheimer’s disease and vascu-lar aging: JACC focus seminar. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75(8): 942–951.
  6. Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Магонов М.М., Иванов Р.В., Кулешова С.А., Ивашев М.Н., Али Алькаф, Смирнова Л.П., Ротенко А.А. Прогноз и целенаправленный синтез n-гете-роциклических производных хиназолинона-4. Современные наукоемкие технологии. 2004; 6: 109–110 (Oganesjan Je.T., Kodonidi I.P., Magonov M.M., Ivanov R.V., Kuleshova S.A., Ivashev M.N., Ali Al'kaf, Smirnova L.P., Rotenko A.A. Prognoz i celenapravlennyj sintez n-gete-rociklicheskih proizvodnyh hinazolinona-4. Sovremennye naukoemkie tehnologii. 2004; 6: 109–110).
  7. Chiriapkin A.S., Kodonidi, I.P., Pozdnyakov D.I. Synthesis and evaluation of cerebroprotective activity of novel 6,7-dimetho-xyquinazolin-4(3H)-one derivatives containing residues of ami-no acids and dipeptides. Chimica Techno Acta. 2022; 9(2): 20229212; https://doi.org/10.15826/chimtech.2022.9.2.12.
  8. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Zolotych D.S. Synthesis and QSAR of new azomethine derivatives as agents for the treatment of Alzheimer's disease. Pharmacologyon-line. 2021; 3; 563–584.
  9. Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Glushko A.A. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one deriva-tives as agents for the treatment of Alzheimer's disease. Chimica Techno Acta. 2022; 9(2): 20229204; https://doi.org/10.15826/ chimtech.2022.9.2.04.
  10. Jończyk J., Godyń J., Stawarska E., Marak-Mlodawska B., Jelen M. Pluta K., Malawska B. Dual Action of Dipyridothia-zine and Quinobenzothiazine Derivatives-Anticancer and Cho-linesterase-Inhibiting Activity. Molecules. 2020; 25(11): 2604; https://doi.org/10.3390/molecules25112604 32.
  11. Wang W., Zhao C., Zhu D., Gong G., Du. W. Inhibition of amy-loid peptide fibril formation by gold-sulfur complexes. J Inorg Biochem. 2017; 171: 1–9; https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio. 2017.02.021.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Схема синтеза производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она

Скачать (34KB)
Метаданные
3. Таблица 1. Антихолинэстеразная (АХ) и антиамилоидная (АА) активность соединений 1a–1m Примечание : * – достоверно относительно донепезила (тест Тьюки, p<0,05); # – достоверно относительно GV-971 (тест Тьюки, p<0,05).

Скачать (602B)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».