The use of Cytoflavin in the post-withdrawal period in patients with alcohol dependence

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вопросы терапии зависимости от психоактивных веществ сохраняют свою актуальность и в настоящее время, ставя профилактику, лечение и реабилитацию этих пациентов на первое место и определяя актуальность проблемы [1]. Выбор фармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк, в связи с чем необходимость оптимизации лечебных подходов и применение дифференцированных комплексных программ, направленных на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных, становится наиболее важным элементом терапии.

Следует учитывать, что купирование синдрома отмены любого психотропного вещества не является показателем нормализации баланса центральной нервной системы. В этот период у пациентов с зависимостью от психоактивных веществ выявляются характеризующие постабстинентное состояние высокий уровень астенизации, аффективные расстройства, выражающиеся в высокой степени невротизации, тревоги и депрессии [2, 3].

Для купирования абстинентного синдрома предложено более 150 медикаментов, и их число неуклонно растет. Несмотря на активный поиск новых медикаментозных средств, используемых для лечения пациентов с алкогольной зависимостью, проблемы, связанные с купированием постабстинентной аффективной патологии и подавлением патологического влечения к алкоголю, остаются наиболее актуальными в наркологии. В этом плане несомненный интерес представляет группа фармакологических препаратов, обладающих выраженным антиоксидантным свойством, в частности новый отечественный препарат Цитофлавин® (производитель — ООО Научно-технологическая фармацевтическая фирма «Полисан»).

Цитофлавин — комплексный цитопротектор [4], состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов (янтарная кислота — 10 %, инозин — 2 %, никотинамид — 1 %, рибофлавина мононуклеотид натрия — 0,2 %). Обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты, снижая выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии.

Препарат активирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса [5]. Сохраняя аппарат рибосом, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует синтезу и внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата (АТФ) и других макроэргов. Улучшает коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения, расстройства чувствительности и интеллектуально-мнестические функции мозга. Уменьшает длительность коматозного состояния при отравлении нейротропными ядами [6], обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания.

Цель исследования — изучение адекватности применения цитофлавина в качестве метаболического нейропротектора в стандартной медикаментозной терапии постабстинентного периода у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Применение Цитофлавина проводилось в группе из 30 пациентов мужского пола в возрасте от 35 до 42 лет (38,7 ± 3,5) с синдромом зависимости от алкоголя 2 стадии и перенесших абстинентное состояние средней степени тяжести. Препарат назначался больным в постабстинентном периоде в дозировке 10 мл препарата в 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия внутривенно капельно в течение 40–60 мин 1 раз в сутки курсом в 5 дней.

Верификация алкогольной зависимости проводилась на основании анамнестических сведений, клинической картины заболевания и психологических тестов: методика Холмса и Раге (степень стрессоустойчивости и социальной адаптации) [7], тест мотивации потребления алкоголя (МПА) [8]. Исследуемые психологические показатели и жалобы регистрировались до введения и после окончания курса Цитофлавина. Оценка психологического состояния больных проводилась на основании пакета стандартных психологических тестов: Вассермана (уровень невротизации), Спилбергера (уровень тревожности), Гамильтона (уровень депрессии), САН (самооценка самочувствия, активности, настроения), степень влечения к алкоголю — по опроснику МПА (мотивации потребления алкоголя) [9]. Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стьюдента для попарно сопряженных вариант [10], статистический анализ осуществляли с помощью стандартного пакета программ Statistica [11].

При выборке пациенты были разделены на 2 группы:

1) группа пациентов, получающая Цитофлавин (далее группа получающих Цитофлавин, n = 15);

2) группа пациентов, получающая плацебо-терапию (далее группа плацебо, n = 15).

По результатам скринингового теста «Госпитальная шкала» в группы были включены пациенты, имевшие клинически выраженные аффективные нарушения в виде тревоги и/или депрессии. Обследование показало, что пациенты с синдромом зависимости от алкоголя в постабстинентном состоянии имели субклиническую форму тревоги (9,0 ± 1,0 балла) и депрессии (5,5 ± 0,7 балла). При этом тестовые данные по выделенным группам значимо не различались, имея несколько более высокие значения в группе плацебо (9,8 ± 0,4 балла — уровень тревоги и 7,6 ± 0,5 балла — уровень депрессии).

Психологическое обследование на мотивацию потребления алкоголя (тест МПА) составлял в общей группе 78,0 ± 4,9 балла (табл. 1), что соответствует сформированной алкогольной зависимости, при этом наиболее высокий уровень мотивационного напряжения отмечается в группе плацебо (91,6 ± 6,2 балла). В большей степени для контингента пациентов, участвующих в исследовании, характерны личностные, персонально значимые мотивы злоупотребления алкоголем (31,7 ± 1,9 балла). По-видимому, это накладывает определенный отпечаток на тип проявления синдрома отмены алкоголя, для которого характерны эмоционально-аффективные изменения (тревожность, снижение настроения, внутренние переживания, напряженность и т. п.). Данный показатель значимо не различался по выделенным группам.

 

Таблица 1. Тест мотивации потребления алкоголя

Table 1. Alcohol consumption motivation test

Мотивы	Группа, баллы
	общая, n = 15	Цитофлавин, n = 15	плацебо, n = 15
Мотивационное напряжение	78,0 ± 4,9	72,0 ± 10,1	91,6 ± 6,2
Социально-психологические	25,5 ± 1,4	22,9 ± 2,7	27,1 ± 2,0
Личностные	31,1 ± 2,1	30,1 ± 4,8	31,7 ± 1,9
Патологические	21,4 ± 2,0	19,0 ± 4,2	22,8 ± 2,0
Шкала похмелья	8,5 ± 0,8	7,0 ± 1,2	9,7 ± 1,0
Шкала аддикции	6,9 ± 0,7	6,7 ± 1,3	6,9 ± 1,0
Шкала протеста	5,5 ± 0,8	5,3 ± 1,7	5,6 ± 0,9

Примечание. Мотивационное напряжение: 35–50 баллов — интервал диагностического критерия алкогольной зависимости; 50 и более баллов — алкогольная зависимость.

 

Патологические мотивы злоупотребления алкоголем (22,8 ± 2,0 балла) в данном случае представлены достаточно выраженными похмельем (7-я шкала, 9,7 ± 1,0 балла) и аддикцией (8-я шкала, 6,9 ± 1,0 балла). При этом по шкале самоповреждения или аутоагрессии (9-я шкала) показатель составил 5,6 ± 0,9 балла, что говорит о протестной реакции в отношении окружающей обстановки и/или ситуации и косвенно характеризует уровень социальной дезадаптации. По остальным данным теста МПА показатели по выделенным группам значимо не различались.

Анализ психологического тестового обследования (тест Холмса и Раге) на степень стрессоустойчивости и социальной адаптации показал, что пациенты с зависимостью от алкоголя в 70 % случаев имели низкий уровень данного показателя, что говорит о высокой, до 90 %, вероятности возникновения какого-либо заболевания. И только в 30 % случаев (n = 9) пациенты в той или иной степени были стрессоустойчивы и социально адаптированы. Отмечено, что в группе получающих цитофлавин отсутствовали пациенты с высокой степенью показателя, а в группе плацебо присутствовала наибольшая доля социально адаптированных и стрессоустойчивых пациентов (26,7 %).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ анамнестических данных (табл. 2) показал, что пациенты обеих групп значимо не различались по возрасту, толерантности и частоте употребления суррогатов. В группе получающих Цитофлавин пациенты не имели в анамнезе перенесенных психотических и судорожных состояний, в половине случаев имели отягощенную наследственность по алкоголизму, несколько более длительный период формирования заболевания и светлые промежутки, более короткие запойные состояния.

 

Таблица 2. Анамнестические данные пациентов

Table 2. Anamnestic data of patients

Показатель	Группа
	общая	цитофлавин	плацебо
Число пациентов	30	15	15
Возраст, лет	40,0 ± 1,9	38,7 ± 3,5	40,9 ± 2,9
Отягощенная наследственность по алкоголизму, %	40	50	33,3
Черепно-мозговая травма в анамнезе, %	60,0	60,0	69,2
Гепатит в анамнезе, %	20,0	30,0	13,3
Психозы в анамнезе, %	12,50	–	26,7
Припадки в анамнезе, %	32,0	–	53,3
Длительность заболевания, год	9,9 ± 1,7	11,2 ± 3,5	9,0 ± 0,2
Длительность запоев, дни	28,1 ± 7,6	18,3 ± 4,1***	34,7 ± 11,3
Длительность перерывов, дни	23,1 ± 4,6	26,6 ± 9,5	20,7 ± 6,7
Толерантность, л	1,0 ± 0,1	0,9 ± 0,1	1,0 ± 0,1
Употребление суррогатов, %	92	90	93,3

Примечание. +* — межгрупповая достоверность (*** р < 0,001).

Note. *, intergroup reliability (***, p < 0.001).

 

Данные психологического обследования пациентов, находящихся в постдетоксикационном периоде показали следующую динамику изменения регистрируемых показателей в период курсового применения Цитофлавина.

По данным уровня невротизации по опроснику Л.И. Вассермана, составляющего в общей группе средний уровень в 21,1 ± 1,6 балла (19,9 ± 3,4 балла у получающих Цитофлавин, 21,9 ± 2,2 балла у получающих плацебо) зафиксировано снижение уровня показателя к концу исследования в группе получающих цитофлавин, на 25,6 % (до 14,8 ± 3,5 балла), а в группе плацебо — на 21,9 % (до 17,1 ± 2,0 балла), оставаясь в обеих группах на среднем уровне.

Уровень ситуативной тревожности по шкале Спилбергера в начале исследования находился на среднем уровне и составлял в общей массе пациентов 43,5 ± 2,0 балла (48,7 ± 6,7 балла в группе получающих цитофлавин — высокий уровень, 41,5 ± 2,0 балла в группе плацебо — средний уровень). К концу исследования изменения показателя имели разнонаправленную динамику: в группе получающих цитофлавин показатель снижался на 13,8 % (на 42,0 ± 9,7 балла) до среднего уровня, в группе плацебо показатель возрастал на 13,3 % (на 47,0 ± 2,8 балла) до высокого уровня. В то же время личностная тревожность в начале исследования в общей группе находилась на высоком уровне, составляя 52,5 ± 1,5 балла, что прослеживается во всех выделенных группах (56,7 ± 3,7 балла в группе получающих Цитофлавин, 50,9 ± 2,2 балла в группе плацебо). К концу курсового введения Цитофлавина и плацебо в обеих группах отмечается динамика снижения показателя: в группе получающих Цитофлавин — на 9 % (до 51,6 ± 2,6 балла, высокий уровень), в группе плацебо — на 6,9 % (до 47,4 ± 1,8 балла, р < 0,05, средний уровень).

Уровень депрессивного состояния по объективной шкале Гамильтона в начале исследования в общей группе находился в пределах малого депрессивного эпизода, составляя 13,0 ± 0,9 балла (8,8 ± 1,0 балла в группе получающих Цитофлавин, 15,9 ± 1,0 балла в группе плацебо). К концу исследования депрессивный эпизод достоверно снижался практически одинаково: в группе получающих Цитофлавин — на 40,9 % (до 5,2 ± 0,7 балла, р < 0,01), где полностью нивелировался, а в группе плацебо — на 41,5 % (до 9,3 ± 0,7 балла, р < 0,001), оставаясь в пределах малого депрессивного эпизода.

При анализе результатов психологического обследования по тесту САН (табл. 3) в общей группе пациентов отмечено хорошие самочувствие (52,3 ± 1,9 балла) и настроение (51,6 ± 3,0 балла) и средний уровень активности (44,5 ± 2,2 балла), что прослеживается в обеих группах, за исключением показателя настроения в группе получающих Цитофлавин, имеющего средний уровень (47,8 ± 5,1). К концу исследования динамика изменения исследуемых показателей была разнонаправленной:

 

Таблица 3. Тест САН (самочувствие, активность, настроение, баллы)

Table 3. SAN test (well-being, activity, mood, scores)

Группа	День исследования
	день 0	n	день 5	n
Шкала самочувствия
Общая	52,3 ± 1,9	30	–
Цитофлавин	51,7 ± 3,7	15	56,1 ± 3,2 +8,5 %	14
Плацебо	52,7 ± 2,8	15	54,7 ± 1,9 +3,8 %	14
Шкала активности
Общая	44,5 ± 2,2	30	–
Цитофлавин	47,7 ± 3,5	15	55,7 ± 3,6 +16,8 %	14
Плацебо	42,4 ± 3,3	15	51,1 ± 3,6 +20,5 %	14
Шкала настроения
Общая	51,6 ± 3,0	30	–
Цитофлавин	47,8 ± 5,1	15	55,0 ± 5,6 +15,1 %	14
Плацебо	54,1 ± 3,6	15	53,9 ± 3,2 -0,4 %	14

Примечание. 10–39 баллов — самочувствие и настроение неудовлетворительные, активность резко снижена; 40–49 баллов — самочувствие удовлетворительное, настроение и активность на среднем уровне; 50–70 баллов — самочувствие и настроение хорошие, активность высокая.

Note. 10–39 points, well-being and mood are unsatisfactory, and activity is sharply reduced; 40–49 points, well-being is satisfactory, and mood and activity are at an average level; and 50–70 points, well-being and mood are good, and activity is high.

 

• самочувствие в группе получающих цитофлавин, изначально находившееся на уровне хорошего, претерпевало динамику повышения на 8,5 %. В группе плацебо данный показатель изначально также находился на хорошем уровне, но повышался на 3,8 %;
• активность в группе получающих цитофлавин в начале исследования находилась на среднем уровне и возрастала к концу исследования на 16,8 % до высокого уровня. В группе плацебо показатель претерпевал схожую динамику, находясь в начале исследования на среднем уровне, но повышался на 20,5 %;
• настроение в группе получающих Цитофлавин, в начале курсового введения препарата находившееся на удовлетворительном уровне, к концу исследования повышалось на 15,1 % до хорошего. В то же время в группе плацебо настроение к концу исследования имело тенденцию к снижению на 0,4 %.

В начале исследования степень потребности в приеме спиртных напитков (рис. 1) пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном состоянии находилась на среднем уровне, составляя 17,3 ± 2,8 балла (15,4 ± 2,4 балла в группе получающих Цитофлавин, 19,3 ± 2,8 балла в группе плацебо). В течение периода наблюдения данный показатель имел одинаковую динамику снижения: в группе получающих Цитофлавин — на 3,3 % (до 14,9 ± 3,9 балла), в группе плацебо — на 25,4 % (до 14,4 ± 1,3 балла), оставаясь при этом в границах среднего уровня.

 

Рис. 1. Динамика влечения к алкоголю в период применения Цитофлавина и плацебо. Примечание: влечение к алкоголю не выражено — 8 баллов; слабовыраженное влечение к алкоголю — 9–32 балла; выраженное влечение к алкоголю — 33–56 баллов. D0 — до исследования, D5 — на 5-й день начала приема препарата.

Fig. 1. Dynamics of craving for alcohol during the period of taking Cytoflavin and placebo. Note: craving for alcohol is not expressed — 8 points; mild craving for alcohol — 9–32 points; pronounced craving for alcohol — 33–56 points

 

Анализ предъявляемых жалоб пациентов, участвующих в исследовании Цитофлавина, проводился на основании Гиссенской шкалы жалоб и претерпевал следующую динамику:

• интенсивность жалоб пациентов перед исследованием в общей группе составила 13,9 ± 5,0 баллов (группа получающих Цитофлавин — 15,3 ± 5,1 балла, группа плацебо — 11,8 ± 3,8 балла). При рассмотрении характера предъявляемых жалоб отмечено преобладание жалоб, характеризующих астеническое состояние;
• к концу исследования интенсивность жалоб в группе получающих Цитофлавин снизилась на 68,6 % (до 4,8 ± 3,1 балла, р < 0,05), тогда как в группе плацебо — на 19,5 % (до 9,5 ± 3,8 балла). Картина неравнозначного снижения интенсивности прослеживается практически по всем выделенным видам жалоб, при этом отмечено полное нивелирование «желудочных» жалоб в группе получающих Цитофлавин.

При оценке показателей центральной гемодинамики (артериальное давление (АД), пульс) и температуры тела в период исследования Цитофлавина значимых изменений не отмечалось.

Уровень АД в общей группе до обследования составлял: систолическое — 129,5 ± 3,6 мм рт. ст. (группа получающих Цитофлавин — 145,7 ± 2,5; группа плацебо — 122,0 ± 4,6 мм рт. ст.) и диастолическое — 81,4 ± 2,4 мм рт. ст. (в группе получающих Цитофлавин — 80,2 ± 1,2; в группе плацебо — 79,7 ± 3,1 мм рт. ст.). К концу исследования в группе получающих Цитофлавин, уровень систолического АД стабилизировался на показателях 125,8 ± 2,3 мм рт. ст. (снижение на 2,9 %) и диастолического — на 77,7 ± 2,5 мм рт. ст. (снижение на 2,7 %). В группе плацебо к концу исследования АД повышалось и соответствовало цифрам: систолическое — 122,0 ± 4,6 мм рт. ст. (повышение на 1 %) и диастолическое — 80,7 ± 1,6 мм рт. ст. (повышение на 1,3 %).

Частота пульса в общей группе перед исследованием препарата составила 78,9 ± 1,9 уд/мин (в группе получающих Цитофлавин — 78,0 ± 1,1; в группе плацебо — 79,2 ± 2,5 уд/мин). За весь период наблюдения частота пульса в обеих группах имела незначительные колебания. К концу исследования в группе получающих Цитофлавин, показатель снижался на 3,9 % (до 75,0 ± 1,3 уд/мин), в группе плацебо — на 0,1 % (до 79,1 ± 3,7 уд/мин).

Температура тела пациентов перед исследованием находилась в пределах 36,5 ± 0,1 °С и не отличалась по группам, составляя в группе получающих Цитофлавин 36,4 ± 0,1 °С, в группе плацебо — 36,6 ± 0,1 °С. За период исследования значимых колебаний показателя не отмечалось. В группе получающих Цитофлавин температура тела к концу исследования (36,2 ± 0,2 °С) не отличалась от исходных цифр. В группе плацебо температура тела не претерпевала никакой динамики (36,6 ± 0,1 °С).

Данные стандартных исследований клинико-биохимических анализов крови и мочи при применении Цитофлавина не выявили какого-либо значимого влияния препарата на исследуемые показатели. Изменений в анализах мочи в период исследования также не выявлено.

В период клинического изучения эффективности и переносимости Цитофлавина у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном состоянии каких-либо побочных действий при приеме препарата не отмечено.

При анализе нарушений комплаентности в период проведения исследования (табл. 4) выявлено, что в обеих группах выбыло одинаковое количество пациентов, однако в группе получающих Цитофлавин пациент выбыл в связи с алкоголизацией до 3-го дня исследования, тогда как в группе плацебо — к концу исследования.

 

Таблица 4. Выбывание пациентов из исследования в период приема цитофлавина

Table 4. Withdrawal of patients from the study during the period of taking Cytoflavin

Срок выбывания	Группа
	цитофлавин, n = 15	плацебо, n = 15
Выбыло всего	1 (6,7 %)	1 (6,7 %)
Алкоголизировались до 3-го дня	1 (6,7 %)	–
Алкоголизировались в период с 3-го по 5-й день	–	1 (6,7 %)

 

При курсовом введении Цитофлавина у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном состоянии не зафиксировано каких-либо побочных действий. При этом уже в период введения препарата пациенты отмечали ощущение небольшого прилива бодрости и улучшение настроения, длящиеся до 1–1,5 суток.

ВЫВОДЫ

Таким образом, проведенное исследование показало неоднозначное действие Цитофлавина на динамику психологических показателей у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде (табл. 5).

 

Таблица 5. Степень выраженности эффектов действия цитофлавина у пациентов с алкогольной зависимостью в постабстинентном периоде

Table 5. The severity of the effects of Cytoflavin in patients with alcohol dependence in the post-abstinence period

Показатель	Группа
	Цитофлавин	плацебо
Невротизация	снижение	снижение
Ситуативная тревожность	снижение	снижение
Личностная тревожность	снижение	снижение
Депрессивное состояние	снижение	снижение
Самочувствие	улучшение	незначительное улучшение
Активность	повышение	повышение
Настроение	выраженное улучшение	снижение
Влечение к алкоголю	снижение	выраженное снижение
Интенсивность жалоб	значимое снижение	снижение
Уровень артериального давления	незначительное снижение	незначительное повышение
Частота пульса	незначительное урежение	без динамики

 

Неоднозначное влияние Цитофлавина на динамику психологических показателей и жалоб у пациентов с алкогольной зависимостью в постабстинентном периоде позволяет предположить, что препарат, скорее всего, активно влияет на обменно-энергетические процессы в организме, вследствие чего значимо улучшается самочувствие и, как следствие, настроение, резко снижаются или нивелируются соматические жалобы.

Учитывая полученные результаты, высокую степень переносимости и безопасности препарата, достаточно быстрое наступление эффектов действия, готовность и заинтересованность пациентов принимать его в качестве компонента комбинированной терапии постабстинентного периода заболевания, Цитофлавин имеет высокую перспективу применения в наркологии как компонент комплексной терапевтической программы острого и постабстинентного (по показаниям) состояний при синдроме зависимости от алкоголя. При этом применение цитофлавина в постабстинентный период рекомендовано на фоне антикревинговой терапии курсом от 3 до 5 дней максимум.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Автор внес существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочел и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author’ contribution. Thereby, author made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The author declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Viktor V. Vostrikov

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: viktorsvarog1957@yandex.ru

cand. sci. (pharmacology), lecturer, departament of pharmacology

Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Petersburg, 194044

References

Supplementary files