Intracellular level of HIF-1α as an indicator of the delayed impact of COVID-19 on peripheral blood lymphocytes metabolism

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND: COVID-19 infection triggers metabolic alterations that are crucial for both the replication of SARS-CoV-2 and the regulation of the immune response. HIF-1α, which is one of the effectors in the PI3K/Akt/mTOR signal transmission pathway, promotes the reprogramming of metabolism by enhancing aerobic glycolysis.

AIM: To assess whether the intracellular level of HIF-1α can reflect changes in the metabolism of peripheral blood lymphocytes after a COVID-19 infection.

MATERIAL AND METHODS: The sample consisted of 59 volunteers. Thirty eight of them had no history of COVID-19 while 21 reported having COVID-19 infection 2–8 months prior to the study. Serum concentrations of IgG antibodies to SARS-CoV-2 were assessed in both groups. Absolute content of lymphocytes was measured in whole blood, and the concentration of HIF-1α was determined in the lymphocyte lysate by enzyme immunoassay. All data were analyzed using IBM SPSS software (v. 26). Means and standard deviations were calculated for all numeric variables. Normality of the distributions were assessed using Kolmogorov–Smirnov test. Differences between the groups were studied by unpaired Student's t-tests. The differences at p <0.05 were considered statistically significant. Receiver operative characteristic curve was constructed to assess the prognostic value of HIF-1α.

RESULTS: Volunteers with a history of COVID-19 infection had significantly lower concentrations of HIF-1α in peripheral blood lymphocytes compared to their counterparts with no history of COVID-19. Intracellular concentration of HIF-1α was significantly associated with the likelihood of changes in lymphocyte metabolism. HIF-1α concentration of 1.25 ng/106 cells was the most optimal cut-off value.

CONCLUSION: The intracellular level of HIF-1α can serve as an indicator of the potential delayed impact of COVID-19 on the metabolic activity of peripheral lymphocytes. Our research findings hold significant value in monitoring and assessing metabolic alterations in individuals recovering from COVID-19.

About the authors

Olga V. Zubatkina

Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research

Author for correspondence.
Email: ozbiochem@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5039-2220
SPIN-code: 1581-5178

Dr. Sci. (Biol.), professor, senior research associate

Russian Federation, 249 Lomonosova avenue, 163000 Arhangel'sk

Lilia K. Dobrodeeva

Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research

Email: dobrodeevalk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5080-6502
SPIN-code: 4518-6925

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Arkhangelsk

Sergey D. Kruglov

Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research

Email: stees67@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4085-409X
SPIN-code: 2532-9912
Russian Federation, Arkhangelsk

References

  1. Sharma A, Ahmad Farouk I, Lal SK. COVID-19: a review on the novel coronavirus disease evolution, transmission, detection, control and prevention. Viruses. 2021;13(2):202. doi: 10.3390/v13020202
  2. Asselah T, Durantel D, Pasmant E, et al. COVID-19: discovery, diagnostics and drug development. J Hepatol. 2021;74(1):168–184. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.031
  3. Almas T, Malik J, Alsubai AK, et al. Post-acute COVID-19 syndrome and its prolonged effects: an updated systematic review. Ann Med Surg (Lond). 2022;80:103995. doi: 10.1016/j.amsu.2022.103995
  4. Mayer KA, Stöckl J, Zlabinger GJ, et al. Hijacking the supplies: metabolism as a novel facet of virus-host interaction. Front Immunol. 2019;10:1533. doi: 10.3389/fimmu.2019.01533
  5. Appelberg S, Gupta S, Svensson Akusjärvi S, et al. Dysregulation in Akt/mTOR/HIF-1 signaling identified by proteo-transcriptomics of SARS-CoV-2 infected cells. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):1748–1760. doi: 10.1080/22221751.2020.1799723
  6. Тao JH, Barbi J, Pan F. Hypoxia-inducible factors in T lymphocyte differentiation and function. A review in the theme: cellular responses to hypoxia. Am J Physiol Cell Physiol. 2015;309(9):C580–C589. doi: 10.1152/ajpcell.00204.2015
  7. Dang EV, Barbi J, Yang HY, et al. Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1. Cell. 2011;146(5):772–784. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033
  8. Loftus RM, Finlay DK. Immunometabolism: cellular metabolism turns immune regulator. J Biol Chem. 2016;291(1):1–10. doi: 10.1074/jbc.R115.693903
  9. Saravia J, Raynor JL, Chapman NM, et al. Signaling networks in immunometabolism. Cell Res. 2020;30(4):328–342. doi: 10.1038/s41422-020-0301-1
  10. Fattahi S, Khalifehzadeh-Esfahani Z, Mohammad-Rezaei M, et al. PI3K/Akt/mTOR pathway: a potential target for anti-SARS-CoV-2 therapy. Immunol Res. 2022;70(3):269–275. doi: 10.1007/s12026-022-09268-x
  11. Korneenkov AA, Ryazantsev SV, Vyazemskaya EE. Calculation and interpretation of indicators of informativeness of diagnostic medical technologies. Medical Council. 2019;20:41–47. (In Russ). doi: 10.21518/2079-701X-2019-20-45-51
  12. Shen XR, Geng R, Li Q, et al. ACE2-independent infection of T lymphocytes by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):83. doi: 10.1038/s41392-022-00919-x
  13. Helal MA, Shouman S, Abdelwaly A, et al. Molecular basis of the potential interaction of SARS-CoV-2 spike protein to CD147 in COVID-19 associated-lymphopenia. J Biomol Struct Dyn. 2022;40(3):1109–1119. doi: 10.1080/07391102.2020.1822208
  14. Wang S, Qiu Z, Hou Y, et al. AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells. Cell Res. 2021;31(2):126–140. doi: 10.1038/s41422-020-00460-y
  15. So L, Lee J, Palafox M, et al. The 4E-BP-eIF4E axis promotes rapamycin-sensitive growth and proliferation in lymphocytes. Sci Signal. 2016;9(430):ra57. doi: 10.1126/scisignal.aad8463
  16. Lionetto L, Ulivieri M, Capi M, et al. Increased kynurenine-to-tryptophan ratio in the serum of patients infected with SARS-CoV2: an observational cohort study. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(3):166042. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.166042
  17. Rees CA, Rostad CA, Mantus G, et al. Altered amino acid profile in patients with SARS-CoV-2 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(25):e2101708118. doi: 10.1073/pnas.2101708118
  18. Tanner JE, Alfieri C. The fatty acid lipid metabolism nexus in COVID-19. Viruses. 2021;13(1):90. doi: 10.3390/v13010090
  19. Chapman NM, Boothby MR, Chi H. Metabolic coordination of T cell quiescence and activation. Nat Rev Immunol. 2020;20(1):55–70. doi: 10.1038/s41577-019-0203-y
  20. Jia H, Liu C, Li D, et al. Metabolomic analyses reveals new stage-specific features of the COVID-19. Eur Respir J. 2021;59(2):2100284. doi: 10.1183/13993003.00284-2021
  21. Bojkova D, Klann K, Koch B, et al. Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets. Nature. 2020;583(7816):469–472. doi: 10.1038/s41586-020-2332-7
  22. Bharadwaj S, Singh M, Kirtipal N, et al. SARS-CoV-2 and glutamine: SARS-CoV-2 triggered pathogenesis metabolic reprograming of glutamine in host cells. Front Mol Biosci. 2020;7:627842. doi: 10.3389/fmolb.2020.627842
  23. Wang R, Dillon CP, Shi LZ, et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation. Immunity. 2011;35(6):871–882. doi: 10.1016/j.immuni.2011.09.021
  24. Kierans SJ, Taylor CT. Regulation of glycolysis by the hypoxia-inducible factor (HIF): implications for cellular physiology. J Physiol. 2021;599(1):23–37. doi: 10.1113/JP280572
  25. Coutaz M, Hurrell BP, Auderset F, et al. Notch regulates Th17 differentiation and controls trafficking of IL-17 and metabolic regulators within Th17 cells in a context-dependent manner. Sci Rep. 2016;6:39117. doi: 10.1038/srep39117
  26. Zhao C, Chen J, Cheng L, et al. Deficiency of HIF-1alpha enhances influenza A virus replication by promoting autophagy in alveolar type II epithelial cells. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):691–706. doi: 10.1080/22221751.2020.1742585
  27. Shen T, Wang T. Metabolic reprogramming in COVID-19. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11475. doi: 10.3390/ijms222111475
  28. Koyasu S, Kobayashi M, Goto Y, et al. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: two decades of knowledge. Cancer Science. 2018;109(3):560–571. doi: 10.1111/cas.13483
  29. Man K, Kallies A. Synchronizing transcriptional control of T cell metabolism and function. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):574–584. doi: 10.1038/nri3874
  30. Gnanaprakasam JNR., Sherman JW, Wang R. MYC and HIF in shaping immune response and immune metabolism. Cytokine Growth Factor Rev. 2017;35:63–67. doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.03.004

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Intracellular concentration of HIF-1α (ng/106 cells) across subgroups by the time elapsed after COVID-19 infection and in the control group (M±SD): * differences are statistically significant between subgroup 1 and subgroup 2; ** differences are statistically significant between subgroup 1 and control group.

Download (47KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. ROC curve for HIF-1α concentration.

Download (52KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».