Ассоциация полиморфных вариантов неаллельных генов ADIPOQ, MTHFR, PON1, KCNJ11, TCF7L2, ITLN1 и PPARG с клинико-лабораторными показателями среди пациентов с ожирением в Кыргызской республике

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. В Кыргызстане нарушениями жирового обмена различной степени страдают около 60% взрослого населения. Важное значение имеет раннее выявление лиц повышенного риска развития ожирения, которое может быть достигнуто на основе исследования молекулярно-генетических механизмов и идентификации генетических предикторов развития заболевания. Цель. Оценить взаимосвязь полиморфных вариантов g.15661G>T (ген ADIPOQ), p.A222V (ген MTHFR), p.Q192R (ген PON1), p.K23E (ген KCNJ11), g.53341C>T (ген TCF7L2), p.V109D (ген ITLN1) и p.P12A (ген PPARG) с клинико-лабораторными показателями среди лиц кыргызской национальности с ожирением. Материал и методы. Обследованы 130 пациентов с ожирением и 115 человек популяционного контроля. У всех обследуемых проведены клинико-инструментальные, биохимические и молекулярно-генетические исследования. Генотипирование по анализируемым полиморфным вариантам осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Статистический анализ выполнялся с использованием программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США) и SPSS v.20.0 (IBM, США). Результаты. Выявлена ассоциация для полиморфизма p.Q192R (PON1) с показателем ИМТ - у пациентов с генотипом RR значение ИМТ оказалось выше в среднем на 1,19 кг/м2, чем у пациентов с альтернативными генотипами QQ/QR. Наличие аллеля T(генотипы CT/TT) по полиморфизму g.53341C>T(TCF7L2) среди пациентов с ожирением было связано с повышенными значениями уровней глюкозы в крови натощак (на 1,45ммоль/л), ОХС (на 0,49 ммоль/л) и НОМА (на 2,19 условных ед.) в сравнении с пациентами с генотипом СС. Также нами показаны статистически достоверные ассоциации уровня L-аланинаминопептидазы (LAP) с полиморфизмами p.K23E (KCNJ11) и p.P12A (PPARG). У пациентов-носителей генотипа KK по полиморфизму p.K23E (KCNJ11), который ассоциирован с повышенной вероятностью развития ожирения среди лиц кыргызской национальности (ОШ=2,36; 95% ДИ - 1,11-5,03; p=0,031), уровень LAP был на 9,03 МкЕд/мл ниже в сравнении с пациентами с генотипами EE/EK. У пациентов с ожирением и генотипом AA по полиморфизму p.P12A (PPARG) уровень LAP оказался на 20,1 МкЕд/мл выше, чем среди пациентов с генотипами PP/AP. Заключение. Полиморфизмы p.Q192R (PON1), g.53341C>T (TCF7L2), p.K23E (KCNJ11) и p.P12A (PPARG) ассоциированы с клинико-биохимическими показателями ожирения среди пациентов кыргызской национальности.

Об авторах

Жайнагуль Толоновна Исакова

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: jainagul@mail.ru
директор; Доктор медицинских наук, профессор Кыргызская Республика, 720040, Бишкек, ул. Тоголок-Молдо, 3

Вячеслав Николаевич Кипень

Государственное научное учреждение Институт генетики и цитологии Национальная академия наук Беларуси

Email: v.kipen@igc.cy
ведущий научный сотрудник лаборатории генетической и клеточной инженерии; Кандидат биологических наук. Республика Беларусь, 220070, Минск, ул. Академическая, 27

Кубаныч Авенович Айтбаев

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины

Email: kaitbaev@yahoo.com
зав. лаб. иммунологии; Доктор медицинских наук, профессор. Кыргызская Республика, 720040, Бишкек, ул. Тоголок-Молдо, 3

Сезим Бактыбековна Мукеева

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины

Email: sez.im.mukeeva@mail.ru
младший научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики Кыргызская Республика, 720040, Бишкек, ул. Тоголок-Молдо, 3

- Акынбек Кызы Самара

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины

Email: s.akynbekova95@gmail.com
младший научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики Кыргызская Республика, 720040, Бишкек, ул. Тоголок-Молдо, 3

Эркин Мирсаидович Миррахимов

Национальный Центр кардиологии и терапии им. акад. М. Миррахимова при МЗ КР

Email: erkmirr@gmail.com
профессор отделения общей терапии Кыргызская Республика, 720040, Бишкек, ул. Тоголок-Молдо, 3

Список литературы

  1. Schutz D.D., Busetto L., Dicker D., Farpour-Lambert N., Pryke R., Toplak H., Widmer D., Yumuk V., Schutz Y. European Practical and Patient-Centred Guidelines for Adult Obesity Management in Primary Care. Obes Facts. 2019; 12 (1): 40-66. https://doi.org/10.1159/000496183
  2. Султаналиева Р.Б., Князева В.Г., Распространенность сахарного диабета 2 типа и его основные факторы риска среди городских и сельских жителей Кыргызстана. Вестник КРСУ 2014; Т. 14(4): 150-153.
  3. Zayani N., Omezzine A., Boumaiza I., Achour O., Rebhi L., Rejeb J., Rejeb N.B., Abdelaziz A.B., Bouslama A. Association of ADIPOQ, leptin, LEPR, and resistin polymorphisms with obesity parameters in Hammam Sousse Sahloul Heart Study. J. Clin. Lab. Anal. 2017; 31: e22148. https://doi.org/10.1002/jcla.22148.
  4. Isakova J., Talaibekova E., Vinnikov D., Aldasheva N., Mirrakhimov E., Aldashev A. The association of Val109Asp polymorphic marker of intelectin 1 gene with abdominal obesity in Kyrgyz population. BMC Endocrine Disorders. 2018; 18: 15. https://doi.org/10.1186/s12902-018-0242-6.
  5. Lewis S., Lawlor D.A., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A., Ebrahim S., Zacho J., Ness A., Leary S., Smith G.D. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype and the risk of obesity in three large population-based cohorts. Eur J Endocrinol. 2008; 159 (1): 35-40. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0056
  6. Schwanstecher C., Meyer U., Schwanstecher M. K(IR)6.2 polymorphism predisposes to type 2 diabetes by inducing overactivity of pancreatic beta-cell ATP-sensitive K(+) channels. Diabetes. 2002; 51 (3): 875-9. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.3.875.
  7. Cauchi S., Nead K.T., Choquet H., Horber F., Potoczna N., Balkau B., Marre M., Charpentier G., Froguel P., Meyre D. The genetic susceptibility to type 2 diabetes may be modulated by obesity status: implications for association studies. BMC Med Genet. 2008; 9: 45. https://doi.org/10.1186/1471-2350-9-45.
  8. Pan H.Y, Guo L., Li Q. Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 88 (1): 29-33. doi: 10.1016/j.diabres.2010.01.013.
  9. Bhattacharyya T., Nicholls S.J., Topol E.J., Zhang R., Yang X., Schmitt D., Fu X., Shao M., Brennan D.M., Ellis S.G., Brennan M.L., Allayee H., Lusis A.J., Hazen S.L. Relationship of paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and functional activity with systemic oxidative stress and cardiovascular risk. Jama. 2008; 299: 1265-76. https://doi.org/10.1001/jama.299.11.1265
  10. Koncsos P., Seres I., Harangi M., Illyes I., Jozsa L., Gönczi F., Bajnok L., Paragh G. Human paraoxonase-1 activity in childhood obesity and its relation to leptin and adiponectin levels. Pediatr Res. 2010; 67: 309-13. https://doi.org/10.1203/PDR.0b013e3181c9fb66
  11. Li H.L., Liu D.P., Liang C.C. Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. J Mol Med. 2003; 81: 766-779. https://doi.org/10.1007/s00109-003-0481-4.
  12. Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Wilson P.W., Lipinska I., Corey D., Massaro J.M., Sutherland P., Vita J.A., Benjamin E.J., Study F. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 434-9. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000058402.34138.11
  13. Bajnok L., Csongradi E., Seres I., Varga Z., Jeges S., Peti A., Karanyi Z., Juhasz A., Mezosi E., Nagy E.V., Paragh G. Relationship of adiponectin to serum paraoxonase 1. Atherosclerosis. 2008; 197: 363-7. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.06.001
  14. Ferretti G., Bacchetti T., Moroni C., Savino S., Liuzzi A., Balzola F., Bicchiega V. Paraoxonase activity in high-density lipoproteins: a comparison between healthy and obese females. J. Clin. Endocrinol Metab. 2005; 90: 1728-33. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0486
  15. Sunil K.K., Meher L.K., Kota S.K., Jammula S., Krishna S.V.S., Modi K.D. Implications of serum paraoxonase activity in obesity diabetes mellitus, and dyslipidemia. Indian J. Endocrinol Metab. 2013; 17 (3): 402-12. doi: 10.4103/2230-8210.111618
  16. Helgason A., Palsson S., Thorleifsson G. et al. Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2 diabetes and adaptive evolution. Nat Genet. 2007; 39 (2): 218-25. https://doi.org/10.1038/ng1960
  17. Chimienti F., Devergnas S., Pattou F, Schuit F., Garcia-Cuenca R., Vandewalle B., Kerr-Conte J., Van Lommel L., Grunwald D., Favier A., Seve M. In vivo expression and functional characterization of the zinc transporter ZnT8 in glucose-induced insulin secretion. J. Cell Sci. 2006; 119: 4199-206. https://doi.org/10.1242/jcs.03164
  18. Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., Whitley A., Doney A., McCarthy V, Hattersley A., Morris A., Palmer C. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diabetes. 2007; 56 (8): 2178-82. https://doi.org/10.2337/db07-0440.
  19. Lindi V., Uusitupa M., Lindström J., Louheranta A., Eriksson J., Valle T., Hämäläinen H., Ilanne-Parikka P., Keinänen-Kiukaanniemi S., Laakso M., Tuomilehto J. Association of the Pro12Ala polymorphism in the PPAR-gamma2 gene with 3$year incidence of type 2 diabetes and body weight change in the Finnish Diabetes Prevention Study Diabetes. 2002; 51 (8): 2581-6. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.8.2581.
  20. Salonen J., Uimari P., Aalto J. et al. Type 2 diabetes whole genome association study in four populations: the DiaGen consortium. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81 (2): 338-45. https://doi.org/10.1086/520599
  21. Freathy R., Timpson N., Lawlor D. et al.Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI. Diabetes. 2008; 57 (5): 1419-26. http://dx.doi.org/10.2337/db07-1466.
  22. Копылов В.Ю., Белова М.А. Степень нарушения липидного обмена и состояния эпителия проксимальных почечных канальцев у лиц с ожирением и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Успехи современной науки и образования. 2016; 11 (6): 30-3.
  23. Loder M.K., da Silva Xavier G., McDonald A, Rutter A. TCF7L2 controls insulin gene expression and insulin secretion in mature pancreatic beta-cells. Biochem Soc Trans. 2008; 36 (3): 357-9. https://doi.org/10.1042/BST0360357.
  24. Zhou D., Zhang D., Liu Y, Zhao T., Chen Z., Liu Z., Yu L., Zhang Z., Xu H., He L. The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population. J. Hum Genet. 2009; 54 (7): 433-5. https://doi.org/10.1038/jhg.2009.54.
  25. Sakamoto Y., Inoue H., Keshavarz P., Miyawaki K., Yamaguchi Y, Moritani M., Kunika K., Nakamura N., Yoshikawa T., Yasui N., Shiota H., Tanahashi T, Itakura M. SNPs in the KCNJ11-ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. J. Hum Genet. 2007; 52 (10): 781-93. https://doi.org/10.1007/s10038-007-0190-x
  26. Koo B.K., Cho YM., Park B.L., Cheong H.S., Shin H.D., Jang H.C., Kim S.Y, Lee H.K., Park K.S. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabet Med. 2007; 24: 178-86. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.02050.x.
  27. Gloyn A.L., Weedon M.N., Owen K.R., Turner M.J., Knight B.A., Hitman G., Walker M., Levy J.C., Sampson M., Halford S., McCarthy M.I., Hattersley A.T., Frayling T.M. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 568-72. https://doi.org/10.2337/diabe-tes.52.2.568
  28. Исакова Ж.Т., Кипень В.Н., Талайбекова Э.Т, Айтбаев К.А., Алдашева Н.М., Талайбекова Э.Т, Мукеева С.Б., Осмонкул К.М., Бейшеналиева С.Т, Миррахимов Э.М. Роль и взаимодействие полиморфных вариантов аллельных генов KCNJ11, ADIPOQ, ITLN1, LEP, TCF7L2 и PPARG в увлечении риска развития ожирения в Кыргызской Республики. Молекулярная медицина. 2021; 20 (1): 44-56. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.44-56.
  29. Vaccaro O., Lapice E., Monticelli A., Giacchetti M., Castaldo I., Galasso R., Pinelli M. Donnarumma G., Rivellese A., Cocozza S., Riccardi G. Pro12Ala polymorphism of the PPARgamma2 locus modulates the relationship between energy intake and body weight in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007; 30 (5): 1156-61. doi: 10.2337/dc06-1153

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Зависимость массы тела от роста среди исследованных групп «Ожирение» и «Контроль», метод аппроксимации – линейная регрессия

Скачать (73KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Связь массы тела и роста среди исследованных групп «Ожирение» и «Контроль» и генотипа по полиморфизму p.Q192R (PON1)

Скачать (63KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Связь индекса HOMA-IR среди исследованных групп «Ожирение» и «Контроль» и генотипа по полиморфизму g.53341C>T (TCF7L2)

Скачать (47KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Зависимость уровня глюкозы от ОХС для пациентов с ожирением по полиморфизму g.53341C>T (TCF7L2), метод аппроксимации – локально взвешенный метод наименьших квадратов

Скачать (52KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Зависимость уровня ОХС для пациентов с ожирением по полиморфизму g.53341C>T (TCF7L2) от возраста, метод аппроксимации – линейная регрессия

Скачать (60KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Зависимость уровня LAP (МкЕд/мл) среди исследованных групп «Ожирение» и «Контроль» от наличия генотипа по полиморфизму p.K23E (KCNJ11) и p.P12A (PPARG)

Скачать (58KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».