Клинические особенности и терапия double-hit и double-expressor лимфом


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования - выявление клинических, морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических особенностей double-hit и double-expressor лимфом, разработка оптимальной тактики терапии, оценка эффективности аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Материалы и методы. В анализ включены 85 больных: 45 мужчин и 40 женщин, с медианой возраста 46,6 (15-73) года. Всего 62 пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и 23 - с В-клеточной лимфомой неклассифицируемой (ВЛН), получавших терапию по протоколам ЛБ-М-04/m-NHL-BFM-90 в ФГБУ ГНЦ и ГБУЗ ГКБ №52 с 2001 по 2015 г. Результаты. I стадия диагностирована у 5 (6%) пациентов, II - у 13 (15%), III - у 7 (8%), IV - у 60 (71%). Double-hit лимфома диагностирована у 6 (7%) больных (5 MYC+/BCL2+, 1 MYC+/BCL6+), single-hit лимфома выявлена в 6 случаях. В 5/12 случаях выявлена транслокация t(8;14)(q24;q32), в 1/12 - t(2;8)(p21;q24), в 2/12 - t(8;22)(q24;q11) - выявлены перестройки локусов генов c-MYC и IGL, в 3/12 - перестройка с-MYC с не-IG-партнером [отсутствовала транслокация t(8;14)(q24;q32) и перестройки локусов генов IGK и IGL], в 1 случае транслокации с участием гена c-MYC партнер не уточнен [выявлена перестройка гена c-MYC при отсутствии транслокации t(8;14(q24;q32)]. Прогностическую значимость в отношении общей выживаемости имели 8 факторов: нозология - ВЛН vs ДВККЛ (р=0,007; относительный риск - ОР 4,5), поражение костного мозга (р=0,0004; ОР 7,9), наличие В-симптомов (р=0,0002; ОР 8,4), экспрессия BCL2 (р=0,01; ОР 4,4), коэкспрессия MYC/BCL2 (р=0,017; ОР 0,08), наличие double-hit или double-expressor лимфомы (р=0,009; ОР 15,1), отсутствие в терапии ритуксимаба (р=0,03; ОР 0,3), невыполнение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - аутоТГСК (р=0,003; ОР 0,06). В отношении вероятности развития рецидива/прогрессирования значимыми оказались 2 фактора: double-hit или double-expressor лимфома (р=0,0005; ОР 4,0) и международный прогностический индекс (р=0,03; ОР 4,9). Выводы. Таким образом, комплексная диагностика, включающая, помимо стандартно рекомендуемой иммуногистохимической панели для агрессивных В-клеточных лимфом, антитела к BCL2 (клон 124, Dako) и MYC (клон Y69, Epitomics), выполнение стандартного цитогенетического исследования и FISH для выявления перестроек генов MYC, BCL2 и BCL6, позволяет не только установить правильный диагноз (ДВККЛ, ВЛН или лимфома Беркитта), но и выделить double-hit и double-expressor лимфомы, требующие проведения интенсивной индукции с включением ритуксимаба и высокодозной консолидации с аутоТГСК в первой ремиссии.

Об авторах

Е А Барях

ГБУЗ Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Email: ebaryakh@gmail.com
канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния гематологии и высокодозной химиотерапии ГБУЗ ГКБ №52, доц. каф. общей терапии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

А Е Мисюрина

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

канд. мед. наук, науч. сотр. науч.-клин. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

А М Ковригина

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

д-р биол. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

Т Н Обухова

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

канд. мед. наук, зав. науч.-клин. лаб. кариологии ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

С К Кравченко

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

канд. мед. наук, зав. науч.-клин. отд-нием химиотерапии гемобластозов ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

А У Магомедова

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. науч.-клин. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

Б В Зингерман

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

зав. отд. информационных технологий ФГБУ ГНЦ 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

Е Н Мисюрина

ГБУЗ Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы

канд. мед. наук, рук. гематологической службы ГБУЗ ГКБ №52 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3

Н Г Потешкина

ГБУЗ Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей терапии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

М А Лысенко

ГБУЗ Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы

д-р мед. наук, глав. врач ГБУЗ ГКБ №52 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3

А И Воробьев

ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. науч.-клин. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГБУ ГН 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4

Список литературы

  1. Kluin P.M, Harris N.L, Stein H et al. B-cell lymphoma, unclassifiable with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma in Who Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Ed. S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. 2008; 265-6.
  2. Subar M, Neri A, Inghirami G et al. Frequent c - myc oncogne activation and infrequent presense of Epstein-Barr virus genome in AIDS-associated lymphoma. Blood 1988; 72: 667-71.
  3. Johnson N.A, Savage K.J, Ludkovski O et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood 2009; 114: 2273-9.
  4. Le Gouill S, Talmant P, Touzeau C et al. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica 2007; 92: 1335-42.
  5. Petrich A.M, Gandhi M, Jovanovic B et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double - hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014; 124 (15): 2354-61.
  6. Greenwood M, Armytage T, Fay K. Outcomes of allogeneic stem cell transplantation for non - Hodgkin lymphoma with concurrent MYC and BCL2 translocations: a single center retrospective analysis. Hematol Oncol 2013; 3 (Suppl. 1): 103.
  7. Kanungo A, Medeiros L.J, Abruzzo L.V, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Modern Pathology 2006; 19: 25-33.
  8. Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N et al. Clinicopathological features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica 2009; 94 (7): 935-43.
  9. Li S, Lin P, Fayad L.E et al. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2012; 25 (1): 145-56.
  10. Niitsu N, Okamoto M, Miura I, Hirano M. Clinical features and prognosis of de novo diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC translocations. Leukemia 2009; 23: 777-83.
  11. Snuderl M, Kolman O.K, Chen Y.B et al. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2010; 34 (3): 327-40.
  12. Oki Y, Noorani M, Davis R.E et al. Double hit lymphoma: M.D.Anderson Experince. Blood 2013; 122 (21): 1776.
  13. Sun H, Savage K, Karsan A. Outcome of patients wits double - hit lymphomas treated with CODOX-M/IVAC + R followed by hematopoietic stem cell transplantation in British Columbia. Blood 2013; 122 (21): 1788.
  14. Leucci E, Cocco M, Onnis A et al. MYC translocation - negative classical Burkitt lymphoma cases: an alternative pathogenetic mechanism involving miRNA deregulation J Pathol 2008; 216 (4): 440-50.
  15. Onnis A, De Falco G, Antonicelli G et al. Аlteration of microRNAs regulated by c-MYC in Burkitt lymphoma. PLoS One 2010; 5 (9): pii: e12960.
  16. Tzankov A, Xu-Monette Z.Y, Gerhard M.V et al. Rearrangements of MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP. Mod Pathol 2014; 27 (7): 958-71.
  17. Valera A, López-Guillermo A, Cardesa-Salzmann T et al. Grup per l’Estudi dels Limfomes de Catalunya i Balears (GELCAB). MYC Protein Expression And Genetic Alterations Have Prognostic Impact In Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Immunochemotherapy. Haematologica 2013; 98 (10): 1554-62.
  18. Green T.M, Nielsen O, de S.K et al. High levels of nuclear MYC protein predict the presence of MYC rearrangement in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2012; 36 (4): 612-9.
  19. Horn H, Ziepert M, Becher C et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013; 121 (12): 2253-63.
  20. Perry A.M, Alvarado-Bernal Y, Laurini J.A. MYC and BCL2 protein expression predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. Br J Haematol 2014; 165 (3): 382-91.
  21. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M et al. Low - intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013; 369 (20): 1915-25.
  22. Hu S, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A et al. MYC/BCL2 protein co - expression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high - risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 2013; 121 (20): 4021-31.
  23. Green T.M et al, MD Аndersen Cancer Center, 2012. Immunohistochemical detection of MYC protein correlates with MYC gene status in aggressive B-cell lymphoma. Histopathology 2011; 59 (4): 678-8.
  24. Scott D.W, Mottok A.M, Ennishi D et al. Cell - of - Origin Assignement in Diffuse Large B-cell Lymphoma Determined By Gene Expression in Formalin - Fixed Paraffin - Embedded Tissue Has Prognostic Significance Independent of IPI and MYC/BCL2 Immunohistochemistry. 56th ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract book 2014; 124 (21): 1624.
  25. Аль-Ради Л.С., Барях Е.А., Белоусова И.Э. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Современная Онкология. 2013; 15 (5): 9-10.
  26. Мисюрина А.Е. Экспрессия MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Дис. … канд. мед. наук. М., 2015.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».