Определение опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов у пациентов с раком желудка

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Рак желудка (РЖ) занимает 6-е место среди онкологических заболеваний (1 033 701 случай; 5,7%) и является 3-й ведущей причиной смерти от рака как у мужчин, так у женщин во всем мире (782 685 смертей, 8,2%). В настоящее время терапия РЖ представляет собой комплексное лечение с применением хирургического лечения, адъювантной химиотерапии, таргетных агентов и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Несмотря на то, что за последние годы наше понимание РЖ значительно увеличилось, прогноз все еще остается неблагоприятным. Кроме того, очень часто у больных РЖ с одинаковой стадией по Международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM регистрируется различная общая выживаемость. Поэтому, чтобы улучшить показатели выживаемости, необходимо понимать механизмы прогрессирования заболевания и найти новые эффективные прогностические факторы. Помимо многих существующих прогностических факторов, таких как клинико-морфологические характеристики (тип опухоли по Lauren, степень дифференцировки), биомаркеры, дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR), в последнее время также выявлена положительная корреляция между степенью инфильтрации опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), в особенности с пространственным расположением клеточных типов (интратуморальных или стромальных клеток), и показателями выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями. Более того, TILs признаны более значимым предиктивным фактором показателей выживаемости больных, нежели классификация TNM. В то же время прогностическая роль TILs при РЖ все еще четко не определена. Таким образом, понимание степени инфильтрации TILs в зависимости от их пространственного расположения позволило бы определить их прогностическую значимость, а также определить направление генерации иммунных реакций у больных РЖ на тканевом уровне в зависимости от риска и вероятности прогрессирования.

Цель. Изучить прогностическую значимость интратуморальных и стромальных CD4+TILs, CD8+TILs и их соотношения CD4+/CD8+TILs у больных с аденокарциномой желудка.

Материалы и методы. С 2017 по 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» 45 ранее не леченных больных аденокарциномой желудка (25 – с I–III стадиями, 20 – с IV стадией) получили хирургическое/комбинированное лечение или самостоятельную химиотерапию соответственно. Забор гистологического материала осуществлялся перед началом лечения. Исследовались интратуморальные (iTILs) и стромальные (sTILs) значения CD4+TILs, CD8+TILs, соотношения CD4+/CD8+TILs и их прогностическая значимость в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Результаты. За время наблюдения (16,4±6,2 мес) CD4+/CD8+iTILs явились факторами неблагоприятного прогноза для ВБП у больных 1-й группы (р=0,035; отношение рисков – ОР 3,264, доверительный интервал – ДИ 95%). Также выявлены достоверное снижение содержания CD4+iTILs, CD8+iTILs, CD4+/CD8+iTILs и отсутствие CD4+sTILs, CD8+sTILs, CD4+/CD8+sTILs у больных метастатическим РЖ (р=0,0003; р=0,000004; р=0,00001).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о положительной прогностической значимости CD4+sTILs, CD8+sTILs, CD4+/CD8+sTILs. В то же время увеличение CD4+/CD8+iTILs уменьшает ВБП больных ранним и местно-распространенным РЖ.

Об авторах

Гулноз Голибовна Хакимова

Ташкентский педиатрический медицинский институт

Автор, ответственный за переписку.
Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4970-5429

канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии, детской онкологии ТашПМИ, врач-онколог отд-ния химиотерапии Ташкентского городского филиала РСНПМЦОиР

Узбекистан, Ташкент

Яна Анатольевна Божченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: hgg_doc@mail.ru

канд. мед. наук

Россия, Москва

Татьяна Николаевна Заботина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: tatzabotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7631-5699

д-р биол. наук, зав. централизованным клинико-лабораторным отд.

Россия, Москва

Алексей Александрович Трякин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: hgg_doc@mail.ru

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №2

Россия, Москва

Список литературы

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. М., 2019 [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV. Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2018 g. Moscow, 2019 (in Russian)].
  2. Yazici O, Sendur MA, Ozdemir N, Aksoy S. Targeted therapies in gastric cancer and future perspectives. W J Gastroenterol. 2016;22(2):41-89.
  3. Waddell T, Verheij M, Allum W, et al. Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013:24(Suppl. 6):57-63.
  4. Okines AF, Norman AR, McCloud P, et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 2009;20:1529-34.
  5. Никулин М.П., Сельчук В.Ю. Рак желудка. Рус. мед. журн. 2003;26(11):1441-9 [Nikulin MP, Selchuk VIu. Gastric cancer. RMZh. 2003;26(11):1441-9 (in Russian)].
  6. Kim JS, Kim MA, Kim TM, et al. Biomarker analysis in stage III–IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: epidermal growth factor receptor (EGFR) associated with favourable survival. Br J Cancer. 2009;100:732-8.
  7. McCarty WC. Principles of prognosis in cancer. JAMA. 1931;96:30-3.
  8. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331:1565-70.
  9. Al-Shibli K, Al-Saad S, Donnem T, et al. The prognostic value of intraepithelial and stromal innate immune system cells in non-small cell lung carcinoma. Histopathology. 2009;55:301-12.
  10. Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol. 2011;29:610-8.
  11. Mahmoud SM, Paish EC, Powe DG, et al. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29:1949-55.
  12. Mackensen A, Ferradini L, Carcelain G, et al. Evidence for in situ amplification of cytotoxic T-lymphocytes with antitumor activity in a human regressive melanoma. Cancer Res. 1993;53:3569-73.
  13. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203-13.
  14. Fukunaga A, Miyamoto M, Cho Y, et al. CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas. 2004;28:e26-31.
  15. Kawai O, Ishii G, Kubota K, et al. Predominant infiltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a significant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2008;113:1387-95.
  16. Goc J, Germain C, Vo-Bourgais TK, et al. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8+ T cells. Cancer Res. 2014;74:705-15.
  17. Бережная Н.М. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения. Онкология. 2009;1(2):86-93 [Berezhnaya NM. Role of immune system cells in tumor microenvironment. II. Interaction of the immune system cells with other microenvironment components. Oncology. 2009;1(2):86-93 (in Russian)].
  18. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;6917(420):860-7.
  19. Takenaka Y, Oya R, Kitamiura T, et al. Platelet count and platelet-lymphocyte ratio as prognostic markers for head and neck squamous cell carcinoma: Meta-analysis. Head Neck. 2018;40(12):2714-23.
  20. Lee JS, Won HS, Sun S, et al. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer:A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(32):е.11769.
  21. Shen Z, Zhou S, Wang Y, et al. Higher intratumoral infiltrated Foxp3+ Treg numbers and Foxp3+/C8+ ratio are associated with adverse prognosis in resectable gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:1585-95.
  22. Kang BW, Seo AN, Yoon S, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in Epstein–Barr virus-associated gatric cancer. Ann Oncol. 2016;27:494-501.
  23. Grogg KL, Lohse CM, Pankratz VS, et al. Lymphocyte-rich gastric cancer:ssociations with Epstein–Barr virus, microsatellite instability, histology, and survival. Mod Pathol. 2003;16(7):641-51.
  24. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26:259-71.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ИГХ-анализ степени инфильтрации CD8+ Т-лимфоцитами в лимфоидном инфильтрате РЖ: а – интратуморальная инфильтрация опухоли (×40); б – перитуморальная инфильтрациия опухоли (×20).

Скачать (195KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ИГХ-анализ степени инфильтрации CD4+ Т-лимфоцитами в лимфоидном инфильтрате РЖ: а – интратуморальная инфильтрация опухоли (×20); б – интратуморальная инфильтрация опухоли (×10).

Скачать (173KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Соотношение CD4+TILs, CD8+TILs и CD4+/CD8+TILs в зависимости от распределения иммунных клеток.

Скачать (77KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ОВ и ВБП у больных 1 и 2-й групп.

Скачать (100KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».