Анализ патологических изменений в генах коллагенов у детей с ретинопатией недоношенных

Обоснование. Коллаген — самый распространённый белок в организме человека, необходимый для поддержания каркаса различных тканей, включая глаз. Мутации или изменения в экспрессии генов коллагенов или связанных с ними генов могут нарушать нормальное развитие тканей и вызывать патологические изменения в структуре и функционировании внеклеточного матрикса сетчатки, наблюдаемые при ретинопатии недоношенных и других пролиферативных заболеваниях сетчатки.

Цель исследования. Изучить изменения экспрессии генов коллагенов и генов, вовлечённых в их интерактом, у пациентов с ретинопатией недоношенных, а также проанализировать влияние выявленных молекулярных нарушений на тяжесть течения заболевания.

Методы. Проведено обсервационное многоцентровое проспективное параллельное исследование. Критерии включения: дети, родившиеся до 32 нед. беременности или с массой тела при рождении менее 1800 г. Дополнительные критерии для включения в основную группу и сравнения — подтверждённый диагноз активной ретинопатии недоношенных 3–4B стадии и его отсутствие соответственно. Образцы венозной крови взяли у всех пациентов. Выделена геномная ДНК и проведено полногеномное секвенирование. Анализировали изменения в экспрессии генов коллагенов и связанных с ними генов, а также влияние выявленных нарушений на тяжесть течения заболевания.

Результаты. В основную группу вошли 35 детей с диагнозом активной ретинопатии недоношенных 3–4B стадии. В группу сравнения — 30 недоношенных детей без признаков ретинопатии. Проведён анализ 115 генов, в 50 из которых обнаружено статистически значимое изменение экспрессии у пациентов основной группы относительно группы сравнения. В частности, мутации в генах COL1A1 и COL2A1 ассоциированы с тяжёлыми стадиями ретинопатии недоношенных (p <0,01). Наиболее часто наблюдали вариант однонуклеотидного полиморфизма rs1800012 гена COL1A1, демонстрирующий корреляцию с тяжестью данной патологии (p <0,005). С учётом проведённого логистического регрессионного анализа выявлена связь между генетическими вариантами и клиническими исходами ретинопатии недоношенных. Так, наличие мутаций в генах COL1A1 и COL2A1 сопряжено с высоким риском отслоения сетчатки и плохим прогнозом для зрения: коэффициент шансов — 4,5 (95% доверительный интервал 2,1–9,4), p <0,01. Кроме того, у пациентов с множественными полиморфизмами в этих генах выше вероятность активного прогрессирования заболевания, сопровождающегося высокой частотой неэффективности лечения и потребностью в хирургическом вмешательстве.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения в генах коллагенов и генах, вовлечённых в их интерактом, не только способствуют развитию ретинопатии недоношенных, но и имеют потенциальную ценность в качестве прогностических биомаркёров её тяжести и исходов.