Association between CES1, CYP3A genetic polymorphisms and remdesivir hepatotoxicity in patients with COVID-19

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Background. Hepatotoxicity is the most common adverse event associated with remdesivir treatment. Carboxylesterases (CES1 and CES2) and CYP3A are involved in remdesivir metabolism. Carriage of CES and CYP3A genetic polymorphisms may affect the pharmacokinetics and safety of drugs metabolized by these enzymes.

Objective. Assessment of the impact of CES1, CES2, CYP3A4*22 and CYP3A5*3 gene polymorphism carriage on the hepatotoxicity of remdesivir in hospitalized patients with COVID-19.

Methods. The study included 139 hospitalized patients. We determined the carriage of different allelic variants of the CES1 gene (rs2244613, rs2244614, rs8192950, rs8192935, rs2307240), CES2 (rs11075646), CYP3A4*22 (rs35599367) and CYP3A5*3 (rs776746) using real-time polymerase chain reaction. To assess liver damage, the aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels before and after treatment were recorded. The incidence of hepatoxicity with remdesivir was compared between carriers of different polymorphisms of the studied genes.

Results. The AA genotype rs2244614, GG genotype rs8192950 and GG genotype rs8192935 of CES1 were associated with a three-fold increase in AST levels above the upper limit of normal. Carriage of the CYP3A5*3 (rs776746) GA genotype was associated with an increase in both ALT and AST levels 2-3 times above the upper limit of normal.

Conclusion. Carriage of homozygous polymorphic variants of CES1 and CYP3A5*3 can be considered as a potential marker of hepatotoxicity during remdesivir therapy in patients with COVID-19.

About the authors

I. I. Temirbulatov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1242-0833
Russian Federation, Moscow

Sh. P. Abdullaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
Russian Federation, Moscow

N. P. Denisenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
Russian Federation, Moscow

A. V. Kryukov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7903-2977
Russian Federation, Moscow; Moscow

S. N. Tuchkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2744-2752
Russian Federation, Moscow

K. B. Mirzaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
Russian Federation, Moscow

O. V. Averkov

City Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
Russian Federation, Moscow

V. I. Vechorko

City Clinical Hospital No. 15 n.a. O.M. Filatov

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
Russian Federation, Moscow

D. A. Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
Russian Federation, Moscow

References

  1. Humeniuk R., Mathias A., Kirby B.J., et al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2021;60(5):569–83. doi: 10.1007/s40262-021-00984-5.
  2. Rubin D., Chan-Tack K., Farley J., Sherwat A. FDA Approval of Remdesivir – A Step in the Right Direction. N Engl J Med. 2020;383(27):2598–600. doi: 10.1056/NEJMp2032369.
  3. Amstutz A., Speich B., Mentrй F., et al. Effects of remdesivir in patients hospitalised with COVID-19: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. Respir Med. 2023;11(5):453–64. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00528-8.
  4. Mega J.L., Simon T., Collet J.-P., et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI. JAMA. 2010;304(16):1821. doi: 10.1001/jama.2010.1543.
  5. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 18. [Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Interim guidelines. Version 18. (In Russ.)].
  6. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov. Accessed 29.02.2024.
  7. Kim M.S., Jung S.Y., Lee S.W., et al. Hepatobiliary Adverse Drug Reactions Associated With Remdesivir: The WHO International Pharmacovigilance Study. Clin Gastroenterol Hepatol Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2021;19(9):1970–2.e3. doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.039.
  8. Akbari H., Taghizadeh-Hesary F. COVID-19 induced liver injury from a new perspective: Mitochondria. Mitochondrion. 2023;70:103–10. doi: 10.1016/j.mito.2023.04.001.
  9. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals. (Basel). 2021;14(7):655. doi: 10.3390/ph14070655.
  10. Zhu H.-J., Wang X., Gawronski B.E., et al. Carboxylesterase 1 as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(3):665–72. doi: 10.1124/jpet.112.201640.
  11. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76–84. doi: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.
  12. de With M., van Doorn L., Maasland D.C., et al. Capecitabine-induced hand-foot syndrome: A pharmacogenetic study beyond DPYD. Biomed Pharmacother. 2023;159:114232. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114232.
  13. Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19–24. doi: 10.1002/cpt.113.
  14. Kitzmiller J.P., Sullivan D.M., Phelps M.A., et al. CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):59–63. doi: 10.1515/dmdi2012-0031.
  15. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Влияние носительства полиморфных вариантов CYP3A5*3 и CYP3A4*22 на безопасность терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2022;67(7–8):45–50. doi: 10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-45-50. [Temirbulatov I.I., Kryukov A.V., Mirzaev K.B., et al. The Effect of Carriage of CYP3A5*3 and CYP3A4*22 Polymorphic Variants on the Safety of Remdesivir Therapy in Patients with COVID-19. Antibiot Chemother. 2022;67(7–8):45–50. (In Russ.)].
  16. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Оценка ассоциации полиморфизмов CES1 (rs2244613) с безопасностью применения ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Медицинский совет. 2022;(23):304–9. [Temirbulatov I.I., Kryukov A.V., Mirzaev K.B., et al. Evaluation of the association of CES1 (rs2244613) polymorphisms with the safety of remdesivir in hospitalized patients with COVID-19. Med Council. 2022;(23):304–9. (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-23-304-309.
  17. Shen Y., Eades W., Yan B. Remdesivir potently inhibits carboxylesterase-2 through covalent modifications: signifying strong drug-drug interactions. Fundam Clin Pharmacol. 2021;35(2):432–34. doi: 10.1111/fcp.12643.
  18. Wang D., Zou L., Jin Q., et al. Human carboxylesterases: a comprehensive review. Acta Pharm Sin B. 2018;8(5):699–712. doi: 10.1016/j.apsb.2018.05.005.
  19. Biswas M., Sawajan N., Rungrotmongkol T., et al. Pharmacogenetics and Precision Medicine Approaches for the Improvement of COVID-19 Therapies. Front Pharmacol. 2022;13:326. doi: 10.3389/FPHAR.2022.835136/BIBTEX.
  20. Takahashi T., Luzum J.A., Nicol M.R., Jacobson P.A. Pharmacogenomics of COVID-19 therapies. Npj Genomic Med. 2020;5(1):35. doi: 10.1038/s41525-020-00143-y.
  21. Rezaee H., Pourkarim F., Pourtaghi-Anvarian S., et al. Drug-drug interactions with candidate medications used for COVID-19 treatment: An overview. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(1). doi: 10.1002/PRP2.705.
  22. Zhang Q., Melchert P.W., Markowitz J.S. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir. Chem. Biol. Interact. 2022;365:110097. doi: 10.1016/j.cbi.2022.110097.
  23. Lewis J.P., Horenstein R.B., Ryan K., et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(1):1–8. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835aa8a2.
  24. Hundt M.A., Deng Y., Ciarleglio M.M., et al. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020;72(4):1169–76. doi: 10.1002/hep.31487.
  25. Bjork J.A., Wallace K.B. Remdesivir; molecular and functional measures of mitochondrial safety. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;433:115783. doi: 10.1016/j.taap.2021.115783.
  26. Wang Y., Zhang D., Du G., et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569–78. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
  27. Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048–57. doi: 10.1001/jama.2020.16349.
  28. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813–26. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.
  29. FakhriRavari A., Malakouti M. Remdesivir and the Liver: A Concise Narrative Review of Remdesivir-Associated Hepatotoxicity in Patients Hospitalized Due to COVID-19. Pharmacoepidemiol. 2024;3(1):69–81. doi: 10.3390/pharma3010005.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».