Blood Glucocerebrosidase Activity and α-Synuclein Levels in Patients with GBA1-Associated Parkinson's Disease and Asymptomatic GBA1 Mutation Carriers

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Mutations in a GBA1 gene, which encodes a lysosomal enzyme called glucocerebrosidase (GCase), are the most common genetic risk factor for Parkinson's disease (PD). The pathogenesis of PD results from the death of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the brain, which is associated with the aggregation of α-synuclein protein. However, not all GBA1 mutation carriers develop PD during their lifetime.

The aim of this study was to evaluate GCase activity and α-synuclein levels in CD45+ blood cells of patients with PD associated with GBA1 mutations (GBА1-PD), asymptomatic carriers of GBA1 mutations (GBА1-carriers), and patients with sporadic PD (sPD), as well as correlation between the study parameters in the study groups.

Materials and methods. The study included patients with GBА1-PD (n = 25) and sPD (n = 147), and GBА1-carriers (n = 16). A control group included healthy volunteers (n = 154). The level of α-synuclein in CD45+ cells was measured by enzyme-linked immunosorbent assay, and GCase activity in dried blood spots was detected by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry.

Results. Increased level of α-synuclein protein was detected in CD45+ blood cells of patients with GBA1-PD, sPD, and GBA1-carriers compared to controls (p = 0.0043; p = 0.0002; p = 0.032, respectively). Decreased GCase activity was reported in GBA1-PD patients and GBA1-carriers compared to sPD patients (p = 0.0003; p = 0.003, respectively) and controls (p < 0.0001; p < 0.0001, respectively). However, negative correlation between α-synuclein levels and GCase activity was observed only in GBA1-PD patients, but not in GBA1-carriers.

Conclusion. Our data suggest a possible functional relationship between the activity of GCase and the metabolism of α-synuclein in PD associated with GBA1 mutations.

About the authors

Anton K. Emelyanov

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: e_anton_gen@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3249-7889

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; senior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg

Tatiana S. Usenko

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: u.tatiana86@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5132-2283

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; senior researcher, Laboratory of nanotechnology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg

Alena E. Kopytova

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Surgut State University

Email: kopytovaalena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6557-0253

Cand. Sci. (Biol.), junior researcher, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; junior researcher, Laboratory of molecular biology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; junior researcher, Medical Institute, Surgut State University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg; Surgut

Irina V. Miliukhina

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; N.P. Bechtereva Institute of the Human Brain

Email: milyukhinaiv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6433-542X

Cand. Sci. (Med.), Head, Center for neurodegenerative diseases, N.P. Bechtereva Institute of the Human Brain; senior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

Alla A. Timofeeva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: timmma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1661-7753

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Head, Center for extrapyramidal diseases, Department of neurology

Russian Federation, St. Petersburg

Anastasia I. Bezrukova

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: bz.nastya96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3939-0758

research assistant, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; junior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg

Darya G. Kulabukhova

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: kulabuhovadarya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9700-0095

Cand. Sci. (Biol.), research intern, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; junior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg

Galina V. Baydakova

Research Centre for Medical Genetics

Email: gb2003@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8806-5287

Cand. Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of hereditary metabolic diseases

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Nikolaev

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: almaflex@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1952-4678

junior researcher, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; junior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg

Anna O. Lavrinova

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”

Email: lavrinova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-2824-5762

junior researcher, Laboratory of human molecular genetics

Russian Federation, Gatchina

Anastasia V. Kudrevatykh

N.P. Bechtereva Institute of the Human Brain

Email: kudrevatykh91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1706-1718

Cand. Sci. (Med.), neurologist

Russian Federation, St. Petersburg

Alexander S. Zhuravlev

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Surgut State University

Email: rigold988@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8495-5581

research assistant, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; junior researcher, Laboratory of medical genetics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; laboratory assistant, Medical Institute, Surgut State University

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg; Surgut

Ekaterina Yu. Zakharova

Research Centre for Medical Genetics

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7938-7196

D. Sci. (Med), Head, Laboratory of hereditary metabolic diseases

Russian Federation, Moscow

Sofya N. Pchelina

Petersburg Nuclear Physics Institute named after B.P. Konstantinov, National Research Centre “Kurchatov Institute”; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: sopchelina@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7431-6014

D. Sci. (Biol.), Head, Laboratory of human molecular genetics, NRC “Kurchatov Institute” — PNPI; Head, Department of molecular genetics and nanobiological technologies, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; leading researcher, Biochemistry department, Institute of Experimental Medicine

Russian Federation, Gatchina; St. Petersburg; St. Petersburg

References

  1. Balestrino R., Schapira A.H.V. Parkinson disease. Eur. J. Neurol. 2020;27(1):27–42. doi: 10.1111/ene.14108
  2. Lill C.M. Genetics of Parkinson’s disease. Mol. Cell. Probes. 2016;30(6):386–396. doi: 10.1016/J.MCP.2016.11.001
  3. Do J., McKinney C., Sharma P., Sidransky E. Glucocerebrosidase and its relevance to Parkinson disease. Mol. Neurodegener. 2019;14(1):36. doi: 10.1186/S13024-019-0336-2
  4. Sidransky E., Nalls M.A., Aasly J.O. et al. Multi-center analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease. N. Engl. J. Med. 2009;361(17):1651–1661. doi: 10.1056/NEJMOA0901281
  5. Emelyanov A.K., Usenko T.S,. Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set. Neurobiol. Aging. 2018;71:267.e7–267.e10. doi: 10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2018.06.027
  6. Horowitz M., Pasmanik-Chor M., Ron I., Kolodny E.H. The enigma of the E326K mutation in acid β-glucocerebrosidase. Mol. Genet. Metab. 2011;104(1-2):35–38. doi: 10.1016/J.YMGME.2011.07.002
  7. Montfort M., Chabás A., Vilageliu L., Grinberg D. Functional analysis of 13 GBA mutant alleles identified in Gaucher disease patients: pathogenic changes and “modifier” polymorphisms. Hum. Mutat. 2004;23(6):567–575. doi: 10.1002/HUMU.20043
  8. Alcalay R.N., Levy O.A., Waters C.C. et al. Glucocerebrosidase activity in Parkinson’s disease with and without GBA mutations. Brain. 2015;138(Pt 9):2648–2658. doi: 10.1093/BRAIN/AWV179
  9. Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric α-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson’s disease. Neurosci. Lett. 2017;636:70–76. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.039
  10. Kopytova A.E., Usenko T.S., Baydakova G.V. et al. Could blood hexosylsphingosine be a marker for Parkinson’s disease linked with GBA1 mutations? Mov. Disord. 2022;37(8):1779–1781. doi: 10.1002/MDS.29132
  11. Mazzulli J.R., Xu Y.H, Sun Y. et al. Gaucher disease glucocerebrosidase and α-synuclein form a bidirectional pathogenic loop in synucleinopathies. Cell. 2011;146(1):37–52. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.001
  12. Fredriksen K., Aivazidis S., Sharma K. et al. Pathological α-syn aggregation is mediated by glycosphingolipid chain length and the physiological state of α-syn in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021;118(50)e2108489118. doi: 10.1073/PNAS.2108489118/-/DCSUPPLEMENTAL
  13. Yap T.L., Velayati A., Sidransky E,. Lee J.C. Membrane-bound α-synuclein interacts with glucocerebrosidase and inhibits enzyme activity. Mol. Genet. Metab. 2013;108(1):56–64. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.11.010
  14. Mus L., Siani F., Giuliano C. et al. Development and biochemical characterization of a mouse model of Parkinson’s disease bearing defective glucocerebrosidase activity. Neurobiol. Dis. 2019;124:289–296. doi: 10.1016/j.nbd.2018.12.001
  15. Avenali M., Cerri S., Ongari G. et al. Profiling the biochemical signature of GBA‐related Parkinson’s disease in peripheral blood mononuclear cells. Mov. Disord. 2021;36(5):1267–1272. doi: 10.1002/mds.28496
  16. Emelyanov A., Usenko T., Nikolaev M. et al. Increased α-synuclein level in CD45+ blood cells in asymptomatic carriers of GBA mutations. Mov. Disord. 2021;36(8):1997–1998. doi: 10.1002/MDS.28688
  17. Fernandes H.J.R., Hartfield E.M., Christian H.C. et al. ER stress and autophagic perturbations lead to elevated extracellular α-synuclein in GBA-N370S Parkinson’s iPSC-derived dopamine neurons. Stem. Cell Reports. 2016;6(3):342–356. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.01.013
  18. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992;55(3):181–184. doi: 10.1136/JNNP.55.3.181
  19. Postuma R.B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015;30(12):1591–1601. doi: 10.1002/MDS.26424
  20. Abdelkarim H., Marshall M.S., Scesa G. et al. α-Synuclein interacts directly but reversibly with psychosine : implications for α-synucleinopathies. Sci. Rep. 2018;8(1)12462. doi: 10.1038/s41598-018-30808-9
  21. Zunke F., Moise A.C., Belur N.R. et al. Reversible conformational conversion of α-synuclein into toxic assemblies by glucosylceramide. Neuron. 2018;97(1):92–107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012
  22. Bellomo G., De Luca C.M.G., Paoletti F.P. et al. α-Synuclein seed amplification assays for diagnosing synucleinopathies: the way forward. Neurology. 2022;99(5):195–205. doi: 10.1212/WNL.0000000000200878
  23. Shahnawaz M., Mukherjee A., Pritzkow S. et al. Discriminating α-synuclein strains in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Nature. 2020;578(7794):273–277. doi: 10.1038/s41586-020-1984-7
  24. Alcalay R.N., Wolf P., Chiang M.S.R. et al. Longitudinal measurements of glucocerebrosidase activity in Parkinson’s patients. Ann. Clin. Transl Neurol. 2020;7(10):1816–1830. doi: 10.1002/ACN3.51164
  25. Abd Elhadi S., Grigoletto J., Poli M.et al. α-Synuclein in blood cells differentiates Parkinson’s disease from healthy controls. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2019;6(12):2426–2436. doi: 10.1002/acn3.50944
  26. Fuchs J., Tichopad A., Golub Y. et al. Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain. FASEB J. 2008;22(5):1327–1334. doi: 10.1096/fj.07-9348com
  27. Miki Y., Shimoyama S., Kon T. et al. Alteration of autophagy-related proteins in peripheral blood mononuclear cells of patients with Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging. 2018;63:33–43. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.11.006
  28. Barbour R., Kling K., Anderson J.P. et al. Red blood cells are the major source of alpha-synuclein in blood. Neurodegener. Dis. 2008;5(2):55–59. doi: 10.1159/000112832
  29. Schmitt I., Kaut O., Khazneh H. et al. (2015) L-DOPA increases α-synuclein DNA methylation in Parkinson’s disease patients in vivo and in vitro. Mov. Disord. 30(13):1794–1801. doi: 10.1002/mds.26319

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Correlation between the level of α-synuclein in CD45+ blood cells and GCase activity in the all-GBA-PD group (A; n = 25), the GBA-PD group (B; n = 15), GBA carriers (C; n = 15), sPD patients (D; n = 40) and controls (E; n = 68).Abscissa: level of α-synuclein, ng/mL; ordinata: GСase activity, mM/L/h.

Download (557KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Emelyanov A.K., Usenko T.S., Kopytova A.E., Miliukhina I.V., Timofeeva A.A., Bezrukova A.I., Kulabukhova D.G., Baydakova G.V., Nikolaev M.A., Lavrinova A.O., Kudrevatykh A.V., Zhuravlev A.S., Zakharova E.Y., Pchelina S.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».