3,5-диметил-адамантан-1-амин восстанавливает кратковременную синаптическую пластичность посредством изменения функции транспортёров возбуждающих аминокислот у модельных мышей со спиноцеребеллярной атаксией 1 типа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Мемантин — препарат для лечения деменции альцгеймерского типа, который значительно уменьшает явления нейродегенерации. Потенциально он может замедлить нейродегенеративные изменения в мозжечке и быть средством выбора в лечении спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (СЦА1).

Цель работы — исследование молекулярных основ улучшения кратковременной синаптической пластичности при длительном потреблении мемантина модельными СЦА1-мышами.

Материалы и методы. Опыты проведены на 12-недельных мышах линии CD1. Мы создали модель астроглиоза мозжечка мыши после экспрессии мутантного атаксина 1 (ATXN1[Q85]) в глии Бергмана. Для моделирования астроцит-опосредованной нейродегенерации мозжечка данным мышам интракортикально в мозжечок вводили векторную конструкцию LVV GFAP-ATXN1[Q85]-Flag. Часть этих мышей получала мемантин в дозе 0,35 мг/кг в день, растворённой в питьевой воде, в течение 9 нед. Мышам контрольной группы вводили LVV GFAP-ATXN1[Q2]-Flag. Динамику амплитуд возбуждающих постсинаптических токов клеток Пуркинье регистрировали с помощью метода локальной фиксации потенциала. Экспрессию anti-ЕААТ1 в коре мозжечка изучали методом иммуногистохимии.

Результаты. Для реактивной глии коры мозжечка у СЦА1-мышей характерно снижение иммунореактивности анти-ЕААТ1, хроническое потребление мемантина восстанавливает этот показатель. У СЦА1-мышей в синапсах параллельных волокон с клетками Пуркинье время спада амплитуд возбуждающих постсинаптических токов значительно увеличено, что свидетельствует о замедлении обратного захвата глутамата и нарушении функции ЕААТ1. Повышенное продолжительное нахождение нейромедиатора в синаптической щели способствует облегчению активации mGluR1-пути передачи сигналов и восстановлению mGluR1-зависимой синаптической пластичности в клетках Пуркинье СЦА1-мышей.

Заключение. Замедление обратного захвата нейромедиатора при длительном потреблении мемантина оказывает положительное влияние на mGluR1-зависимую кратковременную синаптическую пластичность в клетках Пуркинье СЦА1-мышей. Восстановление синаптической пластичности у данных животных может лежать в основе частичного уменьшения атаксического синдрома.

Об авторах

Ольга Сергеевна Белозор

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8384-5962

ассистент каф. биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии

Россия, Красноярск

Александр Александрович Васильев

Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9288-842X

н.с. Научного и образовательного кластера МЕДБИО

Россия, Калининград

Александра Геннадьевна Милейко

Сибирский федеральный университет

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0009-0003-2623-0074

студент биологического факультета

Россия, Красноярск

Людмила Дмитриевна Мосина

Сибирский федеральный университет

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0009-0001-2839-6161

студент биологического факультета

Россия, Красноярск

Илья Геннадьевич Михайлов

Сибирский федеральный университет

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0009-0004-0022-1898

студент биологического факультета

Россия, Красноярск

Андрей Николаевич Шуваев

Сибирский федеральный университет

Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3887-1413

к.ф.-м.н., зав. каф. медико-биологических систем и комплексов

Россия, Красноярск

Антон Николаевич Шуваев

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого; Сибирский федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: shuvaevan@krasgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0078-4733

к.м.н., руководитель НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

Россия, Красноярск; Красноярск

Список литературы

  1. Opal P., Ashizawa T. Spinocerebellar Ataxia Type 1. In: M.P. Adam (ed.) GeneReviews. Seattle; 1998. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105340
  2. Colleen A.S., La Spada A.R. The CAG-polyglutaminerepeat diseases: a clini- cal, molecular, genetic, and pathophysiologic nosology. Handbook of Clinical Neurology. 2018;147:143–170. doi: 10.1016/B978-0-444-63233-3.00011-7
  3. Paulson H.L., Shakkottai V.G., Clark H.B., Orr H.T. Polyglutamine spinocerebellar ataxias — from genes to potential treatments. Nat. Rev. Neurosci. 2017;18(10):613–626. doi: 10.1038/nrn.2017.92
  4. Lam Y.C., Bowman A.B., Jafar-Nejad P. et al. ATAXIN-1 interacts with the repressor capicua in its native complex to cause SCA1 neuropathology. Cell. 2006;127(7):1335–1347. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.038
  5. Burright E.N., Clark H.B., Servadio A. et al. SCA1 transgenic mice: a model for neurodegeneration caused by an expanded CAG trinucleotide repeat. Cell. 1995;82(6):937–948. doi: 10.1016/0092-8674(95)90273-2
  6. Shuvaev A.N., Belozor O.S., Mozhei O., et al. Chronic optogenetic stimulation of Bergman glia leads to dysfunction of EAAT1 and Purkinje cell death, mimicking the events caused by expression of pathogenic ataxin-1.Neurobiol.Disease. 2021;154:105340. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105340
  7. Shuvaev A.N., Hosoi N., Sato Y., el al. Progressive impairment of cerebellar mGluR signalling and its therapeutic potential for cerebellar ataxia in spino- cerebellar ataxia type 1 model mice. J. Physiol. 2017;595(1):141–164. doi: 10.1113/JP272950
  8. Matilla A., Roberson E.D., Banfi S. et al. Mice lacking ataxin-1 display learning deficits and decreased hippocampal paired-pulse facilitation. J. Neurosci. 1998;18(14):5508–5516. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-14-05508.1998
  9. Schmitt A., Asan E., Püschel B, Kugler P. Cellular and regional distribution of the GLAST glutamate transporter in the rat CNS: non-radioactive in situ hybridization and comparative immunocytochemistry. J. Neurosci.1997;17:1–10. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-01-00001.1997
  10. Todd A.C., Hardingham G.E. The regulation of astrocytic glutamate transporters in health and neurodegenerative diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(24):9607. doi: 10.3390/ijms21249607
  11. Choi D.W. Excitotoxic cell death. J. Neurobiol. 1992;23(9):1261–1276. doi: 10.1002/neu.480230915
  12. Hardingham G.E., Bading H. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: Implications for neurodegenerative disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2010;11:682–696. doi: 10.1038/nrn2911
  13. Heidrich A., Rösler M., Riederer P. Pharmakotherapiebei Alzheimer-Demenz: Therapiekognitiver Symptomeneue Studienresultate Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1997;65(3):108–121. doi: 10.1055/s-2007-996315
  14. Aljuwaiser M., Alayadhi N., Ozidu V. et al. Clinical indications of memantine in psychiatry-science or art? Psychopharmacol. Bull. 2023;53(1):30–38.
  15. Cummings C.J., Reinstein E., Sun Y. et al. Mutation of the E6-AP ubiquitin ligase reduces nuclear inclusion frequency while accelerating polyglutamine-induced pathology in SCA1 mice. Neuron. 1999;24(4):879–892. doi: 10.1016/s0896-6273(00)81035-1
  16. Pichardo-Rojas D., Pichardo-Rojas P.S., Cornejo-Bravo J.M., Serrano-Medina A. Memantine as a neuroprotective agent in ischemic stroke: preclinical and clinical analysis. Front. Neurosci. 2023;17:1096372. doi: 10.3389/fnins.2023.1096372
  17. Podkowa K., Czarnacki K., Borończyk A. et al. The NMDA receptor anta- gonists memantine and ketamine as anti-migraine agents. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2023;396(7):1371–1398. doi: 10.1007/s00210-023-02444-2
  18. Alzarea S., Abbas M., Ronan P.J. et al. The effect of an α-7 nicotinic allosteric modulator PNU120596 and NMDA receptor antagonist memantine on depressive-like behavior induced by LPS in mice: the involvement of brain microglia. Brain Sci. 2022;12(11):1493. doi: 10.3390/brainsci12111493
  19. Шуваев А.Н., Белозор О.С., Можей О.И. и др. Влияние реактивной глии Бергмана на кратковременную синаптическую пластичность в моделях мозжечковой нейродегенерации, вызванной хронической активацией ChR2 и экспрессией мутантного атаксина 1. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021;15(1):51–58. Shuvaev А.N., Belozor О.S., Mozjei O.I. et al. The effect of reactive Bergmann glia on short-term synaptic plasticity in cerebellar neurodegenerative models, caused by chronic activation of ChR2 and expression of the mutant ataxin-1. Annals of clinical and experimental neurology.2021;15(1):51–58.doi: 10.25692/ACEN.2021.1.6
  20. Liu B., Paton J.F., Kasparov S. Viral vectors based on bidirectional cell-specific mammalian promoters and transcriptional amplification strategy for use in vitro and in vivo. BMC Biotechnol. 2008;8:49. doi: 10.1186/1472-6750-8-49
  21. Hewinson J., Paton J.F., Kasparov S. Viral gene delivery: optimized protocol for production of high titer lentiviral vectors. Methods Mol. Biol. 2013;998:65–75. doi: 10.1007/978-1-62703-351-0_5
  22. Bachmanov A.A., Reed D.R., Beauchamp G.K., Tordoff M.G. Food intake, water intake, and drinking spout side preference of 28 mouse strains. Behav. Genet. 2002;32(6):435–443. doi: 10.1023/A:1020884312053
  23. Shuvaev A.N., Belozor O.S., Mozheiet O.I. et al. Indirect negative effect of mutant ataxin-1 on short- and long-term synaptic plasticity in mouse models of spinocerebellar ataxia type 1. Cells. 2022;11(14):2247. doi: 10.3390/cells11142247
  24. Maejima T., Hashimoto K., Yoshida T. et al. Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropic glutamate to cannabinoid receptors. Neuron. 2001;31:463–475. doi: 10.1016/s0896-6273(01)00375-0
  25. Brown S.P., Brenowitz S.D., Regehr W.G. Brief presynaptic bursts evoke synapse-specific retrograde inhibition mediated by endogenous cannabinoids. Nat. Neurosci. 2003;6:1048–1057. doi: 10.1038/nn1126
  26. Marcaggi P., Attwell D. Endocannabinoid signaling depends on the spatial pattern of synapse activation. Nat. Neurosci. 2005;8(6):776–781. doi: 10.1038/nn1458
  27. Marcaggi P., Attwell D. Short- and long-term depression of rat cerebellar parallel fibre synaptic transmission mediated by synaptic crosstalk. J. Physiol. 2007;578:545–550. doi: 10.1113/jphysiol.2006.115014
  28. Parkin G.M., Udawela M., Gibbons A., Dean B. Glutamate transporters, EAAT1 and EAAT2, are potentially important in the pathophysiology and treatment of schizophrenia and affective disorders. World J. Psychiatry. 2018;8(2):51–63. doi: 10.5498/wjp.v8.i2.51.
  29. Duan S., Anderson C.M., Stein B.A., Swanson R.A. Glutamate induces ra- pid upregulation of astrocyte glutamate transport and cell-surface expression of GLAST. J. Neurosci. 1999;19:10193–10200. doi: 10.1523/JNEUROSCI.19-23-10193.1999
  30. Zimmer E.R., Torrez V.R., Kalinine E. et al. Long-term NMDAR antagonism correlates reduced astrocytic glutamate uptake with anxiety-like phenotype. Front. Cell. Neurosci. 2015;3:219. doi: 10.3389/fncel.2015.00219
  31. Serra H.G., Byam C.E., Lande J.D. et al. Gene profiling links SCA1 pathophysiology to glutamate signaling in Purkinje cells of transgenic mice. Hum. Mol. Genet. 2004;13(20):2535–2543. doi: 10.1093/hmg/ddh268
  32. Notartomaso S., Zapulla C., Biagioni F. et al. Pharmacological enhancement of mGlu1 metabotropic glutamate receptors causes a prolonged symptomatic benefit in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 1. Mol. Brain. 2013;6:48. doi: 10.1186/1756-6606-6-48
  33. Power E.M., Morales A., Empson R.M. Prolonged type 1 metabotropic glutamate receptor dependent synaptic signaling contributes to spino-cerebellar ataxia type 1. J. Neurosci. 2016;36(1):4910–4916. doi: 10.1523/jneurosci.3953-15.2016
  34. Cvetanovic M. Decreased expression of glutamate transporter GLAST in Bergmann glia is associated with the loss of Purkinje neurons in the spino- cerebellar ataxia type 1. Cerebellum. 2014;14(1):8–11. doi: 10.1007/s12311-014-0605-0
  35. Tabata T., Kano M. In: Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. N.Y.; 2009:63–86.
  36. Jin Y., Kim S.J., Kim J. et al. Long-term depression of mGluR1 signaling. Neuron. 2007;55(2):277–287. doi: 10.1016/j.neuron.2007.06.035

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Экспрессия ЕААТ1 у животных, получавших и не получавших мемантин (mem). А — флуоресцентные микрофотографии срезов коры мозжечка, меченные анти-EAAT1 (слева) и обработанные с помощью программы «ImageJ» (справа). Мерные шкалы — 50 и 5 мкм соответственно; В — доля области, занимаемой анти-ЕААТ1-положительным сигналом; С — количество анти-EAAT1-положительных пятен. а/n — количество исследованных зон/животных. **p < 0,01.

Скачать (992KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Мемантин (mem) увеличивает постоянную времен спа- да (τ) амплитуды ПВ-ВПСТ в КП СЦА1-мышей. Представлена сводная диаграмма среднего времени спада ПВ- ВПСТ. Справа от графика расположены репрезентативные кри- вые. c/n — количество клеток/животных. *p < 0,05.

Скачать (87KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Нарушение SSE после подавления mGluR1-зависимого пути передачи сигнала в присутствии СРССОЕt. А — динамика амплитуд ПВ-ВПСТ после тетанус-стимуляции ПВ. Над графиком представлены репрезентативные кривые токов непосредственно до стимуляции (точка 1, время –10 с на графике) и сразу после стимуляции (точка 2, время 0 с на графике). В — нормированные к достимуляционному уровню амплитуды непосредственно после стимуляции (в точке 2). с/n — количество клеток/животных. *p < 0,05.

Скачать (183KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Восстановление SSE у СЦА1-мышей после длительного применения мемантина (mem). А — динамика амплитуд ВПСТ после тетанус-стимуляции ПВ. Над графиком представлены репрезентативные кривые токов непосредственно до стимуляции (точка 1, время –10 с на гра- фике) и сразу после стимуляции (точка 2, время 0 с на графике). В — нормированные к достимуляционному уровню амплитуды непосредственно после стимуляции (в точке 2). с/n — количе- ство клеток/животных. **p < 0,01; ***p < 0,001.

Скачать (246KB)
Метаданные

© Белозор О.С., Васильев А.А., Милейко А.Г., Мосина Л.Д., Михайлов И.Г., Шуваев А.Н., Шуваев А.Н., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».