The polymorphic locus rs1799945 of the HFE gene determines the risk of severe preeclampsia

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Preeclampsia (PE) is a gestation complication that affects not only maternal and perinatal mortality but also the quality of life of women who have undergone PE, as well as their children in later life, which determines the urgency and relevance of the search for early markers of this complication of pregnancy, including genetic determinants.

Aim. To evaluate the associations of GWAS-related hypertension candidate genes with the occurrence of severe PE.

Materials and methods. All patients included in this study (217 females with severe PE and 498 females with physiological pregnancies) underwent a molecular genetic study of five GWAS-significant polymorphic loci of arterial hypertension candidate genes (rs1799945 HFE, rs805303 BAG6, rs4387287 OBFC1, rs633185 ARHGAP42, rs2681472 ATP2B1) and assessed the compliance of the empirical distribution of allelic variants and genotypes theoretically expected under Hardy–Weinberg law (at pbonf≤0.01). The associative search was performed using logistic regression analysis, and the odds ratio and its 95% confidence interval were calculated in PLINK v. 2.050. For polymorphisms that showed significant associations with severe PE, their regulatory effects were considered when using international projects on functional genomics (GTExportal, HaploReg (v4.1), PolyPhen-2).

Results. The GG genotype of the rs1799945 polymorphic locus of the HFE gene is significantly associated with an increased risk of severe PE within the recessive genetic model (odds ratio 2.41; pperm=0.01). The polymorphism of rs1799945 of the HFE gene is localized in the histone markers H3K4me1 and H3K4me3 in pathogenetically significant organs and tissues for the development of PE, located in an evolutionarily conserved region located in the area of hypersensitivity to DNase-1. The rs1799945 locus of the HFE gene determines the missense mutation (aspartic acid replaces the amino acid histidine at position 63 in the Hereditary hemochromatosis protein) with the “BENIGN” predictor potential.

Conclusion. The rs1799945 polymorphic locus of the HFE gene is associated with a high risk of severe PE.

About the authors

Maria Yu. Abramova

Belgorod State National Research University

Author for correspondence.
Email: abramova_myu@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1406-2515

Graduate Student

Russian Federation, Belgorod

Irina V. Ponomarenko

Belgorod State National Research University

Email: ponomarenko_i@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5652-0166

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Belgorod

Valentina S. Orlova

Belgorod State National Research University

Email: orlova@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2364-1375

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Belgorod

Irina V. Batlutskaya

Belgorod State National Research University

Email: bat@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0068-6586

D. Sci. (Biol.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Belgorod

Olga A. Efremova

Belgorod State National Research University

Email: efremova@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4967-2556

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Belgorod

Mikhail I. Churnosov

Belgorod State National Research University

Email: churnosov@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1254-6134

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Belgorod

References

  1. US Preventive Services Task Force; Davidson KW, Barry MJ, et al. Aspirin Use to Prevent Preeclampsia and Related Morbidity and Mortality: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021;326(12):1186-91. doi: 10.1001/jama.2021.14781
  2. Bokslag A, van Weissenbruch M, Mol BW, de Groot CJ. Preeclampsia; short and long-term consequences for mother and neonate. Early Hum Dev. 2016;102:47-50. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2016.09.007
  3. ACOG Practice Bulletin Summary, Number 222. Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol. 2020;135(6):1492-5. doi: 10.1097/AOG.0000000000003892
  4. Rolnik DL, Nicolaides KH, Poon LC. Prevention of preeclampsia with aspirin. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2S):S1108-19. doi: 10.1016/j.ajog.2020.08.045
  5. Staff AC. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. J Reprod Immunol. 2019;134-5:1-10. doi: 10.1016/j.jri.2019.07.004
  6. Gray KJ, Kovacheva VP, Mirzakhani H, et al. Risk of pre-eclampsia in patients with a maternal genetic predisposition to common medical conditions: a case-control study. BJOG. 2021;128(1):55-65. doi: 10.1111/1471-0528.16441
  7. Решетников Е.А. Полиморфизм rs34845949 гена SASH1 ассоциирован с риском развития преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(1):44-55 [Reshetnikov EA. rs34845949 polymorphism of the SASH1 gene is associated with the risk of preeclampsia. Research Results in Biomedicine. 2021;7(1):44-55 (in Russian)]. doi: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-4
  8. Цахилова С.Г., Акуленко Л.В., Кузнецов В.М., и др. Генетические предикторы преэклампсии (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2017;23(1):110-4 [Tsakhilova SG, Akulenko LV, Kuznecov VM, et al. Genetic predictors of preeclampsia (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(1):110-4 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro2017231110-114
  9. Reshetnikov E, Ponomarenko I, Golovchenko O. et al. The VNTR polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and blood pressure in women at the end of pregnancy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019;58(3):390-5. doi: 10.1016/j.tjog.2018.11.035
  10. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):38-48 [Serebrova VN, Trifonova EA, Stepanov VA. Evolutionary-genetic analysis of the role of regulatory regions in CORO2A gene in the development of hereditary predisposition to preeclampsia in russian and yakut ethnic groups. Research Results in Biomedicine. 2018;4(3):38-48 (in Russian)]. doi: 10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4
  11. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., и др. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол) утв. МЗ РФ 7 июня 2016 №15-4/10/2-3484. М., 2016. Режим доступа: https://rokb.ru/sites/default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroystva_vo_vremya_beremennosti_v_rodah_i_poslerodovom_periode._preeklampsiya._eklampsiya.pdf. Ссылка активна на 20.07.2022 [Adamyan LV, Artymuk NV, Belokrinitskaya TE, et al. Hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Preeclampsia. Eclampsia. Clinical guidelines (protocol) approved. Ministry of Health of the Russian Federation June 7, 2016 No. 15-4/10/2-3484. Moscow, 2016. Available at: https://rokb.ru/sites/default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroystva_vo_vremya_beremennosti_v_rodah_i_poslerodovom_periode._preeklampsiya._eklampsiya.pdf. Accessed: 20.07.2022 (in Russian)].
  12. Пальцев И.В., Калинин А.Л. Мутации гена HFE как фактор риска развития гемохроматоза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Проблемы здоровья и экологии. 2010;4(26):53-7 [Paltsev IV, Kalinin AL. Mutations of gene hfe as a risk factor of hemochromatosis development at patient with chronic diffuse liver diseases. Health and Ecology Issues. 2010;4(26):53-7 (in Russian)].
  13. Sokolova EA, Shadrina AS, Sevost'ianova KS, et al. HFE p.C282Y gene variant is associated with varicose veins in Russian population. Clin Exp Med. 2016;16(3):463-70. doi: 10.1007/s10238-015-0377-y
  14. Hollerer I, Bachmann A, Muckenthaler MU. Pathophysiological consequences and benefits of HFE mutations: 20 years of research. Haematologica. 2017;102(5):809-17. doi: 10.3324/haematol.2016.160432
  15. Циммерман Я.С. Первичный (наследственный) гемохроматоз. Клиническая медицина. 2017;95(6):513-8 [Cimmerman YaS. Primary (hereditary) hemochromatosis. Klinicheskaia meditsina. 2017;95(6):513-8 (in Russian)]. doi: 10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518
  16. Орлов Ю.П. Роль ионизированного железа в генерации активных форм О2 в процессе перекисного окисления липидов и перспективы использования дефероксамина как ингибитора свободнорадикального окисления. Омский научный вестник. 2005;2(31):211-5 [Orlov IuP. Rol` ionizirovannogo zheleza v generacii aktivny`x form O2 v processe perekisnogo okisleniia lipidov i perspektivy` ispol`zovaniia deferoksamina kak ingibitora svobodnoradikal`nogo okisleniia. Omskii nauchny`i vestnik. 2005;2(31):211-5 (in Russian)].
  17. Wang X, Fang X, Zheng W, et al. Genetic Support of A Causal Relationship Between Iron Status and Type 2 Diabetes: A Mendelian Randomization Study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):e4641-51. doi: 10.1210/clinem/dgab454
  18. Cornelissen A, Guo L, Sakamoto A, Virmani R, Finn AV. New insights into the role of iron in inflammation and atherosclerosis. EBioMedicine. 2019;47:598-606. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.014

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».