Comparative assessment of effectiveness of new drugs for targeted therapy of endometriosis by experimental model

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. The chronic, progressive, recurrent nature of the endometriosis results new avenues of targeted therapy for genital endometriosis with high therapeutic efficacy and minimal side effects must be explored. Nowadays, the standard of prolonged specific therapy for endometriosis is the dienogest 2 mg daily, which has already been proven to be effective in vitro, in vivo and in clinical practice. Purpose: to evaluate the effectiveness of new types of targeted pathogenetic therapy for endometriosis on the model of endometriosis in rats compared to dienogest and without treatment. Materials and methods. Endometriosis was induced on 69 Wistar rats by autotransplantation of uterine fragments onto the inner surface of the abdominal wall. After 14 days, the heterotopies had been measured by laparoscopy and then rats were randomized of into one of 6 experimental groups (dienogest, letrozole, cabergoline, metformin, vitamin D, melatonin) or a control group. All drugs were administered daily orally for three weeks, after which an autopsy and re-measuring of the size of endometrial implants were performed. Results. The most pronounced decrease in the size of endometrial implants was observed in the group of animals treated with dienogest (complete resorption - 48%, regression - 48%, without dynamics - 4%) and letrozole (complete resorption - 44%, regression - 56%) without the statistically significant difference between groups. In other groups, a significant decrease in the size of endometrial implants was demonstrated compared with the control, without a statistically significant difference between the groups. Findings. The presented study confirms the absence at the present time of oral drugs for the treatment of endometriosis, comparable in efficacy and safety with dienogest. Further research are needed to evaluate the different combinations of dopamine agonists, biguanides, vitamin D, melatonin as the supplement to the classic hormone-modulating therapy for endometriosis or as monotherapy in patients with contraindications to standard hormone therapy.

About the authors

M I Yarmoliskaya

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction; I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
проф. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. эндокринологии репродукции, рук. Центра диагностики и лечения эндометриоза; проф. каф. акушерства и гинекологии 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

M A Petrosyan

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. группы фармакологии 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

M S Florova

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: fm.sergeevna@gmail.com
аспирант отд-ния эндокринологии репродукции 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

A S Molotkov

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction; Saint Petersburg State University

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. оперативной гинекологии; доц. каф. акушерства и гинекологии 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

A S Denisova

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: al.ser.denisova@gmail.com
аспирант отд-ния эндокринологии репродукции 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

E V Suslova

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: new2005job@yandex.ru
аспирант отд-ния эндокринологии репродукции 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

S Sh Tkhazaplizheva

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: saim86@yandex.ru
аспирант отд-ния эндокринологии репродукции 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

References

  1. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор, 2017.
  2. Jones C.J, Inuwa I.M, Nardo L.G et al. Eutopic endometrium from women with endometriosis shows altered ultrastructure and glycosylation compared to that from healthy controls - a pilot observational study. Reprod Sci 2009; 16: 559-72.
  3. Dinsdale N.L, Crespi B.J. Revisiting the wandering womb: Oxytocin in endometriosis and bipolar disorder. Hormon Behav 2017; 69: 69-83.
  4. Barbieri R.L. Why are there delays in the diagnosis of endometriosis? OBG Manag 2017; 29 (3): 8, 10-11.
  5. Angioni S, Peiretti M, Zirone M et al. Laparoscopic excision of posterior vaginal fornix in the treatment of patients with deep endometriosis without bowel involvement: surgical treatment and long-term follow-up. Hum Reprod 2006; 21: 1629-34.
  6. Angioni S, Maricosu G, Mereu L et al. Single Port Access Laparoscopy (SPAL) for endometrioma excision. J Endometrios Pelvic Pain Dis 2010; 2: 95-8.
  7. Busacca M, Candiani M, Chiàntera V et al. Guidelines for diagnosis and treatment of endometriosis. Ital J Gynaecol Obstet 2018; 30 (2): 7-15.
  8. Pisanu A, Deplano D, Angioni S et al. Rectal perforation from endometriosis in pregnancy: case report and literature review. W J Gastroenterol 2010; 16: 648-51.
  9. Angioni S, Pontis V, Tinelli A et al. New trends of progestins treatment of endometriosis. The official journal of the ISGE: Gynecol Endocrinol 2014; 30 (11): 1-5.
  10. Rizzo A, Spedicato M, Mutinati M et al. Peritoneal adhesions in human and veterinary medicine: from pathogenesis to therapy: a review. Immunopharmacol Immunotoxicol 2010; 2: 481-94.
  11. Litta P, D’Agostino G, Conte L et al. Mullerian hormone trend after laparoscopic surgery in women with ovarian endometrioma. Gynecol Endocrinol 2013; 29: 452-4.
  12. Vercellini P, Fedele L, Aimi G et al. Reproductive performance, pain recurrenceand disease relapse after conservative surgical treatment for endometriosis: the predictive value of current system. Hum Reprod 2006; 21: 2679-85.
  13. Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur J Endocrinol 1998; 138 (2): 216-26.
  14. Oettel M, Breitbarth H, Elger W et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (1): 2-13.
  15. Oettel M, Breitbarth H, Elger W et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (1): 2-13.
  16. Katsuki Y, Sasagawa S, Takano Y et al. Animal studies on the endocrinological profile of dienogest, a novel synthetic steroid. Drugs Exp Clin Res 1997; 23: 45-62.
  17. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008; 73: 222-31.
  18. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151 (2): 193-8.
  19. Mita S, Shimizu Y, Sato A et al. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-a or interleukin-1b. Fertility and sterility 2014; 101 (2): 595-601.
  20. Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur J Endocrinol 1998; 138 (2): 216-26.
  21. Katayama H, Katayama T, Uematsu K et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod 2010; 25 (11): 2851-8.
  22. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y et al. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis. Eur J Pharmacol 1999; 386 (1): 33-40.
  23. Mönckedieck V, Sannecke C, Husen B et al. Progestins inhibit expression of MMPs and of angiogenic factors in human ectopic endometrial lesions in a mouse model. Mol Hum Reprod 2009; 15 (10): 633-43.
  24. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T et al. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. MHR: Basic Sci Reprod Med 2001; 7 (4): 341-7.
  25. Yarmolinskaya M, Makarova I, Veremiova R et al. A non-interventional study with dienogest 2 mg to assess the quality of life in patients with endometriosis (DIVA study) - 2016. SEUD, Barselona.
  26. Lee S.R, Yi K.W, Song J.Y et al. Efficacy and Safety of Long-Term Use of Dienogest in Women With Ovarian Endometrioma. Reprod Sci 2018; 25 (3): 341-6.
  27. Park S.Y, Kim S.H, Chae H.D et al. Efficacy and safety of dienogest in patients with endometriosis: A single-center observational study over 12 months. Clin Exp Reprod Med 2016; 43 (4): 215-20.
  28. Sugimoto K, Nagata C, Hayashi H et al. Use of dienogest over 53 weeks for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41 (12): 1921-6.
  29. Chandra A, Rho A.M, Jeong K et al. Clinical experience of long-term use of dienogest after surgery for ovarian endometrioma. Obstet Gynecol Sci 2018; 61 (1): 111-7.
  30. Romer T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of efficacy and safety in clinical practice. Arch Gynecol Obstet 2018; 298 (4): 747-53.
  31. Ярмолинская М.И., Флорова М.С. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2017; 23 (1): 70-9
  32. Bulun S.E, Zeitoun K, Takayama K et al. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis. Endo Rel Cancer 1999; 6: 293-301.
  33. Молотков А.С., Ярмолинская М.И., Полякова В.О. и др. Значение экспрессии ароматазы в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Молекулярная медицина. 2012; 4: 41-4.
  34. Meinhardt U, Mullis P.E. The essential role of the aromatase/p450arom. Semin Reprod Med 2002; 20: 277-84.
  35. Goss P.E, Strasser K. Aromatase inhibitors in the treatment and prevention of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 881-94.
  36. Takayama K, Zeitoun K, Gunby R.T et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998; 69: 709-13.
  37. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Беженарь В.Ф. и др. Эффективность ингибиторов ароматазы в комбинированном лечении наружного генитального эндометриоза. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева. 2014; 1 (1): 36-40.]
  38. Novella-Maestre E, Carda C, Noguera I et al. Dopamine agonist administration causes a reduction in endometrial implants through modulation of angiogenesis in experimentally induced endometriosis. Hum Reprod 2009; 24: 1025-35.
  39. Delgado R.F, Gomez R, Herrero H et al. The effects of ergot and non-ergot derived dopamine agonists in an experimental mouse model of endometriosis. Reproduction 2011; 142: 745-55.
  40. Gomez R, Abad A, Delgado F et al. Effects of hyperprolactinemia treatment with the dopamine agonist quinagolide on endometriotic lesions in patients with endometriosis-associated hyperprolactinemia. Fertil Steril 2011; 95: 882-8.
  41. Takemura Y, Osuga Y, Yoshino O et al. Metformin suppresses interleukin (IL)-1b-induced IL-8 production, aromatase activation, and proliferation of endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3213-8.
  42. Oner G, Ozcelik B, Ozgun M et al. The effects of metformin and letrozole on endometriosis and comparison of the two treatment agents in a rat model. Hum Reprod 2010; 25 (4): 932-7.
  43. Yilmaz B, Sucak A, Kilic S et al. Metformin regresses endometriotic implants in rats by improving implant levels of superoxide dismutase, vascular endothelial growth factor, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and matrix metalloproteinase-9. Am J Obstet Gynecol 2010; 202 (4): 368.
  44. An B.S, Tavera-Mendoza L.E, Dimitrov V et al. Stimulation of Sirt1-regulated FoxO protein function by the ligand-bound vitamin D receptor. Molecular Cell Biol 2010; 30 (20): 4890-900.
  45. Yildirim B, Guler T, Akbulut M et al. 1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 Regresses Endometriotic Implants in Rats by Inhibiting Neovascularization and Altering Regulation of Matrix Metalloproteinase. Postgrad Med 2014; 126 (1): 104-10.
  46. Guney M, Oral B, Karahan N et al. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin. Fertil Steril 2008; 89: 934-42.
  47. Yildirim G, Attar R, Ozkan F et al. The effects of letrozole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminary study. Fertil Steril 2010; 93: 1787-92.
  48. Paul S, Sharma A.V, Mahapatra P.D et al. Role of melatonin in regulating matrix metalloproteinase-9 via tissue inhibitors of metalloproteinase-1 during protection against endometriosis. J Pineal Res 2008; 44: 439-49.
  49. Guney M, Oral B, Karahan N et al. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin. Fertil Steril 2008; 89: 934-42.
  50. Koc O, Gunduz B, Topcuoglu A et al. Effects of pinealectomy and melatonin supplementation on endometrial explants in a rat model. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153: 72-6.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».