Antiviral properties of verdazyls and leucoverdazyls and their activity against group B enteroviruses

封面

如何引用文章

全文:

详细

Enteroviruses are non-enveloped viruses of Enterovirus genus, Picornaviridae family, causing a variety of human diseases: from acute respiratory and intestinal infections to more severe pathologies including poliomyelitis, encephalitis, myocarditis, pancreatitis. Currently, no approved direct-acting antiviral drugs for treatment of enterovirus infections exists, whereas vaccination is available only for prevention of poliomyelitis and enterovirus 71 infection. Therefore, it is promising to conduct a search for inhibitors of enteroviruses life cycle in drug development to treat enterovirus infections. Here, antiviral properties of stable free radicals, verdazyls, and their precursors, leucoverdazyls, were investigated. It has been shown that leucoverdazyls vs verdazyls increased the survival of permissive cell culture infected with coxsackievirus. The activity range of the lead leucoverdazyl against RNA-containing and DNA-containing human viruses (in the viral yield reduction assay) and its proposed mechanism of action (time of addition assay) was studied. The lead compound suppressed reproduction of group B enteroviruses in vitro, with modest activity against influenza A virus and no activity against herpes virus type 1 and adenovirus type 5. The maximum decrease in viral titers was observed upon its addition to infected cells during early and middle stages of the virus life cycle. Thus, we concluded that the studied compound has a pronounced inhibitory activity against group B enteroviruses not belonging to the class of capsid binder inhibitors, without virucidal properties. Previously, we described antioxidant properties of leucoverdazyls. It is known that many viral infections are accompanied by production of reactive oxygen species and oxidative stress, and some compounds with antioxidant properties exhibit antiviral potential. Targeted chemical modifications of leucoverdazyls and further studies of leucoverdazyl mechanism of action as well as in vivo animal studies are needed. However, the results obtained may be useful for future development of new antiviral drugs to treat enteroviral infections.

作者简介

Aleksandrina Volobueva

St. Petersburg Pasteur Institute

编辑信件的主要联系方式.
Email: sasha-khrupina@mail.ru

Researcher, Laboratory of Experimental Virology

俄罗斯联邦, St. Petersburg

Vladimir Zarubaev

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: sasha-khrupina@mail.ru

DSc (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Experimental Virology

俄罗斯联邦, St. Petersburg

Tatyana Fedorchenko

Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: sasha-khrupina@mail.ru

PhD (Chemistry), Researcher, Laboratory of Coordination Compounds

俄罗斯联邦, Ekaterinburg

Galina Lipunova

Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: sasha-khrupina@mail.ru

DSc (Chemistry), Leading Researcher, Laboratory of coordination compounds

俄罗斯联邦, Ekaterinburg

Vladislav Tungusov

The Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin

Email: sasha-khrupina@mail.ru

Student

俄罗斯联邦, Ekaterinburg

Oleg Chupakhin

Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: sasha-khrupina@mail.ru

RAS Full Member, DSc (Chemistry), Head of the Laboratory of Coordination Compounds

俄罗斯联邦, Ekaterinburg

参考

  1. Волобуева А.С., Зарубаев В.В., Ланцева К.С. Разработка противовирусных препаратов для терапии инфекции коксакивируса В3 // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 1. C. 57–67. [Volobueva A.S., Zarubaev V.V., Lantseva K.S. Development of antiviral therapeutics combating coxsackievirus type B3 infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no 1, pp. 57–67. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-DOA-1273
  2. Канаева О.И. Энтеровирусная инфекция: многообразие возбудителей и клинических форм// Инфекция и иммунитет. 2014. Т. 4, № 1. C. 27–36. [Kanaeva O.I. Enterovirus Infection: variety of etiological factors and clinical manifestations. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2014, vol. 4, no. 1, pp. 27–36. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2014-1-27-36
  3. Романенкова Н.И., Бичурина М.А., Розаева Н.Р., Канаева О.И, Шишко Л.А., Черкасская И.В., Кириллова Л.П. Вирусы Коксаки В1–6 как этиологический фактор энтеровирусной инфекции // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 2. С. 65–71. [Romanenkova N.I., Bichurina M.A., Rozaeva N.R., Kanaeva O.I., Shishko L.A., Cherkasskaya I.V., Kirillova L.P. Coxsackieviruses B1–6 as Etiological Factor of Enterovirus Infection. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2016, vol. 8, no. 2, pp. 65–71. (In Russ.)]
  4. Романенкова Н.И., Голицына Л.Н., Бичурина М.А., Розаева Н.Р., Канаева О.И., Зверев В.В., Созонов Д.В., Черкасская И.В., Кириллова Л.П., Ермакова М.В., Камынина Л.С., Петухова М.Б., Грицай А.Б., Новикова Н.А. Заболеваемость энтеровирусной инфекций и особенности циркуляции неполиомиелитных энтеровирусов на некоторых территориях России в 2017 году // Журнал инфектологии. 2018. Т. 10, № 4. С. 124–133. [Romanenkova N.I., Golitsyna L.N., Bichurina M.A., Rozaeva N.R., Kanaeva O.I., Zverev V.V., Sozonov D.V., Cherkasskaya I.V., Kirillova L.P., Ermakova M.V., Kamynina L.S., Petukhova M.B., Gritsay A.B., Novikova N.A. Enterovirus infection morbidity and peculiarities of nonpolio enteroviruses circulation on some territories of Russia in 2017. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2018, vol. 10, no. 4, pp. 124–133. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2018-10-4-124-133
  5. Anasir M.I., Zarif F., Poh C.L. Antivirals blocking entry of enteroviruses and therapeutic potential. J. Biomed. Sci., 2021, vol. 28: 10. doi: 10.1186/s12929-021-00708-8
  6. Baggen J., Thibaut H.J., Strating J.R.P.M. The life cycle of non-polio enteroviruses and how to target it. Nat. Rev. Microbiol., 2018, vol. 16, pp. 368–381. doi: 10.1038/s41579-018-0005-4.
  7. Bauer L., Lyoo H., van der Schaar H.M., Strating J.R.P.M., Kuppeveld F.J.M. Direct-acting antivirals and host-targeting strategies to combat enterovirus infections. Curr. Opin. Virol., 2017, vol. 24, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.coviro.2017.03.009.
  8. Cassidy H., Poelman R., Knoester M., Van Leer-Buter C.C., Niesters H.G.M. Enterovirus D68 - The New Polio? Front Microbiol. 2018, vol. 13, no. 9, 2677. doi: 10.3389/fmicb.2018.02677.
  9. Cheng M.L., Weng S.F., Kuo C.H., Ho H.Y. Enterovirus 71 induces mitochondrial reactive oxygen species generation that is required for efficient replication. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 11: e113234. doi: 10.1371/journal.pone.0113234.
  10. Cheng M.L., Wu C.H., Chien K.Y., Lai C.H., Li G.J., Liu Y.Y., Lin G., Ho H.Y. Enteroviral 2B interacts with VDAC3 to regulate reactive oxygen species generation that is essential to viral replication. Viruses, 2022, vol. 14, no. 8: 1717. doi: 10.3390/v14081717.
  11. Daelemans D., Pauwels R., De Clercq E. A time-of-drug addition approach to target identification of antiviral compounds. Nat. Protoc., 2011, vol. 6, pp. 925–933. doi: 10.1038/nprot.2011.330
  12. De Angelis M., Amatore D., Checconi P., Zevini A., Fraternale A., Magnani M., Hiscott J., De Chiara G., Palamara A.T., Nencioni L. Influenza virus down-modulates G6PD expression and activity to induce oxidative stress and promote its replication. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, vol. 6, no. 11: 804976. doi: 10.3389/fcimb.2021.804976.
  13. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Tsmokalyuk A.N., Slepukhin P.A., Chupakhin O.N. Synthesis and properties of 1,3-diphenyl-5-(benzothiazol-2-yl)-6-R-verdazyls. Mendeleev Commun., 2018, vol. 28: 297. doi: 10.1016/j.mencom.2018.05.023
  14. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Tsmokalyuk A.N., Valova M.S., Slepukhin P.A. Synthesis, spectral and electrochemical properties of halogenated 6-alkyl-5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenylverdazyls and 5-aryl-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-phenyl-6-vinylverdazyls. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2019, vol. 55, no. 6, pp. 560–565. doi: 10.1007/s10593-019-02496-4
  15. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Shchepochkin A.V., Valova M.S., Tsmokalyuk A.N., Slepukhin P.A., Chupakhin O.N. Synthesis and spectral, electrochemical, and antioxidant properties of 2-(5-Aryl-6-R-3-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4,5-tetrazin-1-yl)-1,3-benzothiazole. Russian Journal of Organic Chemistry, 2020, vol. 56, no. 1, pp. 38–48. doi: 10.1134/S1070428020010078
  16. Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Tsmokalyuk A.N., Shchepochkin A.V., Chupakhin O.N. Sonogashira cross-coupling reactions of 5-(benzothiazol-2-yl)- 1-(4-iodophenyl)-3-phenyl-6-vinyl(phenyl)verdazyls: synthetic and theoretical aspects. Chem. Heterocycl. Compd., 2021, vol. 57, no. 1, pp. 40–48 doi: 10.1007/s10593-021-02865-y
  17. Foo J., Bellot G., Pervaiz S., Alonso S. Mitochondria-mediated oxidative stress during viral infection. Trends Microbiol., 2022, vol. 30, no. 7, pp. 679–692. doi: 10.1016/j.tim.2021.12.011.
  18. Galochkina A.V., Anikin V.B., Babkin V.A., Ostrouhova L.A., Zarubaev V.V. Virus-inhibiting activity of dihydroquercetin, a flavonoid from Larix sibirica, against coxsackievirus B4 in a model of viral pancreatitis. Arch. Virol., 2016, vol. 161, pp. 929–938. doi: 10.1007/s00705-016-2749-3
  19. Hu S., Sheng W.S., Schachtele S.J., Lokensgard J.R. Reactive oxygen species drive herpes simplex virus (HSV)-1-induced proinflammatory cytokine production by murine microglia. J. Neuroinflammation, 2011, vol. 8: 123. doi: 10.1186/1742-2094-8-123.
  20. Kim S.R., Song J.H., Ahn J.H., Jeong M.S., Yang Y.M., Cho J., Jeong J.H., Cha Y., Kim K.N., Kim H.P., Chang S.Y., Ko H.J. Obesity exacerbates coxsackievirus infection via lipid-induced mitochondrial reactive oxygen species generation. Immune Netw, 2022, vol. 22, no. 2: e19. doi: 10.4110/in.2022.22.e19.
  21. Kuhn R., Tuischmann H. Über Verdazyle, eine neue Klasse cyclischer N-haltiger Radikale. Monatsh. Chem., 1964, vol. 95, no. 2, pp. 457–479. doi: 10.1007/BF00901311
  22. Li M.L., Shih S.R., Tolbert B.S., Brewer G. Enterovirus A71 vaccines. Vaccines (Basel), 2021, vol. 9, no. 3: 199. doi: 10.3390/vaccines9030199.
  23. Marengo B., Nitti M., Furfaro A.L., Colla R., Ciucis C.D., Marinari U.M., Pronzato M.A., Traverso N., Domenicotti C. Redox homeostasis and cellular antioxidant systems: crucial players in cancer growth and therapy. Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, vol. 2016: 6235641. doi: 10.1155/2016/6235641.
  24. Milkovic L., Cipak Gasparovic A., Cindric M., Mouthuy P.A., Zarkovic N. Short Overview of ROS as cell function regulators and their implications in therapy concepts. Cells, 2019, vol. 8, no. 8: 793. doi: 10.3390/cells8080793
  25. Ogram S.A., Boone C.D., McKenna R., Flanegan J.B. Amiloride inhibits the initiation of Coxsackievirus and poliovirus RNA replication by inhibiting VPg uridylylation. Virology, 2014, vol. 464–465, pp. 87–97. doi: 10.1016/j.virol.2014.06.025.
  26. Puenpa J., Wanlapakorn N., Vongpunsawad S. The history of Enterovirus A71 outbreaks and molecular epidemiology in the Asia-Pacific Region. J. Biomed. Sci., 2019, vol. 26, no. 75. doi: 10.1186/s12929-019-0573-2
  27. Salmikangas S., Laiho J.E., Kalander K., Laajala M., Honkimaa A., Shanina I., Oikarinen S., Horwitz M.S., Hyöty H., Marjomäki V. Detection of Viral-RNA and +RNA strands in Enterovirus-infected cells and tissues. Microorganisms, 2020, vol. 8, no. 12: 1928. doi: 10.3390/microorganisms8121928
  28. Schmidtke M., Wutzler P., Zieger R., Riabova O.B., Makarov V.A. New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3. Antiviral Res., 2009, vol. 81, no. 1, pp. 56–63. doi: 10.1016/j.antiviral.2008.09.002.
  29. Simmonds P., Gorbalenya A.E., Harvala H., Hovi T., Knowles N.J., Lindberg A.M., Oberste M.S., Palmenberg A.C., Reuter G., Skern T., Tapparel C., Wolthers K.C., Woo P.C.Y., Zell R. Recommendations for the nomenclature of enteroviruses and rhinoviruses. Arch. Virol., 2020, vol. 165, no. 3, pp. 793–797. doi: 10.1007/s00705-019-04520-6.
  30. To E.E., Erlich J.R., Liong F., Luong R., Liong S., Esaq F., Oseghale O., Anthony D., McQualter J., Bozinovski S., Vlahos R., O’Leary J.J., Brooks D.A., Selemidis S. Mitochondrial reactive oxygen species contribute to pathological inflammation during influenza A virus infection in mice. Antioxid. Redox Signal, 2020, vol. 32, no. 13, pp. 929–942. doi: 10.1089/ars.2019.7727.
  31. Uchide N., Toyoda H. Antioxidant therapy as a potential approach to severe influenza-associated complications. Molecules, 2011, vol. 16, no. 3, pp. 2032–2052. doi: 10.3390/molecules16032032.
  32. Ulferts R., van der Linden L., Thibaut H.J., Lanke K.H., Leyssen P., Coutard B., De Palma A.M., Canard B., Neyts J., van Kuppeveld F.J. Selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine inhibits replication of Human Enteroviruses B and D by targeting viral protein 2C. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 4, pp. 1952–1956. doi: 10.1128/AAC.02084-12
  33. Van der Schaar H.M., Leyssen P., Thibaut H.J., de Palma A., van der Linden L., Lanke K.H., Lacroix C., Verbeken E., Conrath K., Macleod A.M., Mitchell D.R., Palmer N.J., van de Poël H., Andrews M., Neyts J., van Kuppeveld F.J. A novel, broad-spectrum inhibitor of enterovirus replication that targets host cell factor phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ. Antimicrob. Agents Chemother., 2013, vol. 57, no. 10, pp. 4971–4981. doi: 10.1128/AAC.01175-13
  34. Zhang M., Wang H., Tang J. Clinical characteristics of severe neonatal enterovirus infection: a systematic review. BMC Pediatr., 2021, vol. 21, no. 1: 127. doi: 10.1186/s12887-021-02599-y

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Volobueva A.S., Zarubaev V.V., Fedorchenko T.G., Lipunova G.N., Tungusov V.N., Chupakhin O.N., 2023

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».