Laboratory blood markers in COVID-19 and their connection to Viral variant

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Morality rates in COVID-19 are dependent on timely diagnosis. Therefore, studying the relationship between laboratory markers and the severity of disease is important. The first wave of COVID-19 associated with the spread of the original strain of SARS-CoV-2, showed higher mortality rates caused by cytokine storm. As the viral variant changed, a change in the disease course towards a less pronounced inflammatory reaction was observed. These changes affected major players of inflammation, cytokines. However, cytokines are not the only markers in the inflammatory response. The purpose of this work was to determine the significance of laboratory markers in inflammation: WBC, C-reactive protein, ferritin, fibrinogen, and D-dimer. The study included 227 patients with acute COVID-19 in the first 5–7 days from the onset of the disease from January 2021 to March 2022. When compared with reference, all groups were characterized by reduced absolute values of lymphocytes. Correlation analysis between the absolute value of lymphocytes and plasma cytokine concentrations also revealed statistically significant strong relationships with the level of the chemokine CCL22/MDC. Given that CCL22/MDC is an important component of lymphopoiesis, its low concentrations may indicate dysregulation of this process in COVID-19. In addition, we noted a positive correlation between the level of C-reactive protein and IL-6 in peripheral blood. IL-6 is a proinflammatory cytokine, and its elevated levels have been associated with the development of severe COVID-19. One of its functions is the induction of C-reactive protein, and this trend persists regardless of which variant causes COVID-19. We also noted positive correlations between the concentrations of fibrinogen and IL-18, ferritin and IL-6, IL-18. Both of these proteins are involved in inflammation along with cytokines. The literature provides data on the significance of these markers for determining the severity of COVID-19. There is evidence of a synergistic effect of ferritin and IL-18 against viral pathogens. Of interest was the negative correlation between plasma D-dimer levels and IFNα. At the same time, data on the role of the latter in thrombus formation processes are increasingly appearing in the literature.

About the authors

Zoya R. Korobova

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First State Medical University of St. Petersburg

Author for correspondence.
Email: zoia-korobova@yandex.ru

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology

Russian Federation, 197101, St. Petersburg, Mira str., 14; St. Petersburg

N. E. Liubimova

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: zoia-korobova@yandex.ru

PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

Russian Federation, 197101, St. Petersburg, Mira str., 14

N. A. Arsentieva

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: zoia-korobova@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

Russian Federation, 197101, St. Petersburg, Mira str., 14

M. S. Zhebeleva

Pavlov First State Medical University of St. Petersburg

Email: zoia-korobova@yandex.ru

4th year Student

Russian Federation, St. Petersburg

E. I. Chernykh

Pavlov First State Medical University of St. Petersburg

Email: zoia-korobova@yandex.ru

DSc (Medicine), Admitting Physician

Russian Federation, St. Petersburg

V. V. Davletshina

North-Western District Scientific and Clinical Center Named after L.G. Sokolov, Federal Medical and Biological Agency

Email: zoia-korobova@yandex.ru

Junior Researcher

Russian Federation, St. Petersburg

V. A. Kashchenko

North-Western District Scientific and Clinical Center Named after L.G. Sokolov, Federal Medical and Biological Agency; St. Petersburg State University

Email: zoia-korobova@yandex.ru

DSc (Medicine), Professor, Deputy-Director for Scientific and Educational Work, Head of the Department of Faculty Surgery

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

A. A. Totolian

St. Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First State Medical University of St. Petersburg

Email: zoia-korobova@yandex.ru

RAS Full Member, DSc (Medicine), Professor, Director, Head of the Department of Immunology

Russian Federation, 197101, St. Petersburg, Mira str., 14; St. Petersburg

References

  1. Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г. Изменения маркеров гематологического, биохимического и коагулологического анализов крови при новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Consilium Medicum, 2020, Т. 22, № 11. С. 51–55. [Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G. Changes in markers of hematological, biochemical and coagulological blood tests with coronavirus COVID-19 infections. Consilium Medicum, 2020, vol. 22, no. 11, pp. 51–55. (In Russ.)] doi: 10.26442/20751753.2020.11.200369
  2. Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян А.А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23, № 2. С. 311–326. [Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Lioznov D.A., Sharapova M.A., Pevtcov D.E., Totolian A.A. Plasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recovery. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, vol. 23, no. 2, pp. 311–326. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2312
  3. Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Кузнецова Р.Н., Рубинштейн А.А., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Гаврилова Е.Г., Певцов Д.Э., Полушин Ю.С., Шлык И.В., Тотолян А.А. Прогнозная значимость специфических цитокинов в отношении летального исхода COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 5. C. 859–868. [Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Gavrilova E.G., Pevtcov D.E., Polushin Yu.S., Shlyk I.V., Totolian A.A. Predictive value of specific cytokines for lethal COVID-19 outcome. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 5, pp. 859–868. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-PVO-2043
  4. Коронавирус-монитор — интерактивная карта распространения и статистика COVID-19. [Coronavirus monitor — interactive distribution map and statistics COVID-19] URL: https://coronavirus-monitor.info (12.03.2024)
  5. Петриков С.С., Боровкова Н.В., Попугаев К.А., Сторожева М.В., Квасников А.М., Годков М.А. Аутоантитела к интерферону альфа и их значение при COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 2. C. 279–287. [Petrikov S.S., Borovkova N.V., Popugaev K.A., Storozheva M.V., Kvasnikov A.M., Godkov M.A. Anti-interferon alpha autoantibodies and their significance in COVID-19. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2022, vol. 12, no. 2, pp. 279–287. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-AAA-1789
  6. Полушин Ю.С., Шлык И.В., Гаврилова Е.Г., Паршин Е.В., Гинзбург А.М. Роль ферритина в оценке тяжести COVID-19 // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021. Т. 18, № 4. С. 20–28. [Polushin Yu.S., Shlyk I.V., Gavrilova E.G., Parshin E.V., Ginzburg А.M. The role of ferritin in assessing COVID-19 severity. Vestnik anesteziologii i reanimatologii = Messenger of Anesthesiology and Resuscitation, 2021, vol. 18, no. 4, pp. 20–28. (In Russ.)] doi: 10.21292/2078-5658-2021-18-4-20-28
  7. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Сабирова А.И. Прогностическое значение D-димера в развитии тромбо эмболических осложнений при новой коронавирусной инфекции (Covid-19) // The Scientific Heritage. 2021. № 60. С. 38–46. [Sabirov I.S., Murkamilov I.T., Fomin V.V., Sabirova A.I. Prognostic value of D-dimer in the development of thromboembolic complications in new coronavirus infection (Covid-19). The Scientific Heritage, 2021, no. 60, pp. 38–46. (In Russ.)]
  8. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 2. С. 259–268. [Smirnov V.S., Totolian A.A. Innate immunity in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, vol. 10, no. 2, pp. 259–268. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-111-1440
  9. Acharya D., Liu G., Gack M.U. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19. Nat. Rev. Immunol., 2020, vol. 20, no. 7, pp. 397–398. doi: 10.1038/s41577-020-0346-x
  10. Akbari H., Tabrizi R., Lankarani K.B., Aria H., Vakili S., Asadian F., Noroozi S., Keshavarz P., Faramarz S. The role of cytokine profile and lymphocyte subsets in the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. Life. Sci., 2020, no. 258: 118167. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118167
  11. Ansar W., Ghosh S. C-reactive protein and the biology of disease. Immunol. Res., 2013, vol. 56, no. 1, pp. 131–142. doi: 10.1007/s12026-013-8384-0
  12. Bakin E.A., Stanevich O.V., Chmelevsky M.P., Belash V.A., Belash A.A., Savateeva G.A., Bokinova V.A., Arsentieva N.A., Sayenko L.F., Korobenkov E.A., Lioznov D.A., Totolian A.A., Polushin Y.S., Kulikov A.N. A Novel Approach for COVID-19 Patient Condition Tracking: From Instant Prediction to Regular Monitoring. Front. Med. (Lausanne)., 2021, no. 8: 744652. doi: 10.3389/fmed.2021.744652
  13. Bartee E., McFadden G. Cytokine synergy: an underappreciated contributor to innate anti-viral immunity. Cytokine, 2013, vol. 63, no. 3, pp. 237–40. doi: 10.1016/j.cyto.2013.04.036
  14. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J., Manson J.E., Ridker P.M. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002, vol. 22, no. 10, pp. 1668–1673. doi: 10.1161/01.atv.0000029781.31325.66
  15. Davalos D., Akassoglou K. Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease. Semin. Immunopathol., 2012, vol. 34, no. 1, pp. 43–62. doi: 10.1007/s00281-011-0290-8
  16. Del Giudice M., Gangestad S.W. Rethinking IL-6 and CRP: why they are more than inflammatory biomarkers, and why it matters. Brain. Behav. Immun., 2018, vol. 70, pp. 61–75. doi: 10.1016/j.bbi.2018.02.013
  17. Gladkikh A., Dolgova A., Dedkov V., Sbarzaglia V., Kanaeva O., Popova A., Totolian A. Characterization of a Novel SARS-CoV-2 Genetic Variant with Distinct Spike Protein Mutations. Viruses, 2021, vol. 13, no. 6: 1029. doi: 10.3390/v13061029
  18. Dong C. Cytokine Regulation and Function in T Cells. Annu. Rev. Immunol., 2021, vol. 39, pp. 51–76. doi: 10.1146/annurev-immunol-061020-053702
  19. Gómez-Pastora J., Weigand M., Kim J., Wu X., Strayer J., Palmer A.F., Zborowski M., Yazer M., Chalmers J.J. Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients — is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? Clin. Chim. Acta, 2020, vol. 509, pp. 249–251. doi: 10.1016/j.cca.2020.06.033
  20. Gupta P., Gupta V., Singh C.M., Singhal L. Emergence of COVID-19 Variants: An Update. Cureus, 2023, vol. 15, no. 7: e41295. doi: 10.7759/cureus.41295
  21. Huang I., Pranata R. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis. J. Intensive. Care, 2020, no. 8: 36. doi: 10.1186/s40560-020-00453-4
  22. Jensen T., Kierulf P., Sandset P.M., Klingenberg O., Joø G.B., Godal H.C., Skjønsberg O.H. Fibrinogen and fibrin induce synthesis of proinflammatory cytokines from isolated peripheral blood mononuclear cells. Thromb. Haemost., 2007, vol. 97, no. 5, pp. 822–829. doi: 10.1160/th07-01-0039
  23. Jiang N., Li Z., Yang B., Jin M., Sun Y., He Y., Liu Y., Wang Y., Si D., Ma P., Zhang J., Liu T., Yu Q. Peripheral Inflammatory Cytokines and Lymphocyte Subset Features of Deceased COVID-19 Patients. Biomed. Res. Int., 2021, no. 2021: 91010⁸2. doi: 10.1155/2021/91010⁸2
  24. Kangro K., Wolberg A.S., Flick M.J. Fibrinogen, Fibrin, and Fibrin Degradation Products in COVID-19. Curr. Drug. Targets, 2022, vol. 23, no. 17, pp. 1593–1602. doi: 10.2174/1389450123666220826162900
  25. Kernan K.F., Carcillo J.A. Hyperferritinemia and inflammation. Int. Immunol., 2017, vol. 29, no. 9, pp. 401–409. doi: 10.1093/intimm/dxx031
  26. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Dedkov V.G., Gladkikh A.S., Sharova A.A., Chernykh E.I., Kashchenko V.A., Ratnikov V.A., Gorelov V.P., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. A Comparative Study of the Plasma Chemokine Profile in COVID-19 Patients Infected with Different SARS-CoV-2 Variants. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 16: 9058. doi: 10.3390/ijms23169058
  27. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Dedkov V.G., Gladkikh A.S., Sharova A.A., Adish Z., Chernykh E.I., Kaschenko V.A., Ratnikov V.A., Gorelov V.P., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. Cytokine Profiling in Different SARS-CoV-2 Genetic Variants. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 22: 14146. doi: 10.3390/ijms232214146
  28. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Totolian A.A. Macrophage-Derived Chemokine MDC/CCL22: An Ambiguous Finding in COVID-19. Int. J. Mol. Sci., 2023, vol. 24, no. 17: 13083. doi: 10.3390/ijms241713083
  29. Letelier P., Encina N., Morales P., Riffo A., Silva H., Riquelme I., Guzmán N. Role of biochemical markers in the monitoring of COVID-19 patients. J. Med. Biochem., 2021, vol. 40, no. 2, pp. 115–128. doi: 10.5937/jomb0-29341
  30. Locati M., Otero K., Schioppa T., Signorelli P., Perrier P., Baviera S., Sozzani S., Mantovani A. The chemokine system: tuning and shaping by regulation of receptor expression and coupling in polarized responses. Allergy, 2002, vol. 57, no. 11, pp. 972–982. doi: 10.1034/j.1398-9995.2002.02166.x
  31. Picod A., Morisson L., de Roquetaillade C., Sadoune M., Mebazaa A., Gayat E., Davison B.A., Cotter G., Chousterman B.G. Systemic Inflammation Evaluated by Interleukin-6 or C-Reactive Protein in Critically Ill Patients: Results From the FROG-ICU Study. Front. Immunol., 2022, no. 13: 868348. doi: 10.3389/fimmu.2022.868348
  32. Ryan T.A.J., O’Neill L.A.J. An Emerging Role for Type I Interferons as Critical Regulators of Blood Coagulation. Cells, 2023, vol. 12, no. 5: 778. doi: 10.3390/cells12050778
  33. Samprathi M., Jayashree M. Biomarkers in COVID-19: An Up-To-Date Review. Front. Pediatr., 2021, no. 8: 607647. doi: 10.3389/fped.2020.607647
  34. Slaats J., Ten Oever J., van de Veerdonk F.L., Netea M.G. IL-1β/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: Distinct Inflammatory Programs in Infections. PLoS Pathog., 2016, vol. 12, no. 12: e1005973. doi: 10.1371/journal.ppat.1005973
  35. Zeng G., Chen D., Zhou R., Zhao X., Ye C., Tao H., Sheng W., Wu Y. Combination of C-reactive protein, procalcitonin, IL-6, IL-8, and IL-10 for early diagnosis of hyperinflammatory state and organ dysfunction in pediatric sepsis. J. Clin. Lab. Anal., 2022, vol. 36, no. 7: e24505. doi: 10.1002/jcla.24505

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Absolute lymphocyte count (cells × 10⁹/l), CRP, D-dimer, fibrinogen and ferritin concentrations based on viral variant in patients with moderate (A) and severe (B) disease

Download (1MB)
Indexing metadata
3. Figure 2. COVID-associated changes in blood parameters and their connection to cytokines/chemokines

Download (396KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Korobova Z.R., Liubimova N.E., Arsentieva N.A., Zhebeleva M.S., Chernykh E.I., Davletshina V.V., Kashchenko V.A., Totolian A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».