Биоинформатический анализ взаимосвязей между специфическими генами человека, ассоциированными с прикреплением ВИЧ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Изучение взаимодействия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с факторами человеческого организма имеет ключевое значение для понимания патогенеза заболевания. ВИЧ вызывает иммунную реакцию, которая включает в себя множество клеточных и молекулярных процессов, связанных с воспалением, миграцией клеток и нарушением барьерных функций тканей. Эти реакции образуют каскад, в котором важную роль играют как хемокины и их корецепторы, так и другие молекулы, регулирующие иммунный ответ. Проблема состоит в том, что взаимодействие ВИЧ с человеческим организмом невозможно свести к простому механизму — это сложная система, в которой ключевые молекулы и механизмы могут быть неизвестны и требуют дальнейшего изучения. Целью исследования была оценка значимости генов-кандидатов, потенциально участвующих в патогенезе ВИЧ-инфекции на стадии прикрепления вируса к клетке, на основании оценки экспрессии, локализации и участии в биологических путях и процессах. Материалы и методы. В работе было проведено сравнение характеристик 100 наиболее перспективных генов-кандидатов (ГК) согласно веб-ресурсу HumanNet с фоновыми генами (CCR5, CXCR4, CCR2, CD4), для которых достоверно показана связь с прикреплением ВИЧ к клетке. Были проанализированы данные экспрессии, локализации, а также вовлеченности в различные клеточные пути и процессы генов-кандидатов и фоновых генов. В ходе работы была разработана система баллового ранжирования, которая позволила оценить значимость каждого гена в контексте его участия в иммунных и воспалительных реакциях. Результаты. Проанализировано 100 генов-кандидатов. С использованием разработанного метода баллового ранжирования ряд генов был определен, как значимый в зависимости от анализируемой характеристики: значимые по профилю экспрессии — 17 кандидатов, локализации — 7, участие в биологических путях — 17, в биологических процессах — 25. По результатам итогового ранжирования выявлено 55 ГК. Выявленные ГК были отнесены к следующим функциональным группам: хемокиновые корецепторы и их лиганды, гены и белки, связанные с G-белками, а также группа, для членов которой не удалось установить общую функциональную роль или семейство. Выводы. Выявленные корреляции между ГК и фоновыми генами акцентируют внимание на необходимости дальнейшего изучения взаимодействий ГК в патогенезе ВИЧ. Это позволит более детально оценить вклад как отдельных генов, так и целых систем, что, в дальнейшем, расширит наше понимание молекулярных механизмов ВИЧ-инфекции, а также, гипотетически, ускорит обнаружение новых или расширение существующих терапевтических моделей.

Об авторах

Владимир Сергеевич Давыденко

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Автор, ответственный за переписку.
Email: vladimir_david@mail.ru

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Ю. В. Останкова

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: vladimir_david@mail.ru

к.б.н., зав. лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции; старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

А. Н. Щемелев

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: vladimir_david@mail.ru

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

Е. В. Ануфриева

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: vladimir_david@mail.ru

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

В. В. Кушнарева

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: vladimir_david@mail.ru

лаборант-исследователь лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

А. А. Тотолян

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ

Email: vladimir_david@mail.ru

академик РАН, д.м.н., профессор, зав. лабораторией молекулярной иммунологии, директор; зав. кафедрой иммунологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Aantaa R., Marjamäki A., Scheinin M. Molecular pharmacology of alpha 2-adrenoceptor subtypes. Ann. Med., 1995, vol. 27, no. 4, pp. 439–449. doi: 10.3109/07853899709002452
  2. Al-Ali H.N., Crichton S.J., Fabian C., Pepper C., Butcher D.R., Dempsey F.C., Parris C.N. A therapeutic antibody targeting annexin-A1 inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo. Oncogene, 2024, vol. 43, no. 8, pp. 608–614. doi: 10.1038/s41388-023-02919-9
  3. Alkhatib G., Berger E.A. HIV coreceptors: from discovery and designation to new paradigms and promise. Eur. J. Med. Res., 2007, vol. 12, no. 9, pp. 375–384.
  4. Alrumaihi F. The multi-functional roles of CCR7 in human immunology and as a promising therapeutic target for cancer therapeutics. Front. Mol. Biosci., 2022, vol. 9: 834149. doi: 10.3389/fmolb.2022.834149
  5. Apryatin S.A., Rakhmanaliev E.R., Nikolaeva I.A., Ruban S.V., Vazykhova F.G., Klimov E.A., Sulimova G.E., Sidorovich I.G. Comparison of CCR5del32 mutation in the CCR5 gene frequencies in russians, tuvinians, and in groups of HIV-infected individuals. Russian Journal of Genetics, 2005, vol. 41, pp. 1287–1290. doi: 10.1007/s11177-005-0230-6
  6. Aseev M.V., Shawi A., Baranov V.S., Dean M. Population frequencies of the CKR5 mutant allele of the chemokine receptor gene responsible for HIV infection. Russian Journal of Genetics, 1997, vol. 33, no. 12, pp. 1475–1477.
  7. Brandum E.P., Jørgensen A.S., Rosenkilde M.M., Hjortø G.M. Dendritic cells and CCR7 expression: an important factor for autoimmune diseases, chronic inflammation, and cancer. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 22, no. 8340. doi: 10.3390/ijms22158340
  8. Cannavo A., Liccardo D., Komici K., Corbi G., de Lucia C., Femminella G.D., Elia A., Bencivenga L., Ferrara N., Koch W.J., Paolocci N., Rengo G. Sphingosine kinases and sphingosine 1-phosphate receptors: signaling and actions in the cardiovascular system. Front. Pharmacol., 2017, vol. 8: 556. doi: 10.3389/fphar.2017.00556
  9. Clark-Lewis I., Kim K.S., Rajarathnam K., Gong J.H., Dewald B., Moser B., Baggiolini M., Sykes B.D. Structure-activity relationships of chemokines. J. Leukoc. Biol., 1995, vol. 57, no. 5, pp. 703–711. doi: 10.1002/jlb.57.5.703
  10. Collins P.J., McCully M.L., Martínez-Muñoz L., Santiago C., Wheeldon J., Caucheteux S., Thelen S., Cecchinato V., Laufer J.M., Purvanov V., Monneau Y.R., Lortat-Jacob H., Legler D.F., Uguccioni M., Thelen M., Piguet V., Mellado M., Moser B. Epithelial chemokine CXCL14 synergizes with CXCL12 via allosteric modulation of CXCR4. FASEB J., 2017, vol. 31, no. 7, pp. 3084–3097. doi: 10.1096/fj.201700013R
  11. Console-Bram L., Brailoiu E., Brailoiu G.C., Sharir H., Abood M.E. GPR18 and intracellular calcium, MAPK, β-arrestin. Br. J. Pharmacol., 2014, vol. 171, pp. 3908–3917. doi: 10.1111/bph.12746
  12. Dattilo M., Neuman I., Muñoz M., Maloberti P., Cornejo Maciel F. OxeR1 regulates angiotensin II and cAMP-stimulated steroid production in human H295R adrenocortical cells. Mol. Cell. Endocrinol., 2015, vol. 408, pp. 38–44. doi: 10.1016/j.mce.2015.01.040
  13. Feniger-Barish R., Belkin D., Zaslaver A., Gal S., Dori M., Ran M., Ben-Baruch A. GCP-2-induced internalization of IL-8 receptors: hierarchical relationships between GCP-2 and other ELR(+)-CXC chemokines and mechanisms regulating CXCR2 internalization and recycling. Blood, 2000, vol. 95, no. 5, pp. 1551–1559. doi: 10.1182/blood.V95.5.1551.005a36_1551_1559
  14. Frade J.M., Llorente M., Mellado M., Alcamí J., Gutiérrez-Ramos J.C., Zaballos A., Real G., Martínez-A C. The amino-terminal domain of the CCR2 chemokine receptor acts as coreceptor for HIV-1 infection. J. Clin. Invest., 1997, vol. 100, no. 3, pp. 497–502. doi: 10.1172/JCI119558
  15. Gordon S.B., Read R.C. Macrophage defences against respiratory tract infections. Br. Med. Bull., 2002, vol. 61, pp. 45–61. doi: 10.1093/bmb/61.1.45
  16. Global HIV & AIDS statistics — Fact sheet / UNAIDS 2023 epidemiological estimates. URL: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (08.05.2024)
  17. Hernandez P.A., Gorlin R.J., Lukens J.N., Taniuchi S., Bohinjec J., Francois F., Klotman M.E., Diaz G.A. Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease. Nature Genetics, 2003, vol. 34, no. 1, pp. 70–74. doi: 10.1038/ng1149
  18. Ito Y., Grivel J.C., Chen S., Kiselyeva Y., Reichelderfer P., Margolis L. CXCR4-tropic HIV-1 suppresses replication of CCR5-tropic HIV-1 in human lymphoid tissue by selective induction of CC-chemokines. J. Infect. Dis., 2004, vol. 189, no. 3, pp. 506–514. doi: 10.1086/381153
  19. Ivanov S., Lagunin A., Filimonov D., Tarasova O. Network-based analysis of OMICs data to understand the HIV-host interaction. Front. Microbiol., 2020, vol. 11: 1314. doi: 10.3389/fmicb.2020.01314
  20. Juno J.A., Fowke K.R. Clarifying the role of G protein signaling in HIV infection: new approaches to an old question. AIDS Rev., 2010, vol. 12, no. 3, pp. 164–176.
  21. Keiran N., Ceperuelo-Mallafré V., Calvo E., Hernández-Alvarez M.I., Ejarque M., Núñez-Roa C., Horrillo D., Maymó-Masip E., Rodríguez M.M., Fradera R., de la Rosa J.V., Jorba R., Megia A., Zorzano A., Medina-Gómez G., Serena C., Castrillo A., Vendrell J., Fernández-Veledo S. SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate the metabolic response to obesity. Nat. Immunol., 2019, vol. 20, no. 5, pp. 581–592. doi: 10.1038/s41590-019-0372-7
  22. Kiertiburanakul S., Sungkanuparph S. Emerging of HIV drug resistance: epidemiology, diagnosis, treatment and prevention. Curr. HIV Res., 2009, vol. 7, no. 3, pp. 273–278. doi: 10.2174/157016209788347976
  23. Kim C.Y., Baek S., Cha J., Yang S., Kim E., Marcotte E.M., Hart T., Lee I. HumanNet v3: an improved database of human gene networks for disease research. Nucleic Acids Res., 2022, vol. 50, no. D1, pp. D632–D639. doi: 10.1093/nar/gkab1048
  24. Kim S.D., Kim J.M., Jo S.H., Lee H.Y., Lee S.Y., Shim J.W., Seo S.K., Yun J., Bae Y.S. Functional expression of formyl peptide receptor family in human NK cells. J. Immunol., 2009, vol. 183, no. 9, pp. 5511–5517. doi: 10.4049/jimmunol.0802986
  25. Koenen J., Bachelerie F., Balabanian K., Schlecht-Louf G., Gallego C. Atypical chemokine receptor 3 (ACKR3): a comprehensive overview of its expression and potential roles in the immune system. Mol. Pharmacol., 2019, vol. 96, no. 6, pp. 809–818. doi: 10.1124/mol.118.115329
  26. Kohlmeier J.E., Cookenham T., Miller S.C., Roberts A.D., Christensen J.P., Thomsen A.R., Woodland D.L. CXCR3 directs antigen-specific effector CD4+ T cell migration to the lung during parainfluenza virus infection. J. Immunol., 2009, vol. 183, no. 7, pp. 4378–4384. doi: 10.4049/jimmunol.0902022
  27. Kurnik D., Muszkat M., Friedman E.A., Sofowora G.G., Diedrich A., Xie H.G., Harris P.A., Choi L., Wood A.J., Stein C.M. Effect of the alpha2C-adrenoreceptor deletion322-325 variant on sympathetic activity and cardiovascular measures in healthy subjects. J. Hypertens., 2007, vol. 25, no. 4, pp. 763–771. doi: 10.1097/HJH.0b013e328017f6e9
  28. Mabrouk N., Tran T., Sam I., Pourmir I., Gruel N., Granier C., Pineau J., Gey A., Kobold S., Fabre E., Tartour E. CXCR6 expressing T cells: functions and role in the control of tumors. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 1022136. doi: 10.3389/fimmu.2022.1022136
  29. Mabuka J.M., Mackelprang R.D., Lohman-Payne B., Majiwa M., Bosire R., John-Stewart G., Rowland-Jones S., Overbaugh J., Farquhar C. CCR2-64I polymorphism is associated with lower maternal HIV-1 viral load and reduced vertical HIV-1 transmission. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2009, vol. 51, no. 2, pp. 235–237. doi: 10.1097/QAI.0b013e31819c155b
  30. Martens K., Steelant B., Bullens D.M.A. Taste receptors: the gatekeepers of the airway epithelium. Cells, 2021, vol. 10, no. 11: 2889. doi: 10.3390/cells10112889
  31. McMyn N.F., Varriale J., Fray E.J., Zitzmann C., MacLeod H., Lai J., Singhal A., Moskovljevic M., Garcia M.A., Lopez B.M., Hariharan V., Rhodehouse K., Lynn K., Tebas P., Mounzer K., Montaner L.J., Benko E., Kovacs C., Hoh R., Simonetti F.R., Laird G.M., Deeks S.G., Ribeiro R.M., Perelson A.S., Siliciano R.F., Siliciano J.M. The latent reservoir of inducible, infectious HIV-1 does not decrease despite decades of antiretroviral therapy. J. Clin. Invest., 2023, vol. 133, no. 17: e171554. doi: 10.1172/JCI171554
  32. Na J., Zhou W., Yin M., Hu Y., Ma X. GNA13 promotes the proliferation and migration of lung squamous cell carcinoma cells through regulating the PI3K/AKT signaling pathway. Tissue Cell, 2022, vol. 76: 101795. doi: 10.1016/j.tice.2022.101795
  33. Nemes B., Bölcskei K., Kecskés A., Kormos V., Gaszner B., Aczél T., Hegedüs D., Pintér E., Helyes Z., Sándor Z. Human somatostatin SST4 receptor transgenic mice: construction and brain expression pattern characterization. Int. J. Mol. Sci., 2021, vol. 22, no. 7: 3758. doi: 10.3390/ijms22073758
  34. Ruckriegl S., Loris J., Wert K., Bauerschmitz G., Gallwas J., Gründker C. Knockdown of G protein-coupled estrogen receptor 1 (GPER1) enhances tumor-supportive properties in cervical carcinoma cells. Cancer Genomics Proteomics, 2023, vol. 20, no. 3, pp. 281–297. doi: 10.21873/cgp.20381
  35. Schafer C.T., Chen Q., Tesmer J.J.G., Handel T.M. Atypical chemokine receptor 3 “senses” CXC chemokine receptor 4 activation through GPCR kinase phosphorylation. Mol. Pharmacol., 2023, vol. 104, no. 4, pp. 174–186. doi: 10.1124/molpharm.123.000710
  36. Schemelev A.N., Davydenko V.S., Ostankova Y.V., Reingardt D.E., Serikova E.N., Zueva E.B., Totolian A.A. Involvement of human cellular proteins and structures in realization of the HIV life cycle: a comprehensive review. Viruses, 2024, vol. 16, no. 11: 1682. doi: 10.3390/v16111682
  37. Shchemelev A.N., Ostankova Y.V., Zueva E.B., Semenov A.V., Totolian A.A. Detection of patient HIV-1 drug resistance mutations in Russia’s Northwestern Federal District in patients with treatment failure. Diagnostics (Basel), 2022, vol. 12, no. 8: 1821. doi: 10.3390/diagnostics12081821
  38. Shimizu T., De Wispelaere A., Winkler M., D’Souza T., Caylor J., Chen L., Dastvan F., Deou J., Cho A., Larena-Avellaneda A., Reidy M., Daum G. Sphingosine-1-phosphate receptor 3 promotes neointimal hyperplasia in mouse iliac-femoral arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2012, vol. 32, no. 4, pp. 955–961. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.241034
  39. Spathakis M., Dovrolis N., Filidou E., Kandilogiannakis L., Tarapatzi G., Valatas V., Drygiannakis I., Paspaliaris V., Arvanitidis K., Manolopoulos V.G., Kolios G., Vradelis S. Exploring microbial metabolite receptors in inflammatory bowel disease: an in silico analysis of their potential role in inflammation and fibrosis. Pharmaceuticals (Basel), 2024, vol. 17, no. 492. doi: 10.3390/ph17040492
  40. Steiniger B., Barth P., Hellinger A. The perifollicular and marginal zones of the human splenic white pulp: do fibroblasts guide lymphocyte immigration? Am. J. Pathol., 2001, vol. 159, no. 2, pp. 501–512. doi: 10.1016/S0002-9440(10)61722-1
  41. Tsou C.L., Peters W., Si Y., Slaymaker S., Aslanian A.M., Weisberg S.P., Mack M., Charo I.F. Critical roles for CCR2 and MCP-3 in monocyte mobilization from bone marrow and recruitment to inflammatory sites. J. Clin. Invest., 2007, vol. 117, no. 4, pp. 902–909. doi: 10.1172/JCI29919
  42. Van Op den Bosch J., Torfs P., De Winter B.Y., De Man J.G., Pelckmans P.A., Van Marck E., Grundy D., Van Nassauw L., Timmermans J.P. Effect of genetic SSTR4 ablation on inflammatory peptide and receptor expression in the non-inflamed and inflamed murine intestine. J. Cell. Mol. Med., 2009, vol. 13, no. 9B, pp. 3283–3295. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00760.x
  43. Wareing M.D., Lyon A.B., Lu B., Gerard C., Sarawar S.R. Chemokine expression during the development and resolution of a pulmonary leukocyte response to influenza A virus infection in mice. J. Leukoc. Biol., 2004, vol. 76, no. 4, pp. 886–895. doi: 10.1189/jlb.1203644
  44. Xu Z., Gong L., Peng P., Liu Y., Xue C., Cao Y. Porcine enteric alphacoronavirus inhibits IFN-α, IFN-β, OAS, Mx1, and PKR mRNA expression in infected Peyer’s patches in vivo. Front. Vet. Sci., 2020, vol. 7: 449. doi: 10.3389/fvets.2020.00449
  45. Yagensky O., Kohansal-Nodehi M., Gunaseelan S., Rabe T., Zafar S., Zerr I., Härtig W., Urlaub H., Chua J.J. Increased expression of heme-binding protein 1 early in Alzheimer’s disease is linked to neurotoxicity. Elife, 2019, vol. 8: e47498. doi: 10.7554/eLife.47498
  46. Yan Y., Chen R., Wang X., Hu K., Huang L., Lu M., Hu Q. CCL19 and CCR7 expression, signaling pathways, and adjuvant functions in viral infection and prevention. Front. Cell Dev. Biol., 2019, vol. 7: 212. doi: 10.3389/fcell.2019.00212

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1. Дизайн исследования

Скачать (279KB)
Метаданные
3. Рисунок 2. Прогноз AUROC идентифицированных генов-кандидатов HumanNet, рассчитанный относительно фоновых генов (CCR5, CXCR4, CD4, CCR2) с пороговым значением ложноположительного результата 1%

Скачать (91KB)
Метаданные
4. Рисунок 3. Карта тканеспецифической экспрессии фоновых генов (CCR5, CXCR4, CD4, CCR2) и генов-кандидатов (CG). CCR5, CXCR4, CD4 и CCR2 выделены красной рамкой

Скачать (1008KB)
Метаданные
5. Рисунок 4. Локализация продуктов генов. Гены-кандидаты (CG) представлены вдоль горизонтальной оси, а типы клеток и/или их структуры — на вертикальной оси. Фоновые гены (CCR5, CXCR4, CD4, CCR2) отмечены красной рамкой

Скачать (196KB)
Метаданные
6. Рисунок 5. Аннотация биологических путей для BG, CG, их белков и метаболитов (p < 0,05). CG представлены на горизонтальной оси; биологические пути — на вертикальной оси. BG (CCR5, CXCR4, CD4, CCR) отмечены. Анализ получен в режиме GENE2FUNC с использованием данных WikiPathways

Скачать (178KB)
Метаданные

© Давыденко В.С., Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Ануфриева Е.В., Кушнарева В.В., Тотолян А.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».