Инфицированность опухоли вирусами герпеса человека и особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у пациентов с увеальной меланомой

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Роль вирусов группы герпеса (HHV) в развитии глазной онкопатологии в настоящее время остается одним из малоизученных вопросов. Важным фактором, способствующим неопластической прогрессии, является ослабление системы иммунологического надзора и, в частности, нарушения в количественном и качественном составе основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Цель: определение и анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у пациентов с УМ в зависимости от инфицированности материала опухолей вирусами герпеса человека (HHV). Материалы и методы. Биоматериал 99 пациентов с опухолями увеального тракта обследован методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) на наличие ДНК вирусов герпеса 1 и 2 типов (HSV-1,2), вируса Varicella Zoster (VZV), цитомегаловируса (CMV), вируса Эпшейна–Барр (EBV), вирусов герпеса человека 6 и 8 типов (HHV-6, HHV-8). Всего исследована 231 тест-проба (ткань опухоли (n = 99), кровь (n = 132)). Для постановки ПЦР-РВ использовали коммерческие тест-системы ЗАО «Вектор-Бест». Всем пациентам провели исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови методом лазерной цитофлуориметрии на проточном цитометре «BD FACS Canto II». В группу контроля вошли 33 здоровых донора. Статистическая обработка данных выполнена в программах «Biostatd», «Exсel» (t -критерий Стьюдента, уровень статистической значимости: p < 0,05) Результаты. ДНК HHV обнаружена в материале опухоли 11,3% пациентов (n = 11): в 72,7% случаев EBV, в 18,2% — HHV-6. В 1 случае (при АПЭС) выявлено сочетанное инфицирование EBV и HHV-6. По результатам ПЦР-обследования в зависимости от инфицированности опухоли пациентов распределили на 2 группы: I группа — HHV+ и II группа — HHV–. У пациентов HHV+ группы обнаружили статистически значимое повышение общего количества Т-клеток (CD3+) и снижение NK-клеток в сравнении с пациентами без ДНК возбудителя в ткани опухоли и группой контроля. Индивидуальный анализ частоты сдвигов от нормы показал, что в группе HHV+ в 3 раза чаще встречаются пациенты с повышенными значениями относительного количества CD3+-лимфоцитов, в 2 раза чаще абсолютного количества CD3+CD4+CD8+-клеток, в 2,3 раза чаще с увеличением соотношения CD4+/CD8+. Заключение. Полученные данные позволяют предположить участие вирусов в поддержании иммунологической резистентности у пациентов с опухолями.

Об авторах

Елена Викторовна Светлова

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Автор, ответственный за переписку.
Email: qr888@ya.ru

врач-вирусолог вирусологической микробиологической лаборатории отдела иммунологии и вирусологии

Россия, Москва

Н. В. Балацкая

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

к.б.н., ведущий научный сотрудник, начальник отдела иммунологии и вирусологии

Россия, Москва

И. Г. Куликова

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

биолог вирусологической микробиологической лаборатории отдела иммунологии и вирусологии

Россия, Москва

С. В. Саакян

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, начальник отдела офтальмоонкологии и радиологии

Россия, Москва

И. В. Свирина

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

аспирант отдела офтальмоонкологии и радиологии

Россия, Москва

А. Е. Андрюшин

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии отдела иммунологии и вирусологии

Россия, Москва

Е. Б. Мякошина

ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца

Email: qr888@ya.ru

д.м.н., научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Балацкая Н.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Куликова И.Г., Кричевская Г.И. Особенности эффекторных субпопуляций лимфоцитов у пациентов с увеальной меланомой при активации и хроническом течении герпесвирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2021. Т. 11, № 6. C. 1123–1130. [Balatskaya N.V., Saakyan S.V., Myakoshina E.B., Kulikova I.G., Krichevskaya G.I. Features of effector lymphocyte subsets in patients with uveal melanoma in recurrent and chronic herpesvirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, vol. 11, no. 6, pp. 1123–1130. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-FOE-1596
  2. Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Никифорова К.А., Караваева О.С., Камельских Д.В., Дроков М.Ю., Кузьмина Л.А., Гапонова Т.В., Гальцева И.В., Паровичникова Е.Н. Субпопуляционный состав T-хелперов у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток // Клиническая онкогематология. 2023. Т. 16, № 2. С. 137–145. [Davydova Yu.O., Kapranov N.M., Nikiforova K.A., Karavaeva O.S., Kamelskikh D.V., Drokov M.Yu., Kuzmina L.A., Gaponova T.V., Galtseva I.V., Parovichnikova E.N. T-helper subpopulations in acute leukemia patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology, 2023, vol. 16, no. 2, pp. 137–145. (In Russ.)] doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-137-145
  3. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с. [Malignant neoplasms in Russia in 2022 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskii, A.O. Shakhzadova. Moscow: P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology — branch of the National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of Russia, 2024. 276 p. (In Russ.)]
  4. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Кричевская Г.И., Слепова О.С., Пантелеева О.Г., Андрюшин А.Е., Хорошилова И.П., Захарова Г.П. Обследование больных увеальной меланомой на наличие герпесвирусных инфекций // Вопросы вирусологии. 2016. Т. 61, № 6. C. 284–287. [Saakyan S.V., Myakoshina E.B., Krichevskaya G.I., Slepova O.S., Panteleeva O.G., Andryushin A.E., Khoroshilova I.P., Zakharova G.P. Testing patients with uveal melanoma for herpesvirus infections. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2016, vol. 61, no. 6, pp. 284–287. (In Russ.)] doi: 10.18821/0507-4088-2016-61-6-284-287
  5. Human herpesviruses: biology, therapy, and immunoprophylaxis. Eds.: Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E., Moore P.S., Roizman B., Whitley R., Yamanishi K. Cambridge: Cambridge University Press, 2007.
  6. Ban Y., Okamoto M., Ogata N. Case of primary intraocular lymphoproliferative disorder caused by Epstein–Barr virus. BMC Ophthalmol., 2020, vol. 20, no. 1: 306. doi: 10.1186/s12886-020-01583-x
  7. Caraballo Cortés K., Osuch S., Perlejewski K., Pawełczyk A., Kaźmierczak J., Janiak M., Jabłońska J., Nazzal K., Stelmaszczyk-Emmel A., Berak H., Bukowska-Ośko I., Paciorek M., Laskus T., Radkowski M. Expression of programmed cell death protein 1 and T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule-3 on peripheral blood CD4+CD8+ double positive T cells in patients with chronic hepatitis C virus infection and in subjects who spontaneously cleared the virus. J. Viral. Hepat., 2019, vol. 26, no. 8, pp. 942–950. doi: 10.1111/jvh.13108
  8. Chatterjee K., Das P., Chattopadhyay N.R., Mal S., Choudhuri T. The interplay between Epstein-Barr virus (EBV) with the p53 and its homologs during EBV associated malignancies. Heliyon., 2019, vol. 5, no. 11: e02624. doi: 10.1016/j.heliyon. 2019.e02624
  9. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, 2013, vol. 39, no. 1, pp. 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012
  10. Chijioke O., Müller A., Feederle R., Barros M.H., Krieg C., Emmel V., Marcenaro E., Leung C.S., Antsiferova O., Landtwing V., Bossart W., Moretta A., Hassan R., Boyman O., Niedobitek G., Delecluse H.J., Capaul R., Münz C. Human natural killer cells prevent infectious mononucleosis features by targeting lytic Epstein–Barr virus infection. Cell Rep., 2013, vol. 5, no. 6, pp. 1489–1498 doi: 10.1016/j.celrep.2013.11.041
  11. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol., 2001, vol. 22, no. 11, pp. 633–640. doi: 10.1016/s1471-4906(01)02060-9
  12. Dunmire S.K., Verghese P.S., Balfour H.H. Jr. Primary Epstein–Barr virus infection. J. Clin Virol., 2018, no. 102, pp. 84–92. doi: 10.1016/j.jcv.2018.03.001
  13. Güvenç M.G., Midilli K., Ozdoğan A., Inci E., Tahamiler R., Enver O. Detection of HHV-8 and HPV in laryngeal carcinoma. Auris. Nasus. Larynx, 2008, vol. 35, no. 3, pp. 357–362. doi: 10.1016/j.anl.2007.08.006
  14. Huang X.Q., Mitchell M.S., Liggett P.E., Murphree A.L., Kan-Mitchell J. Non-fastidious, melanoma-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes from choroidal melanoma patients. Cancer Immunol. Immunother., 1994, vol. 38, no. 6, pp. 399–405. doi: 10.1007/BF01517210
  15. Huang D., Song S.J., Wu Z.Z., Wu W., Cui X.Y., Chen J.N., Zeng M.S., Su S.C. Epstein–Barr virus-induced VEGF and GM-CSF drive nasopharyngeal carcinoma metastasis via recruitment and activation of macrophages. Cancer Res., 2017, vol. 77, no. 13, pp. 3591–3604 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2706
  16. Uveal melanoma: a model for exploring fundamental cancer biology. Eds.: Jager M.J., Niederkorn J.Y., Ksander B.R. London: Taylor & Francis, 2004. 259 р.
  17. Jones K., Rivera C., Sgadari C., Franklin J., Max E.E., Bhatia K., Tosato G. Infection of human endothelial cells with Epstein–Barr virus. J. Exp Med., 1995, vol. 182, no. 5, pp. 1213–1221. doi: 10.1084/jem.182.5.1213
  18. Kan-Mitchell J., Liggett P.E., Harel W., Steinman L., Nitta T., Oksenberg J.R., Posner M.R., Mitchell M.S. Lymphocytes cytotoxic to uveal and skin melanoma cells from peripheral blood of ocular melanoma patients. Cancer. Immunol. Immunother., 1991, vol. 33, no. 5, pp. 333–340. doi: 10.1007/BF01756599
  19. Kim D.H., Chang M.S., Yoon C.J., Middeldorp J.M., Martinez O.M., Byeon S.J., Rha S.Y., Kim S.H., Kim Y.S., Woo J.H. Epstein–Barr virus BARF1-induced NFκB/miR-146a/SMAD4 alterations in stomach cancer cells. Oncotarget., 2016, vol. 7, no. 50, pp. 82213–82227. doi: 10.18632/oncotarget.10511
  20. Laichalk L.L., Thorley-Lawson D.A. Terminal differentiation into plasma cells initiates the replicative cycle of Epstein–Barr virus in vivo. J. Virol., 2005, vol. 79, no. 2, pp. 1296–1307. doi: 10.1128/JVI.79.2.1296-1307.2005
  21. Leen A., Meij P., Redchenko I., Middeldorp J., Bloemena E., Rickinson A., Blake N. Differential immunogenicity of Epstein–Barr virus latent-cycle proteins for human CD4(+) T-helper 1 responses. J. Virol., 2001, vol. 75, no. 18, pp. 8649–8659. doi: 10.1128/jvi.75.18.8649-8659.2001
  22. Li D.K., Chen X.R., Wang L.N., Wang J.H., Li J.K., Zhou Z.Y., Li X., Cai L.B., Zhong S.S., Zhang J.J., Zeng Y.M., Zhang Q.B., Fu X.Y., Lyu X.M., Li M.Y., Huang Z.X., Yao K.T. Exosomal HMGA2 protein from EBV-positive NPC cells destroys vascular endothelial barriers and induces endothelial-to-mesenchymal transition to promote metastasis. Cancer. Gene Ther., 2022, vol. 29, no. 10, pp. 1439–1451. doi: 10.1038/s41417-022-00453-6
  23. López-Montañés M., Alari-Pahissa E., Sintes J., Martínez-Rodríguez J.E., Muntasell A., López-Botet M. Antibody-dependent NK cell activation differentially targets EBV-infected cells in lytic cycle and bystander B lymphocytes bound to viral antigen-containing particles. J. Immunol., 2017, vol. 199, no. 2, pp. 656–665. doi: 10.4049/jimmunol.1601574
  24. Ma J., Usui Y., Takeuchi M., Okunuki Y., Kezuka T., Zhang L., Mizota A., Goto H. Human uveal melanoma cells inhibit the immunostimulatory function of dendritic cells. Exp. Eye Res., 2010, vol. 91, no. 4, pp. 491–499. doi: 10.1016/j.exer.2010.06.025
  25. Millan M.T., Natkunam Y., Clarke-Katzenberg R., Desai D., Prapong W., So S.K., Esquivel C.O., Sibley R., Ferran C., Martinez O.M. Epstein–Barr virus infection is associated with endothelial Bcl-2 expression in transplant liver allografts. Transplantation, 2002, vol. 73, no. 3, pp. 465–469. doi: 10.1097/00007890-200202150-00023
  26. Mittra R.A., Pulido J.S., Hanson G.A., Kajdacsy-Balla A., Brummitt C.F. Primary ocular Epstein–Barr virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in a patient with AIDS: a clinicopathologic report. Retina, 1999, vol. 19, no. 1, pp. 45–50. doi: 10.1097/00006982-199901000-00007
  27. Münz C., Bickham K.L., Subklewe M., Tsang M.L., Chahroudi A., Kurilla M.G., Zhang D., O’Donnell M., Steinman R.M. Human CD4(+) T lymphocytes consistently respond to the latent Epstein–Barr virus nuclear antigen EBNA1. J. Exp Med., 2000, vol. 191, no. 10, pp. 1649–1660. doi: 10.1084/jem.191.10.1649.
  28. Murray P.G., Young L.S. An etiological role for the Epstein–Barr virus in the pathogenesis of classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2019, vol. 134, no. 7, pp. 591–596. doi: 10.1182/blood.2019000568
  29. Mygatt G.J., Singhal A., Sukumar G., Dalgard C.L., Kaleeba J.A.R. Oncogenic herpesvirus HHV-8 promotes androgen-independent prostate cancer growth. Cancer. Res., 2013, vol. 73, no. 18, pp. 5695–5708. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4196
  30. Orange J.S. Natural killer cell deficiency. J. Allergy Clin Immunol., 2013, vol. 132, no. 3, pp. 515–525. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.020
  31. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T., Münz C. Endogenous MHC class II processing of a viral nuclear antigen after autophagy. Science, 2005, vol. 307, no. 5709, pp. 593–596. doi: 10.1126/science.1104904
  32. Parrot T., Oger R., Allard M., Desfrançois J., Raingeard de la Blétière D., Coutolleau A., Preisser L., Khammari A., Dréno B., Delneste Y., Guardiola P., Fradin D., Gervois N. Transcriptomic features of tumour-infiltrating CD4lowCD8high double positive αβ T cells in melanoma. Sci Rep., 2020, vol. 10, no. 1: 5900 doi: 10.1038/s41598-020-62664-x
  33. Quandt D., Rothe K., Scholz R., Baerwald C.W., Wagner U. Peripheral CD4CD8 double positive T cells with a distinct helper cytokine profile are increased in rheumatoid arthritis. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 3: e93293. doi: 10.1371/journal.pone.0093293
  34. Rahemtullah A., Reichard K.K., Preffer F.I., Harris N.L., Hasserjian R.P. A double-positive CD4+CD8+ T-cell population is commonly found in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Am. J. Clin. Pathol. 2006, vol. 126, pp. 805–814. doi: 10.1309/Y8KD32QGRYFN1XQX
  35. Ran G.H., Lin Y.Q., Tian L., Zhang T., Yan D.M., Yu J.H., Deng Y.C. Natural killer cell homing and trafficking in tissues and tumors: from biology to application. Signal Transduct Target Ther., 2022, vol. 7, no. 1: 205 doi: 10.1038/s41392-022-01058-z
  36. Vaivanijkul J., Boonsiri K. Conjunctival tumor caused by Epstein–Barr virus-related infectious mononucleosis: case report and review of literature. Orbit. 2017, vol. 36, no. 2, pp. 91–94. doi: 10.1080/01676830.2017.1279659
  37. Wang Z.K., Yang B., Liu H., Hu Y., Yang J.L., Wu L.L., Zhou Z.H., Jiao S.C. Regulatory T cells increase in breast cancer and in stage IV breast cancer. Cancer Immunol. Immunother., 2012, vol. 61, no. 6, pp. 911–916. doi: 10.1007/s00262-011-1158-4
  38. Weiss R.A., Whitby D., Talbot S., Kellam P., Boshoff C. Human herpesvirus type 8 and Kaposi’s sarcoma. J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 1998, no. 23, pp. 51–54.
  39. Wong Y., Meehan M.T., Burrows S.R., Doolan D.L., Miles J.J. Estimating the global burden of Epstein–Barr virus-related cancers. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2022, vol. 148, no. 1, pp. 31–46. doi: 10.1007/s00432-021-03824-y

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Частота случаев (%) сдвигов от нормы (здоровых доноров) в (суб)популяционном составе лимфоцитов крови (относительное и абсолютное количество) и клеточного соотношения CD4+/CD8+ у пациентов с HHV+ (А) и HHV– (Б) тканью УМ

Скачать (46KB)
Метаданные

© Светлова Е.В., Балацкая Н.В., Куликова И.Г., Саакян С.В., Свирина И.В., Андрюшин А.Е., Мякошина Е.Б., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».