The influence of Aspergillus fumigatus micromycetes on immune response regulation in patients with asthma

封面

如何引用文章

全文:

详细

Introduction. Aspergillus fumigatus is able not only to sensitize patients with atopy, but also to colonize the respiratory tract, remaining a constant source of allergens due to the small spore size and thermal tolerance. Currently, the role of micromycetes in the immunopathogenesis of asthma has been poorly studied. The objective was to evaluate the features of the immune response regulation in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) or asthma with sensitization to A. fumigatus. Materials and methods. There were enrolled 15 patients with ABPA, 10 patients with asthma with sensitization to A. fumigatus, 16 patients with asthma without sensitization to A. fumigatus. The control group consisted of 16 apparently healthy volunteers. All patients underwent a clinical and functional examination. The subpopulations of blood lymphocytes were assessed by flow cytometry. The A. fumigatus allergen was added to peripheral blood samples to evaluate the production of IFNγ, IL-10 and IL-13. The serum cytokine levels in cell culture supernatants, as well as total IgE, A. fumigatus-specific IgE (sIgE) as well as thymus and activation-regulated chemokine (TARC) level were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Results. Significantly higher serum levels of total IgE, A. fumigatus-specific sIgE and TARC were found in patients with ABPA and asthma with sensitization to A. fumigatus compared to patients with asthma without sensitization to A. fumigatus. The results of lymphocyte immunophenotyping revealed significant excess of memory Th2 cells and T-regulatory cells in all patients with asthma compared to the control group. The count of Tfh2 was higher but memory Th17.1 cells were lower in patients with sensitization to A. fumigatus compared to those of apparently healthy volunteers. Patients with ABPA had significantly higher count of memory Th2 cells and TARC level compared to patients with asthma sensitized to A. fumigatus. The increased activity of memory Th2 cells is confirmed by increased secretion of IL-13 and IL-10 following along with decreased IFNγ production in response to specific fungal allergen stimulation of blood cells compared to the patients with asthma and the control group. A positive correlation was revealed between the count of memory Th2 cells and the levels of sIgE, IgE, TARC, a negative correlation — with FEV1. Conclusion. Thus, exposure to A. fumigatus significantly enhances the activity of memory Th2 cells in patients with asthma which can lead to severe disease course and development of allergic bronchopulmonary aspergillosis. The features of the immune response identified dictate a need for a personalized approach to choose therapeutic tactics in such patients.

作者简介

Yana Kozlova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: kozlova510@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4602-2438
SPIN 代码: 5842-6039

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

E. Frolova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: labimmune@yandex.ru

PhD (Medicine), Head of the Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

I. Kudryavtsev

Institute of Experimental Medicine; Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: igorek1981@yandex.ru

PhD (Biology), Head of the Cell Immunology Laboratory, Department of Immunology; Assistant Professor, Department of Immunology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28; St. Petersburg

A. Uchevatkina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: a.uchevatkina@szgmu.ru

PhD (Medicine), Senior Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

L. Filippova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: larisa.filippova@szgmu.ru

PhD (Medicine), Senior Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

O. Aak

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: oleg.aak@szgmu.ru

PhD (Chemistry), Leading Researcher, Research Laboratory of Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

A. Taraskina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: anastasiya.taraskina@szgmu.ru

PhD (Biology), Head of the Research Laboratory of Molecular Genetic Microbiology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

A. Sobolev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: sobolev757@rambler.ru

PhD, MD (Medicine), Professor of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

N. Vasilyeva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: mycobiota@szgmu.ru

PhD, MD (Biology), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Director, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

N. Klimko

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

编辑信件的主要联系方式.
Email: n_klimko@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, P.N. Kashkin Research Institute of Medical Mycology

俄罗斯联邦, 194291, St. Petersburg, Santiago-de-Cuba str., 1/28

参考

  1. Барковская М.Ш., Блинова Е.А., Гришина Л.В., Леонова М.И., Непомнящих В.М., Демина Д.В., Козлов В.А. Содержание CD4+ и CD8+ эффекторных клеток памяти и пролиферативная активность Т-лимфоцитов при бронхиальной астме // Медицинская иммунология. 2019. T. 21, № 3. C. 503–516. [Barkovskaya M.S., Blinova E.A., Grishina L.V., Leonova M.I., Nepomniashchikch V.M., Demina D.V., Kozlov V.A. Contents of CD4+ and CD8+ effector memory cells and proliferative activity of T lymphocytes in bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, vol. 21, no. 3, pp. 503–516. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-503-516
  2. Бибкова А.А., Сысоев К.А., Семенов А.В., Любимова Н.С., Арсентьева Н.А., Трофимов В.И., Тотолян Арег А. Значимость определения некоторых хемокинов и их рецепторов у больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2012. T. 14, № 1–2. С. 109–188. [Bibkova A.A., Syssoev K.A., Semenov A.V., Lubimova N.S., Arsentieva N.A., Trofimov V.I., Totolian Areg A. Evaluation and clinical significance of chemokines and their specific receptors in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, vol. 14, no. 1–2, pp. 109–188. (In Russ.)]
  3. Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого и частично контролируемого течения // Медицинская иммунология. 2019. T. 21, № 3. C. 495–502. [Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. Immune mechanisms for development of controlled and partially controlled asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, vol. 21, no. 3, pp. 495–502. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-495-502
  4. Козлова Я.И., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Аак О.В., Кузнецов В.Д., Фролова Е.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Сенсибилизация к Aspergillus spp. у больных бронхиальной астмой // Врач. 2021. T. 32, № 5. С. 50–55. [Kozlova Y., Uchevatkina A., Filippova L., Aak O., Kuznetsov V., Frolova E., Vasilyeva N., Klimko N. Sensitization to Aspergillus spp. in patients with asthma. Vrach = The Doctor, 2021, vol. 32, no. 5, pp. 50–55. (In Russ.)] doi: 10.29296/25877305-2021-05-09
  5. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е., Аак О.В., Соловьева Г.И., Климко Н.Н. Диагностические маркеры аллергического бронхолегочного аспергиллеза у больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2018. T. 20, № 4. С. 561–570. [Kozlova Y.I., Frolova E.V., Filippova L.V., Uchevatkina A.E., Aak O.V., Solovyeva G.I., Klimko N.N. Diagnostic markers of allergic bronchopulmonary aspergilles in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, vol. 20, no. 4, pp. 561–570. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-561-570
  6. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян Арег А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология. 2016. T. 18, № 3. С. 239–250. [Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Krobinets I.I., Savchenko A.A., Serebriakova M.K., Totolian A.A. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia). 2016, vol. 18, no. 3, pp. 239–250. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250
  7. Смольникова М.В., Смирнова С.В., Ильенкова Н.А., Коноплева О.С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей // Медицинская иммунология. 2017. T. 19, № 4. С. 453–460. [Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Ilyenkova N.A., Konopleva O.S. Immunological markers of uncontrolled atopic bronchial asthma in children. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia). 2017, vol. 19, no. 4, pp. 453–460. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-453-460
  8. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (проект) // Медицинская иммунология. 2012. T. 14, № 3. С. 255–268. [Khaydukov S.V., Baydun L.A., Zurochka A.V., Totolian Areg A. Standardized technology «Research of lymphocytes subpopulation composition in peripheral blood using flow cytometry analyzers» (Draft). Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, vol. 14, no. 3, pp. 255–268. (In Russ.)]
  9. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., Gupta D., Meis J.F., Guleria R., Moss R., Denning D.W. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group 2013. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy, 2013, vol. 43, no. 8, pp. 850–873. doi: 10.1111/cea.12141
  10. Becker K.L., Gresnigt M.S., Smeekens S.P., Jacobs C.W., Magis-Escurra C., Jaeger M., Wang X., Lubbers R., Oosting M., Joosten L.A., Netea M.G., Reijers M.H., van de Veerdonk F.L. Pattern recognition pathways leading to a Th2 cytokine bias in ABPA patients. Clin. Exp. Allergy, 2015, vol. 45, pp. 423–437. doi: 10.1111/cea.12354
  11. Campbell J.J., Brightling C.E, Symon F.A., Qin S., Murphy K.E., Hodge M., Andrew D.P., Wu L., Butcher E.C., Wardlaw A.J. Expression of chemokine receptors by lung T cells from normal and asthmatic subjects. J. Immunol., 2001, vol. 166, no. 4, pp. 2842–2848. doi: 10.4049/jimmunol.166.4.2842
  12. Carsin A., Romain T., Ranque S., Reynaud-Gaubert M., Dubus J.-C., Mege J.-L., Vitte J. Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: an update on immune interactions and molecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy, 2017, vol. 11, pp. 1632–1642. doi: 10.1111/all.13204
  13. Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and diseases. Immunity, 2019, vol. 50, no. 5, pp. 1132–1148. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.011
  14. Denning D.W., Pashley C., Hartl D., Wardlaw A., Godet C., Del Giacco S., Delhaes L., Sergejeva S. Fungal allergy in asthma-state of the art and research needs. Clin. Transl. Allergy, 2014, vol. 4: 14. doi: 10.1186/2045-7022-4-14
  15. Goh K., Yii A.C.A., Lapperre T., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., Koh M.S. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy, 2017, vol. 10, pp. 131–140. doi: 10.2147/JAA.S130459
  16. Hirata H., Yukawa T., Tanaka A., Miyao T., Fukuda T., Fukushima Y., Kurasawa K., Arima M. Th2 cell differentiation from naive CD4+ T cells is enhanced by autocrine CC chemokines in atopic diseases. Clin. Exp. Allergy, 2019, vol. 49, no. 4, pp. 474–483. doi: 10.1111/cea.13313
  17. Jo K.M., Lim H.K., Sull J.W., Choi E., Lee J.S., Cheong M.A., Hong M.H., Kim Y., Kim I.S. Thymus and activation-regulated chemokine (TARC)/CCL17 and IgE are associated with elderly asthmatics. Immun. Ageing, 2018, vol. 15: 13. doi: 10.1186/s12979-018-0118-7
  18. Jolink H., de Boer R., Willems L.N., van Dissel J.T., Falkenburg J.H., Heemskerk M.H. T helper 2 response in allergic bronchopulmonary aspergillosis is not driven by specific Aspergillus antigens. Allergy, 2015, vol. 70, no. 10, pp. 1336–1339. doi: 10.1111/all.12688
  19. Kamekura R., Shigehara K., Miyajima S., Jitsukawa S., Kawata K., Yamashita K., Nagaya T., Kumagai A., Sato A., Matsumiya H., Ogasawara N., Seki N., Takano K., Kokai Y., Takahashi H., Himi T., Ichimiya S. Alteration of circulating type 2 follicular helper T cells and regulatory B cells underlies the comorbid association of allergic rhinitis with bronchial asthma. Clin. Immunol., 2015, vol. 158, no. 2, pp. 204–211. doi: 10.1016/j.clim.2015.02.016
  20. Kurashima K., Fujimura M., Myou S., Ishiura Y., Onai N., Matsushima K. Asthma severity is associated with an increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respirology, 2006, vol. 11, no. 2, pp. 152–157. doi: 10.1111/j.1440-1843.2006.00822.x
  21. Lloyd C.M., Hessel E.M. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells. Nat. Rev. Immunol., 2010, vol. 10, no. 12, pp. 838–848. doi: 10.1038/nri2870
  22. Moaaz M., Youssry S., Baess A., Abed A., Moaaz M. Immune signature of CCR7+ central memory T cells associates with disease severity and Immunoglobulin E in bronchial asthma. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol., 2021, vol. 53, no. 3, pp. 115–127. doi: 10.23822/EurAnnACI.1764-1489.168
  23. Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airways disease (AFAD): an under-recognised asthma endotype. Mycopathologia, 2021, vol. 186, no. 5, pp. 609–622. doi: 10.1007/s11046-021-00562-0
  24. Pepper M., Jenkins M.K. Origins of CD4(+) effector and central memory T cells. Nat. Immunol., 2011, vol. 12, no. 6, pp. 467–471. doi: 10.1038/ni.2038
  25. Ramirez-Ortiz Z.G., Means T.K. The role of dendritic cells in the innate recognition of pathogenic fungi (A. fumigatus, C. neoformans and C. albicans). Virulence, 2012, vol. 3, pp. 635–646. doi: 10.4161/viru.22295
  26. Sio Y.Y., Pang S.L., Say Y.H., Teh K.F., Wong Y.R., Shah S.M.R., Reginald K., Chew F.T. Sensitization to airborne fungal allergens associates with asthma and allergic rhinitis presentation and severity in the singaporean/malaysian population. Mycopathologia, 2021, vol. 186, no. 5, pp. 583–588. doi: 10.1007/s11046-021-00532-6
  27. Sjaastad L.E., Owen D.L., Tracy S.I., Farrar M.A. Phenotypic and functional diversity in regulatory T cells. Front. Cell. Dev. Biol., 2021, vol. 9: 715901. doi: 10.3389/fcell.2021.715901
  28. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2022. URL: https://ginasthma.org/gina-reports (10.08.2022)
  29. Tiwary M., Samarasinghe A.E. Initiation and pathogenesis of severe asthma with fungal sensitization. Cells, 2021, vol. 10, no. 4: 913. doi: 10.3390/cells10040913
  30. Varricchi G., Harker J., Borriello F., Marone G., Durham S.R., Shamji M.H. T follicular helper (Tfh ) cells in normal immune responses and in allergic disorders. Allergy, 2016, vol. 71, no. 8, pp. 1086–1094. doi: 10.1111/all.12878
  31. Wardlaw A.J., Rick E.M., Pur Ozyigit L., Scadding A., Gaillard E.A., Pashley C.H. New perspectives in the diagnosis and management of allergic fungal airway disease. J. Asthma Allergy, 2021, vol. 14, pp. 557–573. doi: 10.2147/JAA.S251709
  32. Wiest M., Upchurch K., Yin W., Ellis J., Xue Y., Lanier B., Millard M., Joo H., Oh S. Clinical implications of CD4+ T cell subsets in adult atopic asthma patients. Allergy Asthma Clin. Immunol., 2018, vol. 14: 7. doi: 10.1186/s13223-018-0231-3
  33. Woolnough K.F., Richardson M., Newby C., Craner M., Bourne M., Monteiro W., Siddiqui S., Bradding P., Pashley C.H., Wardlaw A.J. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma. Clin. Exp. Allergy, 2017, vol. 47, no. 1, pp. 48–56. doi: 10.1111/cea.12848
  34. Yao Y., Chen C.L., Yu D., Liu Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy, 2021, vol. 76, no. 2, pp. 456–470. doi: 10.1111/all.14639
  35. Yormaz B., Menevse E., Cetin N., Esin Celik Z., Bakir H., Tulek B., Korez M.K., Suerdem M. Diagnostic value of thymus and activation-regulated chemokine and of periostin in eosinophilic asthma: a prospective study. Allergy Asthma Proc., 2021, vol. 42, no. 1, pp. e30–e39. doi: 10.2500/aap.2021.42.200102

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Kozlova Y.I., Frolova E.V., Kudryavtsev I.V., Uchevatkina A.E., Filippova L.V., Aak O.V., Taraskina A.E., Sobolev A.V., Vasilyeva N.V., Klimko N.N., 2022

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».