Влияние микроскопических грибов Aspergillus fumigatus на регуляцию иммунного ответа больных бронхиальной астмой

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Благодаря мелким размерам спор и термотолерантности, Aspergillus fumigatus, способны не только сенсибилизировать больных с атопией, но и колонизировать дыхательные пути, оставаясь постоянным источником аллергенов. В настоящее время роль микроскопических плесневых грибов в иммунопатогенезе бронхиальной астмы изучена недостаточно. Цель: оценить особенности регуляции иммунного ответа больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) и бронхиальной астмой (БА) с сенсибилизацией к A. fumigatus. Материалы и методы. В исследование включили 15 больных АБЛА, 10 больных БА с сенсибилизацией к A. fumigatus, 16 больных БА без сенсибилизации к A. fumigatus. Группу контроля составили 16 условно здоровых добровольцев. Всем больным проводили клинико-функциональное обследование. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови определяли методом проточной цитометрии. Для оценки продукции IFNγ, IL-10 и IL-13 к образцам периферической крови добавляли аллерген A. fumigatus. Иммуноферментным методом определяли содержание цитокинов в супернатантах клеточных культур, а также уровни общего IgE, специфических IgE (sIgE) к A. fumigatus, тимус-ассоциированного регуляторного хемокина (TARC) в сыворотке крови. Результаты. У больных АБЛА и БА с сенсибилизацией к A. fumigatus по сравнению с больными БА без сенсибилизации к A. fumigatus установлены значимо более высокие уровни общего IgE, sIgE к A. fumigatus и TARC в сыворотке крови. Анализ результатов иммунофенотипирования лимфоцитов выявил у всех больных БА значимое превышение показателей Th2 клеток памяти и Т-регуляторных клеток по сравнению с группой контроля. У больных с сенсибилизацией к A. fumigatus количество Tfh2 было выше, а Th17.1 клеток памяти ниже по сравнению с показателями условно здоровых добровольцев. У больных АБЛА установлены значимо более высокое количество Th2 клеток памяти и содержание TARC по сравнению с больными БА с сенсибилизацией к A. fumigatus. Усиление активности Th2 клеток памяти подтверждает повышенная секреция IL-13 и IL-10 на фоне снижения выработки IFNγ в ответ на специфическую стимуляцию клеток крови аллергеном гриба по сравнению с больными БА и группой контроля. Выявлена положительная корреляционная связь между количеством Тh2 клеток памяти и уровнями sIgE, IgE, TARC и отрицательная с ОФВ1. Заключение. Таким образом, контакт с A. fumigatus существенно усиливает активность Th2 клеток памяти у больных БА, что может приводить к тяжелому течению заболевания и формированию аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Установленные особенности иммунного ответа диктуют необходимость персонифицированного подхода к выбору терапевтической тактики у данной категории больных.

Об авторах

Яна Игоревна Козлова

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: kozlova510@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4602-2438
SPIN-код: 5842-6039

к.м.н., доцент кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

Е. В. Фролова

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: labimmune@yandex.ru

к.м.н., зав. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба 1/28

И. В. Кудрявцев

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины; ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ

Email: igorek1981@yandex.ru

к.б.н., зав. лабораторией клеточной иммунологии отдела иммунологии; доцент кафедры иммунологии 

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28; Санкт-Петербург

А. Е. Учеваткина

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: a.uchevatkina@szgmu.ru

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

Л. В. Филиппова

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: larisa.filippova@szgmu.ru

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

О. В. Аак

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: oleg.aak@szgmu.ru

к.х.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

А. Е. Тараскина

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: anastasiya.taraskina@szgmu.ru

к.б.н., зав. НИЛ молекулярно-генетической микробиологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

А. В. Соболев

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: sobolev757@rambler.ru

д.м.н., профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

Н. В. Васильева

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: mycobiota@szgmu.ru

д.б.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

Н. Н. Климко

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: n_klimko@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Россия, 194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

Список литературы

  1. Барковская М.Ш., Блинова Е.А., Гришина Л.В., Леонова М.И., Непомнящих В.М., Демина Д.В., Козлов В.А. Содержание CD4+ и CD8+ эффекторных клеток памяти и пролиферативная активность Т-лимфоцитов при бронхиальной астме // Медицинская иммунология. 2019. T. 21, № 3. C. 503–516. [Barkovskaya M.S., Blinova E.A., Grishina L.V., Leonova M.I., Nepomniashchikch V.M., Demina D.V., Kozlov V.A. Contents of CD4+ and CD8+ effector memory cells and proliferative activity of T lymphocytes in bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, vol. 21, no. 3, pp. 503–516. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-503-516
  2. Бибкова А.А., Сысоев К.А., Семенов А.В., Любимова Н.С., Арсентьева Н.А., Трофимов В.И., Тотолян Арег А. Значимость определения некоторых хемокинов и их рецепторов у больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2012. T. 14, № 1–2. С. 109–188. [Bibkova A.A., Syssoev K.A., Semenov A.V., Lubimova N.S., Arsentieva N.A., Trofimov V.I., Totolian Areg A. Evaluation and clinical significance of chemokines and their specific receptors in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, vol. 14, no. 1–2, pp. 109–188. (In Russ.)]
  3. Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого и частично контролируемого течения // Медицинская иммунология. 2019. T. 21, № 3. C. 495–502. [Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. Immune mechanisms for development of controlled and partially controlled asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, vol. 21, no. 3, pp. 495–502. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-495-502
  4. Козлова Я.И., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Аак О.В., Кузнецов В.Д., Фролова Е.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Сенсибилизация к Aspergillus spp. у больных бронхиальной астмой // Врач. 2021. T. 32, № 5. С. 50–55. [Kozlova Y., Uchevatkina A., Filippova L., Aak O., Kuznetsov V., Frolova E., Vasilyeva N., Klimko N. Sensitization to Aspergillus spp. in patients with asthma. Vrach = The Doctor, 2021, vol. 32, no. 5, pp. 50–55. (In Russ.)] doi: 10.29296/25877305-2021-05-09
  5. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е., Аак О.В., Соловьева Г.И., Климко Н.Н. Диагностические маркеры аллергического бронхолегочного аспергиллеза у больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2018. T. 20, № 4. С. 561–570. [Kozlova Y.I., Frolova E.V., Filippova L.V., Uchevatkina A.E., Aak O.V., Solovyeva G.I., Klimko N.N. Diagnostic markers of allergic bronchopulmonary aspergilles in patients with bronchial asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, vol. 20, no. 4, pp. 561–570. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-561-570
  6. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян Арег А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология. 2016. T. 18, № 3. С. 239–250. [Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Krobinets I.I., Savchenko A.A., Serebriakova M.K., Totolian A.A. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia). 2016, vol. 18, no. 3, pp. 239–250. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250
  7. Смольникова М.В., Смирнова С.В., Ильенкова Н.А., Коноплева О.С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей // Медицинская иммунология. 2017. T. 19, № 4. С. 453–460. [Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Ilyenkova N.A., Konopleva O.S. Immunological markers of uncontrolled atopic bronchial asthma in children. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia). 2017, vol. 19, no. 4, pp. 453–460. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-453-460
  8. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (проект) // Медицинская иммунология. 2012. T. 14, № 3. С. 255–268. [Khaydukov S.V., Baydun L.A., Zurochka A.V., Totolian Areg A. Standardized technology «Research of lymphocytes subpopulation composition in peripheral blood using flow cytometry analyzers» (Draft). Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, vol. 14, no. 3, pp. 255–268. (In Russ.)]
  9. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., Gupta D., Meis J.F., Guleria R., Moss R., Denning D.W. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group 2013. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy, 2013, vol. 43, no. 8, pp. 850–873. doi: 10.1111/cea.12141
  10. Becker K.L., Gresnigt M.S., Smeekens S.P., Jacobs C.W., Magis-Escurra C., Jaeger M., Wang X., Lubbers R., Oosting M., Joosten L.A., Netea M.G., Reijers M.H., van de Veerdonk F.L. Pattern recognition pathways leading to a Th2 cytokine bias in ABPA patients. Clin. Exp. Allergy, 2015, vol. 45, pp. 423–437. doi: 10.1111/cea.12354
  11. Campbell J.J., Brightling C.E, Symon F.A., Qin S., Murphy K.E., Hodge M., Andrew D.P., Wu L., Butcher E.C., Wardlaw A.J. Expression of chemokine receptors by lung T cells from normal and asthmatic subjects. J. Immunol., 2001, vol. 166, no. 4, pp. 2842–2848. doi: 10.4049/jimmunol.166.4.2842
  12. Carsin A., Romain T., Ranque S., Reynaud-Gaubert M., Dubus J.-C., Mege J.-L., Vitte J. Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: an update on immune interactions and molecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy, 2017, vol. 11, pp. 1632–1642. doi: 10.1111/all.13204
  13. Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and diseases. Immunity, 2019, vol. 50, no. 5, pp. 1132–1148. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.011
  14. Denning D.W., Pashley C., Hartl D., Wardlaw A., Godet C., Del Giacco S., Delhaes L., Sergejeva S. Fungal allergy in asthma-state of the art and research needs. Clin. Transl. Allergy, 2014, vol. 4: 14. doi: 10.1186/2045-7022-4-14
  15. Goh K., Yii A.C.A., Lapperre T., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., Koh M.S. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy, 2017, vol. 10, pp. 131–140. doi: 10.2147/JAA.S130459
  16. Hirata H., Yukawa T., Tanaka A., Miyao T., Fukuda T., Fukushima Y., Kurasawa K., Arima M. Th2 cell differentiation from naive CD4+ T cells is enhanced by autocrine CC chemokines in atopic diseases. Clin. Exp. Allergy, 2019, vol. 49, no. 4, pp. 474–483. doi: 10.1111/cea.13313
  17. Jo K.M., Lim H.K., Sull J.W., Choi E., Lee J.S., Cheong M.A., Hong M.H., Kim Y., Kim I.S. Thymus and activation-regulated chemokine (TARC)/CCL17 and IgE are associated with elderly asthmatics. Immun. Ageing, 2018, vol. 15: 13. doi: 10.1186/s12979-018-0118-7
  18. Jolink H., de Boer R., Willems L.N., van Dissel J.T., Falkenburg J.H., Heemskerk M.H. T helper 2 response in allergic bronchopulmonary aspergillosis is not driven by specific Aspergillus antigens. Allergy, 2015, vol. 70, no. 10, pp. 1336–1339. doi: 10.1111/all.12688
  19. Kamekura R., Shigehara K., Miyajima S., Jitsukawa S., Kawata K., Yamashita K., Nagaya T., Kumagai A., Sato A., Matsumiya H., Ogasawara N., Seki N., Takano K., Kokai Y., Takahashi H., Himi T., Ichimiya S. Alteration of circulating type 2 follicular helper T cells and regulatory B cells underlies the comorbid association of allergic rhinitis with bronchial asthma. Clin. Immunol., 2015, vol. 158, no. 2, pp. 204–211. doi: 10.1016/j.clim.2015.02.016
  20. Kurashima K., Fujimura M., Myou S., Ishiura Y., Onai N., Matsushima K. Asthma severity is associated with an increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respirology, 2006, vol. 11, no. 2, pp. 152–157. doi: 10.1111/j.1440-1843.2006.00822.x
  21. Lloyd C.M., Hessel E.M. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells. Nat. Rev. Immunol., 2010, vol. 10, no. 12, pp. 838–848. doi: 10.1038/nri2870
  22. Moaaz M., Youssry S., Baess A., Abed A., Moaaz M. Immune signature of CCR7+ central memory T cells associates with disease severity and Immunoglobulin E in bronchial asthma. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol., 2021, vol. 53, no. 3, pp. 115–127. doi: 10.23822/EurAnnACI.1764-1489.168
  23. Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airways disease (AFAD): an under-recognised asthma endotype. Mycopathologia, 2021, vol. 186, no. 5, pp. 609–622. doi: 10.1007/s11046-021-00562-0
  24. Pepper M., Jenkins M.K. Origins of CD4(+) effector and central memory T cells. Nat. Immunol., 2011, vol. 12, no. 6, pp. 467–471. doi: 10.1038/ni.2038
  25. Ramirez-Ortiz Z.G., Means T.K. The role of dendritic cells in the innate recognition of pathogenic fungi (A. fumigatus, C. neoformans and C. albicans). Virulence, 2012, vol. 3, pp. 635–646. doi: 10.4161/viru.22295
  26. Sio Y.Y., Pang S.L., Say Y.H., Teh K.F., Wong Y.R., Shah S.M.R., Reginald K., Chew F.T. Sensitization to airborne fungal allergens associates with asthma and allergic rhinitis presentation and severity in the singaporean/malaysian population. Mycopathologia, 2021, vol. 186, no. 5, pp. 583–588. doi: 10.1007/s11046-021-00532-6
  27. Sjaastad L.E., Owen D.L., Tracy S.I., Farrar M.A. Phenotypic and functional diversity in regulatory T cells. Front. Cell. Dev. Biol., 2021, vol. 9: 715901. doi: 10.3389/fcell.2021.715901
  28. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2022. URL: https://ginasthma.org/gina-reports (10.08.2022)
  29. Tiwary M., Samarasinghe A.E. Initiation and pathogenesis of severe asthma with fungal sensitization. Cells, 2021, vol. 10, no. 4: 913. doi: 10.3390/cells10040913
  30. Varricchi G., Harker J., Borriello F., Marone G., Durham S.R., Shamji M.H. T follicular helper (Tfh ) cells in normal immune responses and in allergic disorders. Allergy, 2016, vol. 71, no. 8, pp. 1086–1094. doi: 10.1111/all.12878
  31. Wardlaw A.J., Rick E.M., Pur Ozyigit L., Scadding A., Gaillard E.A., Pashley C.H. New perspectives in the diagnosis and management of allergic fungal airway disease. J. Asthma Allergy, 2021, vol. 14, pp. 557–573. doi: 10.2147/JAA.S251709
  32. Wiest M., Upchurch K., Yin W., Ellis J., Xue Y., Lanier B., Millard M., Joo H., Oh S. Clinical implications of CD4+ T cell subsets in adult atopic asthma patients. Allergy Asthma Clin. Immunol., 2018, vol. 14: 7. doi: 10.1186/s13223-018-0231-3
  33. Woolnough K.F., Richardson M., Newby C., Craner M., Bourne M., Monteiro W., Siddiqui S., Bradding P., Pashley C.H., Wardlaw A.J. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma. Clin. Exp. Allergy, 2017, vol. 47, no. 1, pp. 48–56. doi: 10.1111/cea.12848
  34. Yao Y., Chen C.L., Yu D., Liu Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy, 2021, vol. 76, no. 2, pp. 456–470. doi: 10.1111/all.14639
  35. Yormaz B., Menevse E., Cetin N., Esin Celik Z., Bakir H., Tulek B., Korez M.K., Suerdem M. Diagnostic value of thymus and activation-regulated chemokine and of periostin in eosinophilic asthma: a prospective study. Allergy Asthma Proc., 2021, vol. 42, no. 1, pp. e30–e39. doi: 10.2500/aap.2021.42.200102

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Уровни общего IgE, sIgE, TARC и количество эозинофилов в крови у больных бронхиальной астмой, Ме (Q0,25–Q0,75)

Скачать (110KB)
Метаданные

© Козлова Я.И., Фролова Е.В., Кудрявцев И.В., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Аак О.В., Тараскина А.Е., Соболев А.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».