Генотипическая стратификация риска острого нарушения мозгового кровообращения

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Изучение ассоциации rs662799 гена APOA5 с развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (CCЗ) и факторами риска их развития.

Материал и методы. Обследованы 260 пациентов с ОНМК (основная группа) и 272 пациента контрольной группы. Возрастной диапазон пациентов основной группы определен от 32 до 69 лет [57,0; 51,0–62,0], лица контрольной группы имели возраст от 37 до 68 лет [55,0; 51,0–62,0]. Распределение по полу лиц основной группы было следующим: 157 мужчин (возраст [56,5; 51,0–62,0]) и 103 женщины (возраст [57,0; 51,0–62,0]). Половозрастной состав лиц контрольной группы сопоставим с лицами основной группы: 170 мужчин (возраст [55,0; 51,0–62,0]) и 102 женщины (возраст [55,0; 51,0–62,0]). Методы исследования основной группы: клинический осмотр, компьютерная томография головного мозга, электрокардиография, эхокардиоскопия, ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных брахиоцефальных артерий (БЦА), суточное мониторирование артериального давления и сердечного ритма, анализ свертывающей системы крови. Контрольная группа нашего исследования – это популяционная выборка жителей г. Новосибирска, проходивших обследование по стандарту международного проекта HAPIEE. Обследование лиц контрольной группы включало анкетирование (социально-экономические условия жизни, хронические заболевания, уровень физической активности, состояние психического здоровья), антропометрию (рост, масса тела, объем талии, бедер), опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), измерение артериального давления, оценку липидного профиля, опрос на выявление стенокардии напряжения (Rose), электрокардиограмму покоя в 12 отведениях, исследование респираторных и когнитивных функций. Всем пациентам основной и контрольной групп проводился молекулярно-генетический анализ венозной крови. Статистическая обработка материала проводилась с применением набора прикладных программ Statistica for Windows 7.0, Excel и SPSS 22.

Результаты. У 199 пациентов (123 мужчины и 76 женщин) основной группы наблюдался ишемический инсульт, у 51 пациента (28 мужчин и 23 женщины) диагностирован геморрагический инсульт, у 10 пациентов (6 мужчин и 4 женщины) выявлен смешанный тип ОНМК. Из 260 пациентов у 19 (13 мужчин и 6 женщин) имело место повторное ОНМК. Никто из обследуемых пациентов не имел клинических, анамнестических и инструментальных данных, свидетельствующих о наличии ишемической болезни сердца. Наиболее часто встречающимся ССЗ, предшествующим ОНМК, была артериальная гипертензия – АГ (249 человек, из них 153 мужчины и 96 женщин). Нарушения ритма сердца по типу пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, в том числе фибрилляции предсердий, выявлены у 31 пациента (20 мужчин и 11 женщин). Среди факторов риска ОНМК в обследуемой группе пациентов наблюдались дислипидемия (159 пациентов, из них 95 мужчин и 64 женщины), атеросклероз БЦА (160 пациентов, из них 94 мужчины и 66 женщин), нарушения системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции (90 пациентов, из них 53 мужчины и 37 женщин), 28 пациентов (19 мужчин и 9 женщин) имели отягощенный наследственный анамнез по ОНМК. В контрольной группе АГ диагностирована у 177 пациентов, из них 98 мужчин и 79 женщин. Другие ССЗ и факторы риска их развития на момент обследования в контрольной группе отсутствовали. Верифицировано статистически значимое преобладание носительства редкого генотипа GG и аллеля G среди больных с ОНМК по сравнению со здоровыми пациентами (4,7% пациентов в основной группе против 0,4% в группе контроля; р=0,001). Наряду с этим у больных с ОНМК определено статистически значимое снижение числа носителей распространенного генотипа АА и аллеля А по сравнению с контрольной группой (61,8% в основной группе против 83,5% в группе контроля; р=0,000). В подгруппе мужчин с ОНМК статистически значимо реже встречался распространенный генотип АА (59,9%), чем среди мужчин группы контроля (82,9%; р=0,000; отношение шансов – ОШ 3,26, 95% доверительный интервал – ДИ 1,95–5,46). Генотип AG достоверно преобладал в подгруппе мужчин с ОНМК (33,6%), чем в контрольной группе мужчин (17,1%; р=0,001). Редкий генотип GG выявлен у 6,6% мужчин с ОНМК, а среди мужчин контрольной группы данный генотип отсутствовал (р=0,001). В подгруппе женщин с ОНМК статистически значимо чаще встречался генотип AG (33,3%), чем среди женщин группы контроля (14,7%; р=0,002). Генотип АА, напротив, достоверно преобладал в контрольной подгруппе женщин (84,3%) по сравнению с женщинами с ОНМК (64,7%; р=0,001; ОШ 2,93, 95% ДИ 1,49–5,75). В отношении генотипа GG статистически значимых различий не получено. Так, в подгруппе женщин с ОНМК генотип GG однонуклеотидного варианта rs662799 (A>G) встречался у 2,0% пациентов, в контрольной подгруппе женщин – у 1,0% (р=0,56). Нами проанализированы частоты генотипов и аллелей rs662799 (A>G) гена APOA5 среди пациентов с АГ, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы без АГ и ОНМК. Частота генотипа АА в подгруппе пациентов с АГ, перенесших ОНМК, составила 62,1%, в контрольной группе – 78,9% (р=0,003; ОШ 2,28, 95% ДИ 2,13–5,98). Генотип AG выявлен у 33,7% пациентов с АГ и ОНМК и у 21,1% лиц контрольной группы (р=0,022). Генотип GG в подгруппе пациентов с АГ и ОНМК встречался с частотой 4,1%, в контрольной группе отсутствовал (р=0,045). В подгруппе пациентов с дислипидемией и ОНМК установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа AG (р=0,008) и снижение числа носителей генотипа АА (р=0,002; ОШ 2,11, 95% ДИ 1,32–3,38) по сравнению с контролем. В отношении генотипа GG статистически значимых различий, как и в подгруппе пациентов с атеросклерозом БЦА, не получено (р=0,05). Редкий аллель G статистически значимо чаще встречался среди пациентов с дислипидемией и ОНМК, чем среди лиц контрольной группы (р=0,001; ОШ 2,01, 95% ДИ 1,35–3,16). В подгруппе пациентов с нарушением в системе гемостаза, перенесших ОНМК, получены аналогичные результаты. Так, среди пациентов с гиперкоагуляцией частота носительства генотипа АА составила 63,8%, частота генотипа AG – 33,0%, частота генотипа GG – 2,3%. В подгруппе пациентов с нарушением гемостаза и ОНМК установлено статистически значимое преобладание числа носителей генотипа AG (р=0,001) и снижение числа носителей генотипа АА (р=0,000; ОШ 2,74, 95% ДИ 1,59–4,72) по сравнению с контролем. В отношении генотипа GG статистически значимых различий не получено (р=0,09). Носительство редкого аллеля G статистически значимо чаще встречалось среди пациентов с гиперкоагуляцией и ОНМК, чем среди контрольной группы (р=0,000; ОШ 2,50, 95% ДИ 1,54–4,05).

Заключение. Результаты нашего исследования свидетельствуют о необходимости дальнейшего исследования данного полиморфного варианта с целью изучения возможных механизмов его влияния на развитие ССЗ и цереброваскулярной патологии. Мы можем предполагать, что носительство генотипа AG и аллель G однонуклеотидного варианта rs662799 (A>G) повышают риск развития ОНМК у пациентов вне зависимости от предшествующих ССЗ и факторов риска, в том числе у пациентов с АГ, наджелудочковыми тахиаритмиями, атеросклерозом БЦА, нарушением липидного обмена и системы гемостаза.

Об авторах

Дмитрий Александрович Никулин

ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8916-724X

канд. мед. наук, врач функциональной диагностики, ассистент каф. медицинской реабилитации с курсом ПО

Россия, Красноярск; Красноярск

Анна Александровна Чернова

ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-1792

д-р мед. наук, зав. отд. науки и инноваций,

проф. каф. факультетской терапии с курсом ПО

Россия, Красноярск; Красноярск

Светлана Юрьевна Никулина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6968-7627

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии с курсом ПО

Россия, Красноярск

Семен Владимирович Прокопенко

ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4778-2586

д-р мед. наук, проф., науч. рук. центра нейрореабилитации, зав. каф. нервных болезней с курсом

Россия, Красноярск; Красноярск

Наталья Михайловна Марьина

ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России

Email: nicoulina@mail.ru

д-р мед. наук, зам. глав. врача по неврологии, врач центра диагностики и лечения головной боли

Россия, Красноярск

Список литературы

  1. Castleberry M, Davis X, Liu M, et al. Functional recombinant apolipoprotein A5 that is stable at high conce ntrations at physiological pH. J Lipid Res. 2020;61(2):244-51. doi: 10.1194/jlr.D119000103
  2. Kim M, Kim M, Yoo HJ, et al. A promoter variant of the APOA5 gene increases atherogenic LDL levels and arterial stiffness in hypertriglyceridemic patients. PLoS One. 2017;12(12):e0186693. doi: 10.1371/journal.pone.0186693
  3. De Caterina R, Talmud PJ, Merlini PA, et al. Strong association of the APOA5-1131T>C gene variant and early-onset acute myocardial infarction. Atherosclerosis. 2011;214(2):397-403. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.11.011
  4. Park S, Kang S. Alcohol, Carbohydrate, and Calcium Intakes and Smoking Interactions with APOA5 rs662799 and rs2266788 were Associated with Elevated Plasma Triglyceride Concentrations in a Cross-Sectional Study of Korean Adults. J Acad Nutr Diet. 2020;120(8):1318-29.e1. doi: 10.1016/j.jand.2020.01.009
  5. Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet. 2010;375(9726):1634-9. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60545-4
  6. Bhaskar S, Ganesan M, Chandak GR, et al. Association of PON1 and APOA5 gene polymorphisms in a cohort of Indian patients having coronary artery disease with and without type 2 diabetes. Genet Test Mol Biomarkers. 2011;15(7-8):507-12. doi: 10.1089/gtmb.2010.0207
  7. Chen H, Ding S, Zhou M. Association of rs662799 in APOA5 with CAD in Chinese Han population. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):2. doi: 10.1186/s12872-017-0735-7
  8. Takeuchi F, Isono M, Katsuya T, et al. Association of genetic variants influencing lipid levels with coronary artery disease in Japanese individuals. PLoS One. 2012;7(9):e46385. doi: 10.1371/journal.pone.0046385
  9. Iqbal R, Jahan N, Sun Y, Xue H. Genetic association of lipid metabolism related SNPs with myocardial infarction in the Pakistani population. Mol Biol Rep. 2014;41(3):1545-52. doi: 10.1007/s11033-013-3000-x
  10. Chen H, Ding S, Zhou M, et al. Association of rs662799 in APOA5 with CAD in Chinese Han population. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):2. doi: 10.1186/s12872-017-0735-7
  11. Yue YH, Liu LY, Hu L, et al. The association of lipid metabolism relative gene polymorphisms and ischemic stroke in Han and Uighur population of Xinjiang. Lipids Health Dis. 2017;16(1):120. doi: 10.1186/s12944-017-0491-9
  12. Xiao R, Sun S, Zhang J, et al. Association analysis of APO gene polymorphisms with ischemic stroke risk: a case-control study in a Chinese Han population. Oncotarget. 2017;8(36):60496-503. doi: 10.18632/oncotarget.15549
  13. Au A, Griffiths LR, Irene L, et al. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms on ischemic stroke: Evidence from a meta-analysis. Atherosclerosis. 2017;265:60-70. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.08.003
  14. Hu Y, Malyutina S, Pikhart H, et al. The Relationship between Body Mass Index and 10-Year Trajectories of Physical Functioning in Middle-Aged and Older Russians: Prospective Results of the Russian HAPIEE Study. J Nutr Health Aging. 2017;21(4):381-8. doi: 10.1007/s12603-016-0769-z
  15. Peasey A, Bobak M, Kubinova R, et al. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health. 2006;6:255. doi: 10.1186/1471-2458-6-255
  16. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. СПб.: Питер, 2001 [Borovikov VP. STATISTICA: iskusstvo analiza dannykh na komp'iutere. Saint Petersburg: Piter, 2001 (in Russian)].
  17. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика: учебное пособие. Пер. с англ. Под ред. В.П. Леонова. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015 [Petrie A, Sabin C. Medical statistics at a glance. Transl. from English. Ed. VP Leonov. 3rd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2015 (in Russian)].
  18. Wang Y, Liu F, Li L, et al. The association between apolipoprotein A1-C3-A5 gene cluster promoter polymorphisms and risk of ischemic stroke in the northern Chinese Han population. Med Res. 2017;45(6):2042-52. doi: 10.1177/0300060517713517
  19. Can Demirdöğen B, Şahin E, Türkanoğlu Özçelik A, et al. Apolipoprotein A5 polymorphisms in Turkish population: association with serum lipid profile and risk of ischemic stroke. Mol Biol Rep. 2012;39(12):10459-68. doi: 10.1007/s11033-012-1926-z
  20. You Y, Wu YH, Zhang Y, et al. Effects of polymorphisms in APOA5 on the plasma levels of triglycerides and risk of coronary heart disease in Jilin, northeast China: a case-control study. BMJ Open. 2018;8(6):e020016. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020016

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Распределение частот генотипов ОНВ rs662799 (A>G) среди пациентов с ОНМК мужского пола и мужчин контрольной группы.

Скачать (63KB)
3. Рис. 2. Распределение частот генотипов ОНВ rs662799 (A>G) среди пациентов с ОНМК женского пола и женщин контрольной группы.

Скачать (64KB)
4. Рис. 3. Распределение генотипов ОНВ rs662799 (A>G) среди пациентов с АГ, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы без АГ и ОНМК.

Скачать (61KB)
5. Рис. 4. Распределение частот аллелей ОНВ rs662799 (A>G) среди пациентов с ССП и факторами риска, перенесших ОНМК, и лиц контрольной группы.

Скачать (82KB)

© ООО "Эко-Вектор", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».