ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО КАППА-ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕТИКА - СОЕДИНЕНИЯ RU-1205 ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Исследование фармакокинетических свойств соединения RU-1205, с ранее выявленным каппа-агонистическим и анальгетическим действием, при однократном пероральном введении, а также сопоставление взаимосвязи между его фармакокинетическими и обезболивающими свойствами.Материалы и методы. Фармакокинетические параметры RU-1205 после перорального введения в дозе 50 мг/кг исследовали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с определением концентрации соединения по предварительно построенному калибровочному графику. Рассчитывали показатели площади под фармакокинетической кривой, клиренса, периода полувыведения, время пребывания в организме молекулы препарата, общего (кажущегося) объём распределения, а также показатель абсолютной биодоступности. Изучали тканевое распределение и экскрецию RU-1205. Осуществляли прогноз возможных метаболитов соединения RU-1205 с помощью программы «PALLAS 3.00». Исследование анальгетической активности проводили на модели центральной соматогенной боли при электрическом раздражении с оценкой динамики амплитуды напряжения соответствующей реакции «отдергивания хвоста».Результаты. Изучаемое соединение быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальной концентрации к концу первого часа исследования и определяется в плазме в течение 12 часов. Период полувыведения составляет 17,7 ч. Абсолютная биодоступность при пероральном пути - 37,3%. Установлено, что соединение выводится за 3-4 дня. Основной путь выведения внепочечный. Биотрансформация вещества вероятно протекает в основном с образованием окисленных форм исходной молекулы по реакциям первой фазы метаболической трансформации. Анальгетическое действие продолжительное: начинается через 15 минут и сохраняется в течении 12 часов с выходом на плато к 8 часу.Заключение. Исследуемое вещество подвергается длительному процессу элиминации при пероральном введении, имеет наибольшую тропность к органам элиминации и подвергается активным процессам биотрансформации в организме животных, в результате которых, возможно, образуются активные продукты метаболизма с анальгетической активностью.

Об авторах

А. А. Спасов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: aspasov@mail.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Л. А. Смирнова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ; Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»

Email: smirlusi@yandex.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1; 400131, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

О. Ю. Гречко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: olesiagrechko@mail.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Н. В. Елисеева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nvkirillova@rambler.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Ю. В. Лифанова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: j_semenova_pharm@mail.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

А. В. Ращенко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a.rashencko@yandex.ru
400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

О. Н. Жуковская

Научно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Южный федеральный университет"

Email: zhukowskaia.ol@yandex.ru
344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2

А. С. Морковник

Научно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Южный федеральный университет"

Email: asmorkovnik@sfedu.ru
344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2

В. А. Анисимова

Научно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Южный федеральный университет"

Email: j_semenova_pharm@mail.ru
344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2

Список литературы

  1. Harbaugh C.M., Suwanabol P.A. Optimizing Pain Control During the Opioid Epidemic // Surg Clin North Am. - 2019. - Vol. 99, No.5. - P. 867-883. doi: 10.1016/j.suc.2019.06.002.
  2. Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14., № 3. - С. 58-67. doi: 10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67
  3. Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors // Cell Transplant. - 2019. - V. 28(3). - P.233-238. doi: 10.1177/0963689718811060.
  4. Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики: проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения // Российский журнал боли. - 2017. - Т. 3-4, № 54. - С. 89-94.
  5. FDA (Food and Drug Administrtion). Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends // FDA Report. - 2018. - P. 1-12.. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/111695/download.
  6. Prisinzano T.E., Tidgewell K, Harding W.W. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence // J. AAPS. - 2005. - Vol.7, No.3. - P.592-599. doi: 10.1208/aapsj070361.
  7. Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A. Study of μ- and δ-Opioid Activities in Agents with Various κ-Receptor Selectivity // Bull Exp Biol Med. - 2017. - Vol.162, No.5. - P.632-635. doi: 10.1007/s10517-017-3674-5.
  8. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Shtareva D.M., Rashchenko A.I., Eliseeva N.V., Anisimova V.A. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats // Journal of Clinical and Health Sciences. - 2018. - Vol. 3, No.2. - P.13-18. doi: 10.24191/jchs.v3i2.7275.
  9. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Eliseeva N.V., Litvinov R.A., Shamshina D.D. Toxic effect of single treatment with kappa-opioid agonist, RU-1205 compound, on the neurological status of wild type mice // JSM Clinical Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 3. No. 1.- 1014.
  10. Thigpen J.C., Odle B.L., Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. - 2019. - Vol. 44, No.5. - P. 591-609. doi: 10.1007/s13318-019-00552-0.
  11. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Том 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств - М.: Ремедиум, 2017. - 308 с.
  12. Su M., Dong C., Wan J., Zhou M. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion study of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rats // Phytomedicine. - 2019. - 152882. doi: 10.1016/j.phymed.2019.152882.
  13. Смирнова Л.А., Спасов А.А., Ращенко А.И., Сучков Е.А., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - № 2 (38). - С. 9-13.
  14. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т.49, №5. - С.118-127.
  15. Romita V.V., Henry J.L. Intense peripheral electrical stimulation differentially inhibits tail vs. limb withdrawal reflexes in the rat // Brain Res. - 1996. - Vol.720, No.1-2. - P.45-53. doi: 10.1016/0006-8993(96)00105-9.
  16. Millan M.J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. I. Comparative actions of mu- and kappa-opioids against noxious thermal, pressure and electrical stimuli // J Pharmacol Exp Ther. - 1989. - Vol.251, No.1. - P.334-341.
  17. Smith DA, Beaumont K, Maurer TS, Di L. Volume of Distribution in Drug Design. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):5691-8. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00201. Epub 2015 Apr 1. PMID: 25799158.
  18. Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans // Pharm Res. - 1993. - Vol.10, No.7. - P.1093-1095. doi: 10.1023/a:1018943613122.
  19. Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Ращенко А.И., Штарева Д.М., Анисимова В.А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства инъекционной лекарственной формы нового производного имидазобензимидазола - соединения РУ-1205 с каппа-агонистической активностью // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61. № 5. - С. 636-639. doi: 10.18097/PBMC20156105636
  20. Fagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance // J Pharm Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, No.11. -P. 1463-1471. doi: 10.1211/jpp.59.11.0002.
  21. Stowe C.M., Plaa G.L. Extrarenal excretion of drugs and chemicals // Annu Rev Pharmacol. - 1968. - Vol.8. - P.337-356. doi: 10.1146/annurev.pa.08.040168.002005.
  22. Minervini V., Lu H.Y., Padarti J., Osteicoechea D.C., France C.P. Interactions between kappa and mu opioid receptor agonists: effects of the ratio of drugs in mixtures // Psychopharmacology (Berl). - 2018. - Vol.235, No.8. - P. 2245-2256. doi: 10.1007/s00213-018-4920-x.
  23. Carlezon W.A. Jr., Miczek K.A. Ascent of the kappa-opioid receptor in psychopharmacology // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.107-108. doi: 10.1007/s00213-010-1849-0.
  24. Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction // Pharmacol Ther. - 2007. - Vol.116, No.2. - P.306-21. doi: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.
  25. Margolis E.B., Karkhanis A.N. Dopaminergic cellular and circuit contributions to kappa opioid receptor mediated aversion // Neurochem Int. - 2019. - Vol.129. - 104504. doi: 10.1016/j.neuint.2019.104504.
  26. Siuda E.R., Carr R. 3rd, Rominger D.H., Violin J.D. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics // Curr Opin Pharmacol. - 2017. - Vol.32. - P.77-84. doi: 10.1016/j.coph.2016.11.007.
  27. Bruchas M.R., Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.137-147. doi: 10.1007/s00213-010-1806-y.
  28. Bedini A., Di Cesare Mannelli L., Micheli L., Baiula M., Vaca G., De Marco R., Gentilucci L., Ghelardini C., Spampinato S. Functional Selectivity and Antinociceptive Effects of a Novel KOPr Agonist // Front Pharmacol. - 2020. - Vol.11. - 188. doi: 10.3389/fphar.2020.00188.
  29. Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D., Fishback J., Schürer S.C., Garamszegi N., Mash D.C. Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist // Neuropharmacology. - 2015. - Vol.99. - P.675-688. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.032.
  30. Markham A. Oliceridine: First Approval // Drugs. - 2020. - Vol.80, No.16. - P.1739-1744. doi: 10.1007/s40265-020-01414-9. e. 537, 185-190 (2016). doi: 10.1038/nature19112.
  31. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R., Kuhar J.R., Schattauer S.S., Bruchas M.R., Zweifel L.S., Kieffer B.L., Phillips P.E., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons // J Neurosci. - 2015. - Vol.35, No.37. - P.12917-12931. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015.
  32. Bruchas M.R., Land B.B., Aita M., Xu M., Barot S.K., Li S., Chavkin C. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria // J Neurosci. - 2007. - Vol.27, No.43. - P.11614-11623. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007.
  33. Shanware N.P., Williams L.M., Bowler M.J., Tibbetts R.S. Non-specific in vivo inhibition of CK1 by the pyridinyl imidazole p38 inhibitors SB 203580 and SB 202190 // BMB Rep. - 2009. - Vol.42, No.3. - P.142-147. doi: 10.5483/bmbrep.2009.42.3.142.
  34. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Петров В.И., Васильев П.М., Елисеева Н.В., Жуковская О.Н. 2-п-фторфенилимидазобензимидазол - перспективный скаффолд для создания селективных каппа-опиоидных агонистов // В книге: XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов в 5 томах. Уральское отделение Российской академии наук. - 2016. -С. 482.
  35. Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Минкин В.И., Черников М.В. и др. Синтез и фармакологическая активность 9-R-2-галогенфенилимидазобензимидазолов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 7-13. doi: 10.30906/0023-1134-2010-44-7-7-13
  36. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № S. - P. 8-9.
  37. Середенин С. Б., Виглинская А. О., Колыванов Г. Б., Литвин А. А., Кравцова О. Ю., Жердев В. П. Фармакокинетика афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 2. - С. 59-64.
  38. Середенин С.Б., Виглинская А.О., Можаева Т.Я., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Авдюнина Н.И., Савельев В.Л., Жердев В.П. Метаболизм афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 50-52. doi: 10.30906/0869-2092-2008-71-2-50-52
  39. Сереброва С.Ю., Стародубцев А.К., Писарев В.В., Кондратенко С.Н., Василенко Г.Ф., Добровольский О.В. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменений при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - Т.4. - С.86-92.
  40. Смирнова Л.А., Ращенко А.И., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Сучков Е.А. Количественное определение нового агониста к-опиоидных рецепторов производного бензимидазола // В книге: Инновации в современной фармакологии. IV съезд фармакологов России. - 2012. - С. 171-172.
  41. Smith H.S. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. - 2011. - Vol.27, No.9. - P.824-838. doi: 10.1097/AJP.0b013e31821d8ac1.
  42. Sverrisdóttir E., Lund T.M., Olesen A.E., Drewes A.M., Christrup L.L., Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide's pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain // Eur J Pharm Sci. - 2015. - Vol.74. - P.45-62. doi: 10.1016/j.ejps.2015.03.020. Epub 2015 Apr 7.
  43. Coller J.K., Christrup L.L., Somogyi A.A. Role of active metabolites in the use of opioids // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol.65, No.2. - P.121-139. doi: 10.1007/s00228-008-0570-y.
  44. Lalovic B., Phillips B., Risler L.L., Howald W., Shen D.D. Quantitative contribution of CYP2D6 and CYP3A to oxycodone metabolism in human liver and intestinal microsomes // Drug Metab Dispos. - 2004. - Vol.32, No.4. - P.447-454. doi: 10.1124/dmd.32.4.447.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Лифанова Ю.В., Ращенко А.В., Жуковская О.Н., Морковник А.С., Анисимова В.А., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».