Хронический социальный стресс изменяет чувствительность к дексаметазону генов-мишеней глюкокортикоидного рецептора
- Авторы: Кисаретова П.Э.1,2, Шулюпова А.С.1, Бондарь Н.П.1,2
-
Учреждения:
- Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
- Новосибирский государственный университет
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 491-493
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://journal-vniispk.ru/2313-1829/article/view/256252
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623460
- ID: 256252
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Глюкокортикоидные гормоны известны своим участием в адаптации к различным видам физического и психоэмоционального стресса. Префронтальная кора (ПФК) является важной тканью-мишенью глюкокортикоидного рецептора (ГР), которая координирует реакцию на стресс.
В данной работе мы проанализировали транскриптом ПФК самцов мышей линии C57Bl/6 с опытом 30-дневного хронического стресса социальных поражений (CSDS — chronic social defeat stress), которым за 6 часов до экстракции тканей вводили 2 мкг/г дексаметазона или физиологический раствор. В результате мы получили 4 группы: CSDS+sal, CSDS+dex, control+sal, control+dex.
Чтобы выявить роль ГР в реакции на стресс в префронтальной коре, мы провели поиск генов, регулируемых ГР, среди дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) транскриптома, используя опубликованные ChIPseq эксперименты, проведённые на ГР ткани головного мозга грызунов (5 наборов данных). Были проанализированы сайты связывания ГР, расположенные в регуляторных областях генов (–5k+1 kbp от tss). Для дальнейшего анализа мы взяли 3023 гена, идентифицированных как регулируемые ГР не менее чем в 2 исследованиях. Было показано, что 320 из них экспрессируются в ПФК на основании наших транскриптомных данных.
В результате мы обнаружили обогащение сайтами связывания ГР в ДЭГ, ответивших на обработку дексаметазоном в контрольной группе (control+sal vs control+dex: OddsRatio=2,17, p <0,001), а также в CSDS (CSDS+sal vs CSDS+dex: OddsRatio=1,86, р <0,001), тогда как хронический стресс сам по себе не приводил к обогащению генами, регулируемыми ГР. Однако гены, которые по-разному реагировали на обработку дексаметазоном в CSDS и контроле, имели более высокое обогащение генами-мишенями ГР (dex*CSDS: OddsRatio=2,32, p <0,01).
Общие гены-мишени ГР между контролем и CSDS имели одинаковое направление изменения экспрессии, за исключением гена Sft2d2, кодирующего везикулярный транспортный белок. Эти гены участвуют в связывании PDZ домена (Fzd2, Mpp3), активности серин/треонинкиназы (Rps6ka5, Akt2, Camkk1), активности оксидоредуктазы (Prodh, Smox). Регулируемые ГР гены, специфичные для группы CSDS, характеризуются участием в продукции цитокинов (Ltbp1, P2rx7, Dhx33, Hdac9, Bcl6, Lgr4 и др.) и модуляции химической синаптической передачи (Arc, Syt12, Cacng3 и др.), в том числе компонентов глутаматергического синапса (Magi2, Erc2, Dnm1, Clstn2, Itgb1). Специфическая реакция контрольной группы на введение дексаметазона связана с изменением экспрессии генов структурных компонентов, таких как гены мембранных липидных рафтов (Cavin1, Smpd2, Slc2a1) и якорного соединения клеток (B4galt1, Gjb6, Fzd4, Limk1). 14 генов демонстрировали противоположную реакцию на ГР в CSDS и контроле. Среди них гены, участвующие в удлинении аксонов (Link1, Rasgrf1), синаптической морфологии (Clstn2) и эндоцитозе везикул (Dnm1), а также гены, необходимые для регенерации аксонов (Tubb3), нейропротекции (Hspb8) или участвующие в регуляции апоптоза (Bugalt1) и активации микроглии (Cavin1).
Таким образом, пути регуляции генов-мишеней ГР, вызванные социальным стрессом и введением дексаметазона в ПФК, различаются. Хронический стресс привёл к специфическим изменениям регуляторных сетей ГР, которые затрагивают процессы, связанные с функцией синапсов и воспалительной реакцией.
Полный текст
Глюкокортикоидные гормоны известны своим участием в адаптации к различным видам физического и психоэмоционального стресса. Префронтальная кора (ПФК) является важной тканью-мишенью глюкокортикоидного рецептора (ГР), которая координирует реакцию на стресс.
В данной работе мы проанализировали транскриптом ПФК самцов мышей линии C57Bl/6 с опытом 30-дневного хронического стресса социальных поражений (CSDS — chronic social defeat stress), которым за 6 часов до экстракции тканей вводили 2 мкг/г дексаметазона или физиологический раствор. В результате мы получили 4 группы: CSDS+sal, CSDS+dex, control+sal, control+dex.
Чтобы выявить роль ГР в реакции на стресс в префронтальной коре, мы провели поиск генов, регулируемых ГР, среди дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) транскриптома, используя опубликованные ChIPseq эксперименты, проведённые на ГР ткани головного мозга грызунов (5 наборов данных). Были проанализированы сайты связывания ГР, расположенные в регуляторных областях генов (–5k+1 kbp от tss). Для дальнейшего анализа мы взяли 3023 гена, идентифицированных как регулируемые ГР не менее чем в 2 исследованиях. Было показано, что 320 из них экспрессируются в ПФК на основании наших транскриптомных данных.
В результате мы обнаружили обогащение сайтами связывания ГР в ДЭГ, ответивших на обработку дексаметазоном в контрольной группе (control+sal vs control+dex: OddsRatio=2,17, p <0,001), а также в CSDS (CSDS+sal vs CSDS+dex: OddsRatio=1,86, р <0,001), тогда как хронический стресс сам по себе не приводил к обогащению генами, регулируемыми ГР. Однако гены, которые по-разному реагировали на обработку дексаметазоном в CSDS и контроле, имели более высокое обогащение генами-мишенями ГР (dex*CSDS: OddsRatio=2,32, p <0,01).
Общие гены-мишени ГР между контролем и CSDS имели одинаковое направление изменения экспрессии, за исключением гена Sft2d2, кодирующего везикулярный транспортный белок. Эти гены участвуют в связывании PDZ домена (Fzd2, Mpp3), активности серин/треонинкиназы (Rps6ka5, Akt2, Camkk1), активности оксидоредуктазы (Prodh, Smox). Регулируемые ГР гены, специфичные для группы CSDS, характеризуются участием в продукции цитокинов (Ltbp1, P2rx7, Dhx33, Hdac9, Bcl6, Lgr4 и др.) и модуляции химической синаптической передачи (Arc, Syt12, Cacng3 и др.), в том числе компонентов глутаматергического синапса (Magi2, Erc2, Dnm1, Clstn2, Itgb1). Специфическая реакция контрольной группы на введение дексаметазона связана с изменением экспрессии генов структурных компонентов, таких как гены мембранных липидных рафтов (Cavin1, Smpd2, Slc2a1) и якорного соединения клеток (B4galt1, Gjb6, Fzd4, Limk1). 14 генов демонстрировали противоположную реакцию на ГР в CSDS и контроле. Среди них гены, участвующие в удлинении аксонов (Link1, Rasgrf1), синаптической морфологии (Clstn2) и эндоцитозе везикул (Dnm1), а также гены, необходимые для регенерации аксонов (Tubb3), нейропротекции (Hspb8) или участвующие в регуляции апоптоза (Bugalt1) и активации микроглии (Cavin1).
Таким образом, пути регуляции генов-мишеней ГР, вызванные социальным стрессом и введением дексаметазона в ПФК, различаются. Хронический стресс привёл к специфическим изменениям регуляторных сетей ГР, которые затрагивают процессы, связанные с функцией синапсов и воспалительной реакцией.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (№ 21-15-00142).
Об авторах
П. Э. Кисаретова
Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский государственный университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: kisaretova@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск; Новосибирск
А. С. Шулюпова
Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
Email: kisaretova@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск
Н. П. Бондарь
Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский государственный университет
Email: kisaretova@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск; Новосибирск
Список литературы
Дополнительные файлы
