Alterations in the expression of dopamine catabolism genes in DAT-KO rats with induced valproate syndrome

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Autism spectrum disorder and attention deficit hyperactivity disorder are complex disorders of nervous development. Both diseases are diagnosed in childhood and are often comorbital. Rats with a knockout of the dopamine transporter gene (DAT) exhibit symptoms characteristic of attention deficit hyperactivity disorder. Prenatal treatment with valproic acid is used to model autism spectrum disorder. Dysfunction of the dopaminergic system may be one of the causes of attention deficit hyperactivity disorder and autism spectrum disorder. However the neurochemical mechanisms underlying dysfunction of the dopaminergic system and contributing to the pathogenesis of attention deficit hyperactivity disorder require further studies.

AIM: Therefore, the aim of the work was to investigate the expression levels of dopamine catabolism genes in heterozygous rats with a knockout of the DAT encoding gene and induced valproate syndrome.

MATERIALS AND METHODS: The work was performed on 32 rats aged 40 days (adolescence). In total, 4 groups of baby rats were formed in the study: DAT:Salt, DAT:VPA, WT:VPA and WT:Salt, where DAT/WT is the presence or absence of a genetic factor (DAT is a heterozygote for knockout of the SLC6A3 gene, WT is the wild type), VPA/Salt is the presence or absence of a toxic factor (induced valproate syndrome).

RESULTS: The expression of mRNA monoamine oxidase A and monoamine oxidase B in the midbrain was reduced in the groups DAT:Sat, DAT:VPA, WT:VPA compared to the control group WT:Salt. The expression mRNA of catechol-O-methyltransferase mRNA in the midbrain of rats DAT:Salt is significantly higher than in the control group WT:Salt, however, the treatment with valproic acid leads to a decrease in catechol-O-methyltransferase expression in heterozygous rats by knocking out the SLC6A3 gene. No changes in the expression of monoamine oxidase A, monoamine oxidase B, catechol-O-methyltransferase mRNA were observed in the prefrontal cortex and striatum.

CONCLUSIONS: The development of valproate syndrome and/or reduce dopamine reuptake leads to a decrease in the levels of monoamine oxidase A and monoamine oxidase B mRNA in the rat midbrain. Prenatal exposure to valproic acid led to a decrease in the level of catechol-O-methyltransferase mRNA in the midbrain of heterozygous rats by knockout of the DAT gene.

About the authors

Ilya R. Nazarov

Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: inazarovgm@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-3789-0836

engineer, Faculty of Biology, Department of Biochemistry

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria A. Obukhova

Saint Petersburg State University; Institute of Experimental Medicine

Email: obuhowadaria@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-4287-0808

student of the Faculty of Biology, Department of Biochemistry, Laboratory Research Assistant of the I.P. Pavlov Physiological Department, Laboratory of Neurochemistry

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Valentina M. Kudrinskaya

Institute of Experimental Medicine; Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University

Email: v.kudrinskaja2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2763-5191

laboratory research assistant at the Physiological Department named after I.P. Pavlov, laboratory of neurochemistry, student at the Institute of Biomedical Systems and Biotechnology

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Nina S. Pestereva

Institute of Experimental Medicine

Email: pesterevans@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3104-8790

Senior Research Associate of the I.P. Pavlov Physiological Department, Laboratory of Neurochemistry

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Lai M-C, Kassee C, Besney R, et al. Prevalence of co-occurring mental health diagnoses in the autism population: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2019;6(10):819–829. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30289-5
  2. Marotta R, Risoleo MC, Messina G, et al. The neurochemistry of autism. Brain Sci. 2020;10(3):163. doi: 10.3390/brainsci10030163
  3. Pavăl D. A dopamine hypothesis of autism spectrum disorder. Dev Neurosci. 2017;39(5):355–360. doi: 10.1159/000478725
  4. Inui T, Kumagaya S, Myowa-Yamakoshi M. Neurodevelopmental Hypothesis about the etiology of autism spectrum disorders. Front Hum Neurosci. 2017;11:354. doi: 10.3389/fnhum.2017.00354
  5. Banerjee A, Engineer CT, Sauls BL, et al. Abnormal emotional learning in a rat model of autism exposed to valproic acid in utero. Front Behav Neurosci. 2014;8:387. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00387
  6. Chaliha D, Albrecht M, Vaccarezza M, et al. A systematic review of the valproic-acid-induced rodent model of autism. Dev Neurosci. 2020;42(1):12–48. doi: 10.1159/000509109
  7. Favre MR, Barkat TR, Lamendola D, et al. General developmental health in the VPA-rat model of autism. Front Behav Neurosci. 2013;7:88. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00088
  8. Tartaglione AM, Schiavi S, Calamandrei G, Trezza V. Prenatal valproate in rodents as a tool to understand the neural underpinnings of social dysfunctions in autism spectrum disorder. Neuropharmacology. 2019;159:107477. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.024
  9. Hegarty SV, Sullivan AM, O’Keeffe GW. Midbrain dopaminergic neurons: a review of the molecular circuitry that regulates their development. Dev Biol. 2013;379(2):123–138. doi: 10.1016/j.ydbio.2013.04.014
  10. Iijima Y, Behr K, Iijima T, et al. Distinct defects in synaptic differentiation of neocortical neurons in response to prenatal valproate exposure. Sci Rep. 2016;6:27400. doi: 10.1038/srep27400
  11. Qi C, Luo LD, Feng I, Ma S. Molecular mechanisms of synaptogenesis. Front Synaptic Neurosci. 2022;14:939793. doi: 10.3389/fnsyn.2022.939793
  12. Wang L, Liu Y, Li S, et al. Wnt signaling pathway participates in valproic acid-induced neuronal differentiation of neural stem cells. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(1):578–585.
  13. Luo SX, Huang EJ. Dopaminergic neurons and brain reward pathways: from neurogenesis to circuit assembly. Am J Pathol. 2016;186(3):478–488. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.09.023
  14. Meiser J, Weindl D, Hiller K. Complexity of dopamine metabolism. Cell Commun Signal. 2013;11(1):34. doi: 10.1186/1478-811X-11-34
  15. Larsen MB, Sonders MS, Mortensen OV, et al. Dopamine transport by the serotonin transporter: a mechanistically distinct mode of substrate translocation. J Neurosci. 2011;31(17):6605–6615. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0576-11.2011
  16. Choi CS, Hong M, Kim KC, et al. Effects of atomoxetine on hyper-locomotive activity of the prenatally valproate-exposed rat offspring. Biomol Ther (Seoul). 2014;22(5):406–413. doi: 10.4062/biomolther.2014.027
  17. Xu H, Yang F. The interplay of dopamine metabolism abnormalities and mitochondrial defects in the pathogenesis of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2022;12(1):464. doi: 10.1038/s41398-022-02233-0
  18. Efimova EV, Gainetdinov RR, Budygin EA, Sotnikova TD. Dopamine transporter mutant animals: a translational perspective. J Neurogenet. 2016;30(1):5–15. doi: 10.3109/01677063.2016.1144751
  19. Leo D, Sukhanov I, Gainetdinov RR. Novel translational rat models of dopamine transporter deficiency. Neural Regen Res. 2018;13(12):2091–2093. doi: 10.4103/1673-5374.241453
  20. Ali EHA, Elgoly AHM. Combined prenatal and postnatal butyl paraben exposure produces autism-like symptoms in offspring: comparison with valproic acid autistic model. Pharmacol Biochem Behav. 2013;111:102–110. doi: 10.1016/j.pbb.2013.08.016

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Expression levels of catechol-O-methyltransferase (COMT), monoamine oxidase A (MAO-A), monoamine oxidase B (MAO-B) mRNA in the midbrain in groups DAT:Salt (n = 4), WT:Salt (n = 7), DAT:VPA (n = 5), WT:VPA (n = 6). Data are presented as M ± SEM. * p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.005; # p ≤ 0.0001

Download (107KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Catechol-O-methyltransferase (COMT), monoamine oxidase A (MAO-A), monoamine oxidase B (MAO-B) mRNA expression levels in the striatum. DAT:Salt (n = 6), WT:Salt (n = 7), DAT:VPA (n = 7), WT:VPA (n = 7). Data are presented as M ± SEM

Download (104KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Catechol-O-methyltransferase (COMT), monoamine oxidase A (MAO-A), monoamine oxidase B (MAO-B) mRNA expression levels in the prefrontal cortex. DAT:Salt (n = 5), WT:Salt (n = 7), DAT:VPA (n = 7), WT:VPA (n = 7). Data are presented as M ± SEM

Download (111KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».