Том 21, № 2 (2021)

В обзоре обобщены современные данные о роли нейровоспаления и тучных клеток в патогенезе нервных и психических заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, депрессия, аутизм, мигрень, шизофрения и некоторые другие. Продемонстрирована вовлеченность нейровоспаления в патогенез многих из этих болезней. Участие тучных клеток в развитии нейровоспалительного процесса было показано с разной степенью доказательности для рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера и мигрени. Пока не получены убедительные данные об участии тучных клеток в нейровоспалении при болезни Паркинсона, депрессии, шизофрении и расстройстве аутистического спектра, хотя возможно, что они играют определенную роль в патогенезе указанных заболеваний. Данные о влиянии нейровоспаления и тучных клеток на развитие нервно-психических заболеваний могут стать основой для разработки новых подходов к их фармакологическому лечению. В обзоре приведены данные о первых клинических испытаниях противовоспалительных средств и препаратов, модулирующих активность мастоцитов, для лечения мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и бокового амиотрофического склероза.

Обзор посвящен ингибированию функции анафилатоксинов комплемента при патологиях центральной нервной системы. Приведены эпидемиологические данные о распространенности цереброваскулярных заболеваний, в частности ишемического инсульта и черепно-мозговых травм. Подробно рассмотрены механизмы активации комплемента и опосредованной комплементом патологии центральной нервной системы. Приведены клинические данные, подтверждающие роль системы комплемента в патогенезе инсульта и вторичных повреждений после черепно-мозговой травмы. Рассмотрены результаты исследований специфической активности ингибиторов функции анафилатоксинов комплемента на моделях инсульта и черепно-мозговой травмы in vivo. Кратко описано состояние исследований в области разработки лекарственных препаратов, ингибирующих эффекторную функцию системы комплемента.

Обоснование. На протяжении последних лет во всем мире отмечен значимый рост цереброваскулярной патологии, которая зачастую сопровождается когнитивным дефицитом.

Цель исследования — определить выраженность и структуру когнитивных расстройств в зависимости от уровня 25-гидроксикальциферола [25(OH)D] у пациентов с цереброваскулярной болезнью.

Материалы и методы. Было обследовано 146 пациентов с цереброваскулярной болезнью в возрасте от 30 до 80 лет. Группу сравнения составили 40 пациентов, сопоставимых по возрасту и полу, без изучаемой патологии. В ходе исследования у пациентов определяли уровень 25(OH)D, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка в периферической крови и проводили нейропсихологическое обследование.

Результаты. У пациентов с цереброваскулярной болезнью уровень 25(OH)D был ниже по сравнению с уровнем у пациентов без данной патологии. У пациентов с более высокими показателями факторов воспаления обнаружена достоверно значимо более низкая концентрация 25(OH)D в периферической крови. В ходе исследования была выявлена корреляционная связь между уровнем 25(OH)D в периферической крови и результатами нейропсихологического тестирования: прямая — по шкалам MMSE, MoCA, FAB и обратная — по таблицам Шульте (эффективность работы). При оценке когнитивных расстройств у пациентов с цереброваскулярной болезнью по результатам нейропсихологического тестирования удалось установить достоверно значимые различия между основной группой и группой сравнения по следующим шкалам: MMSE (p = 0,04), MoCA (p = 0,001), FAB (p = 0,007), таблицам Шульте (эффективность работы) (p = 0,06). При интерпретации шкалы MMSE достоверно значимые отличия между группами были выявлены при оценке внимания (p = 0,03), при анализе шкалы МоСА — в разделах отсроченное воспроизведение (p = 0,03) и концептуализация (p = 0,04). У пациентов с цереброваскулярной болезнью более всего страдает память по типу недостаточности отсроченного воспроизведения, которое в нашем исследовании наблюдалось в 53–76 % случаев.

Выводы. В результате исследования установлено, что чем выше уровень 25(OH)D и ниже уровень интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка в периферической крови, тем меньше вероятность развития когнитивных расстройств. У пациентов с цереброваскулярной болезнью наибольшему страданию подвержена память по типу недостаточности отсроченного воспроизведения.

Обоснование. Фермент лейкоцитов миелопероксидаза (MPO) катализирует образование активных форм галогенов, способных модифицировать структурные белки в составе липопротеинов. Хлорирование и нитрование остатков тирозина в аполипопротеине А1 приводит к формированию модифицированных форм липопротеинов высокой плотности (HDL-p), неспособных осуществлять обратный транспорт холестерина. Сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) ассоциирован с развитием острых осложнений ишемической болезни сердца, но недостаточно полно отражает прогностический риск. Целью исследования было изучить, как MPO влияет на развитие атеросклеротических бляшек (стабильный рост или эрозирование и разрыв) посредством модификации HDL-p, другими словами, каково диагностическое значение общей MPO (MPO-T), активной MPO (MPO-A) и соотношения этих показателей с HDL-С у пациентов с артериальной гипертензией и разными формами хронической ишемической болезни сердца.

Материалы и методы. В исследование были включены 44 пациента с артериальной гипертензией и хронической ишемической болезнью сердца, которых разделили на три группы. Пациенты с артериальной гипертензией, но без сопутствующей хронической ишемической болезни сердца вошли в группу I (n = 20); пациенты с артериальной гипертензией и изначально стабильной хронической ишемической болезнью сердца, без острых осложнений в анамнезе вошли в группу II (n = 14); пациенты с артериальной гипертензией и перенесенным инфарктом миокарда (острым коронарным синдромом) в анамнезе вошли в группу III (n = 10). Определяли активность MPO-T иммуноферментным методом (ELISA) и активность MPO-A после специфической иммуноэкстракции c флуорогенным субстратом для детекции (SIEFED), анализировали соотношение этих показателей с HDL-C.

Результаты. Установлено, что активность MPO-A и соотношение MPO-A/HDL-C были достоверно выше в группе III — у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с таковыми у пациентов группы II с исходно стабильным течением хронической ишемической болезни сердца (p = 0,009 и p = 0,003 соответственно). Концентрация HDL-C в группе III была ниже (p = 0,013). Выявлена отрицательная корреляция между активностью MPO-A и уровнем HDL-C (r = –0,31; p < 0,05), которая вполне согласуется с предпосылкой исследования. Неожиданно корреляционная связь между показателями соотношений MPO-T/HDL-C и MPO-A/HDL-C оказалась более тесной (r = 0,72; p < 0,05), чем между активностью MPO-A и MPO-T (r = 0,36; p < 0,05).

Выводы. Исследование показало важность изучения активности MPO-T, MPO-A и их соотношений с HDL-C как потенциально перспективных маркеров осложненного течения хронической ишемической болезни сердца. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и после перехода заболевания в хроническую фазу сохраняются повышенные активность MPO-A, соотношение MPO-A/HDL-C и сниженный уровень HDL-C.

Обоснование. Изучение механизмов взаимодействия парных структур головного мозга млекопитающих является фундаментальной проблемой современной нейробиологии, имеющей большое прикладное значение. Даже слабо выраженное недоразвитие мозолистого тела у человека может приводить к аутизму. Известно, что интенсивность внутривидовых взаимодействий у мышей линии BALB/c ниже, чем у белых беспородных, при этом некоторые сублинии BALB/c характеризуются недоразвитием мозолистого тела.

Цель — сравнить морфологические параметры комиссур большого мозга у белых беспородных мышей и мышей BALB/c, выращенных в питомнике «Рапполово» (Ленинградская область).

Материалы и методы. Морфология мозолистого тела изучена у 13 самцов белых беспородных мышей и 7 самцов мышей линии BALB/c в возрасте 8 мес.

Результаты. У мышей обеих субпопуляций площадь среза передней комиссуры левого полушария была меньше, чем правого (p < 0,05). Межлинейных различий по данному параметру выявлено не было. Площадь левого среза ствола мозолистого тела у беспородных мышей была больше, чем правого (р < 0,001), в то время как у мышей линии BALB/c площади левого и правого срезов не различались. Несмотря на отсутствие значимых различий площади переднего отдела (клюва и колена) мозолистого тела, плотность расположения олигодендроцитов в данной структуре мозга у мышей двух субпопуляций была разной. Число олигодендроцитов в 0,01 мм² на левом срезе переднего отдела мозолистого тела у мышей линии BALB/c было больше, чем у белых беспородных мышей (p < 0,05), аналогичная тенденция наблюдалась и при сравнении срезов правого полушария (р = 0,065).

Заключение. Большая площадь правого парасагиттального среза передней комиссуры позволяет предположить, что часть составляющих ее волокон не пересекает среднюю линию, а оканчивается в пределах того же полушария, что может составлять морфологическую основу для функционального доминирования височной коры левого полушария у мышей обеих субпопуляций. Мозолистое тело у мышей линии BALB/c развито симметрично, а у белых беспородных — асимметрично. Данная особенность может обусловливать ведущую роль теменной коры правого полушария у аутбредных животных.

Обоснование. Основываясь на недавно опубликованной информации о возможном участии редкой миссенс-мутации гена GALR2 (SNP, rs61745847) в этиологии рассеянного склероза, мы проанализировали участок, окружающий указанный полиморфизм гена GALR2, у 100 пациентов с рассеянным склерозом.

Материалы и методы. Для анализа нуклеотидных последовательностей были отобраны образцы пациентов с первично-прогрессирующим типом, пациентов с высокой скоростью прогрессирования рассеянного склероза, а также пациентов с педиатрическим вариантом рассеянного склероза так, чтобы сконцентрировать в исследуемой группе неблагоприятные случаи течения заболевания. Для определения последовательности фрагмента гена GALR2 использовали секвенирование по Сэнгеру.

Результаты. Ни одного гомозиготного носителя мутации rs61745847 среди исследованной группы обнаружено не было, и для всех образцов последовательность участка 2-го экзона, окружающая область этой нуклеотидной замены, полностью совпадала с референсной последовательностью из банка NCBI (Gene Bank NC_000017.11). В дополнение к исследованиям, осуществленным на канадской и бразильской популяциях, наше исследование, проведенное на пациентах российской популяции, подтвердило чрезвычайную редкость варианта rs61745847, в том числе среди пациентов с быстропрогрессирующим рассеянным склерозом.

Заключение. Таким образом, нельзя отрицать, что структурные изменения гена GALR2 могут быть важны в случае конкретного пациента, но маловероятно, что они являются значимым фактором в генетической архитектуре рассеянного склероза.