Докинг высокоселективных пептидных лигандов 5-HT2A/C-рецепторов с антипсихотической активностью

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Поиск новых лигандов, селективных для различных подтипов 5-HT2-рецепторов, представляет собой важную научно-практическую задачу для экспериментальной психофармакологии и клинической медицины. Большинство существующих антагонистов 5-HT2A- и 5-HT2С-подтипов обладают необходимыми противотревожными и антипсихотическими свойствами. При этом они частично селективны к 5-НТ2В-рецепторам, активация которых приводит к кардиотоксичным побочным эффектам, что существенно ограничивает клиническое применение данных лекарственных средств.

Для поиска новых высокоселективных лигандов 5-HT2A/C-рецепторов предложен алгоритм проведения скрининга in silico с использованием показателей PScore.Max и Affinity.maxPScore, учитывающих сродство низкомолекулярных соединений к каждому подтипу 5-HT2-рецепторов. В качестве новых перспективных лекарственных средств с антипсихотической активностью рассматриваются циклические физиологически активные вещества пептидной природы. На основе библиотеки CXXC, за счет наращивания пептидной цепи, для дальнейших исследований in vitro отобран ряд циклопептидов с высокой селективностью структуры к целевым сайтам связывания.

Также установлено, что, в качестве перспективных направлений повышения селективности пептидных лигандов к 5-HT2A/C-рецепторам, следует рассматривать при формировании стартовой библиотеки докинга введение непротеиногенных аминокислот, выбор которых будет обусловлен природой взаимодействий между референтными лигандами и аминокислотными остатками сайта связывания.

Об авторах

Анастасия Борисовна Орлова

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-код: 6062-6074

младший научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Алевтина Митрофановна Свентицкая

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

младший научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Николай Григорьевич Венгерович

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации; Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nikolai.vengerovich@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-3219-341X

д-р мед. наук, заместитель начальника научного отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации; профессор кафедры промышленной экологии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург; Санкт Петербург

Александр Сергеевич Никифоров

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Игорь Михайлович Иванов

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-код: 1518-3306

канд. мед. наук, начальник научного отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Юлия Александровна Прошина

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

научный сотрудник научно-исследовательского отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Список литературы

  1. Palacios JM, Pazos A, Hoyer D. A short history of the 5-HT2C receptor: from the choroid plexus to depression, obesity and addiction treatment. Psychopharmacology. 2017; 234 (9–10): 1395–1418. doi: 10.1007/s00213-017-4545-5.
  2. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007; 356 (1): 6–9. doi: 10.1056/NEJMp068265.
  3. Papoian T, Jagadeesh G, Saulnier M, et al. Regulatory Forum Review*: Utility of in Vitro Secondary Pharmacology Data to Assess Risk of Drug-induced Valvular Heart Disease in Humans: Regulatory Considerations. Toxicol Pathol. 2017; 45 (3): 381–8. doi: 10.1177/0192623317690609.
  4. Morris GM, Huey R, Lindstrom W, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009; 30 (16): 2785–91. doi: 10.1002/jcc.21256.
  5. Duffy FJ, Verniere M, Devocelle M, et al. CycloPs: generating virtual libraries of cyclized and constrained peptides including nonnatural amino acids. J Chem Inf Model. 2011; 51 (4): 829–36. doi: 10.1021/ci100431r.
  6. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010; 31 (2): 455–61. doi: 10.1002/jcc.21334.
  7. Salentin S, Schreiber S, Haupt VJ. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucleic Acids Res. 2015; 43 (W1): W443–W447. doi: 10.1093/nar/gkv315.
  8. Kimura KT, Asada H, Inoue A, et al. Structures of the 5-HT2A receptor in complex with the antipsychotics risperidone and zotepine. Nat Struct Mol Biol. 2019; 26 (2): 121–8. doi: 10.1038/s41594-018-0180-z.
  9. McCorvy JD, Wacker D, Wang S, et al. Structural determinants of 5-HT2B receptor activation and biased agonism. Nat Struct Mol Biol. 2018; 25 (9): 787–96. doi: 10.1038/s41594-018-0116-7.
  10. Peng Y, McCorvy JD, Harpsoe K, et al. 5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology. Cell. 2018; 172 (4): 719–30.e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.001.
  11. VinaConfigBuilder. GitHub [Internet]. 2021. Available from: https://github.com/DeBob-git/VinaConfigBuilder.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Трехмерная визуализация взаимодействия рисперидона с аминокислотными остатками 5HT2А-рецептора в цепи В (модель 6A93)

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Трехмерная визуализация взаимодействия метилэргоновина с аминокислотными остатками 5HT2B-рецептора (модель 6DRY)

Скачать (1024KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Трехмерная визуализация взаимодействия ритансерина с аминокислотными остатками 5-HT2С-рецептора (модель 6BQH)

Скачать (994KB)
Метаданные

© Орлова А.Б., Свентицкая А.М., Венгерович Н.Г., Никифоров А.С., Иванов И.М., Прошина Ю.А., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).