Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

На современном этапе развития медицинской науки все большая роль в патогенезе различных групп заболеваний отводится механизмам эпигенетического регулирования и посттрансляционным модификациям белков. Одним из таких механизмов является убиквитилирование, которое способно регулировать функциональную активность белков, их стабильность, а также влиять на процессы клеточной гибели. Вовлеченность в большое количество метаболических путей и уже выявленные ассоциации с онкологическими, сердечно-сосудистыми, неврологическими, воспалительными заболеваниями делает убиквитилирование и участвующие в нем ферменты перспективной мишенью для разработки новых вариантов терапии. В данном обзоре мы рассматриваем влияние убиквитинирования на развитие заболеваний сердечно сосудистой, нервной систем, сахарного диабета, а также разработку возможных путей лечения.

Актуальность. Флавоноиды, класс растительных полифенолов, обладают широким спектром биологических свойств — нейро- и иммунотропных, антиоксидантных, противовоспалительных, эпигеном-модулирующих, — вовлеченных в механизмы коррекции при различных патологических процессах, в том числе заболеваниях нервной системы. Алкоголизм — глобальная социальная, медицинская и экономическая проблема современного общества. Длительное воздействие этанола оказывает прямое и опосредованное продуктами его метаболизма токсическое воздействие на организм человека, негативно влияя на функции основных адаптационных систем — нервной и иммунной. Способность биофлавоноидов к коррекции патологических нарушений при широком спектре хронических заболеваний с нейроиммунными механизмами патогенеза путем взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клеток может обеспечить позитивный терапевтический эффект при алкоголизме.

Цель — оценка нейротропных и иммуномодулирующих свойств инновационной композиции биофлавоноидов на основе куркумина при длительном употреблении этанола.

Материалы и методы. Содержание биофлавоноидов в композиции измеряли в водно-органических экстрактах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Длительно алкоголизированным мышам-самцам (CBA×C57Bl/6)F1, которые получали 10 % раствор этанола в качестве единственного источника жидкости на протяжении 6 мес., вводили композицию биофлавоноидов в течение 30 дней. Затем оценивали алкогольную мотивацию по потреблению 10 % раствора этанола в условиях свободного выбора с водой, а также параметры поведения в тесте «открытое поле», содержание цитокинов в структурах мозга (префронтальной коре, гипоталамусе, гиппокампе, стриатуме) методом иммуноферментного анализа, интенсивность клеточного (по выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа) и гуморального иммунного ответа (по относительному числу антителообразующих клеток селезенки).

Результаты. Было определено количественное содержание биофлавоноидов в композиции — куркумина, пиперина, изофлавоноидов сои, эпигаллокатехин-3-галлата, тритерпеновых сапонинов и β-каротина. Показано, что прием данной композиции на фоне длительного употребления этанола оказывал позитивный эффект, выражающийся в редактировании характерного для алкоголизма поведенческого фенотипа (снижении алкогольной мотивации, стимуляции локомоторной и исследовательской активности) на фоне снижения уровней ряда провоспалительных цитокинов в структурах мозга, наиболее выраженного в гиппокампе. После курсового приема композиции показана также стимуляция гуморального и клеточного иммунного ответа.

Выводы. Полученные данные позволяют рассматривать возможность применения инновационной композиции биофлавоноидов в качестве дополнительного иммуномодулирующего и нейротропного средства в терапии хронического алкоголизма.

Актуальность. Эффективность антигипертензивной терапии может быть ассоциирована с генетическими факторами, которые влияют не только на степень повышения артериального давления, но и предопределяют межиндивидуальную вариабельность ответа на антигипертензивное лечение.

Цель — изучить фармакодинамические показатели эффективности терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии и в составе комбинированных препаратов у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от генетических особенностей пациентов — полиморфного маркера M235T гена ангиотензиногена.

Материалы и методы. В исследование включено 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной артериальной гипертензией I–II степени, среди которых 141 (78,8 %) женщина и 38 (21,2 %) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет, которые были случайным образом распределены по группам приема ирбесартана и валсартана в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом методом простой рандомизации. Через 3 нед. фармакотерапии определяли наличие нуклеотидной замены rs699 (C4072T, M235T) гена ангиотензиногена.

Результаты. Максимальный антигипертензивный эффект в группе пациентов, принимающих валсартан, через 3 мес. фармакотерапии определялся у гомозигот СС и гетерозигот по уровню снижения среднего систолического артериального давления днем, у гомозигот СС была намечена тенденция по уровню снижения среднего диастолического артериального давления днем, у гомозигот СС — по уровню снижения среднего систолического артериального давления ночью, у гомозигот СС и ТТ — по уровню снижения среднего диастолического артериального давления ночью. Среди пациентов, получавших ирбесартан, статистически значимой ассоциации генотипа по полиморфному маркеру M235T гена ангиотензиногена с данными показателями выявлено не было.

Выводы. Полученные данные могут свидетельствовать о более быстром и стабильном антигипертензивном эффекте у пациентов, носителей С-аллели по полиморфному маркеру M235T гена ангиотензиногена. Таким образом, при персонализации терапии артериальной гипертензии с помощью детекции полиморфного маркера М235Т гена ангиотензиногена пациентам Московского региона, носителям C-аллели, целесообразно рекомендовать в качестве стартовой терапии блокатор АТ1-рецепторов валсартан в виде моно- или двухкомпонентной терапии в зависимости от степени артериальной гипертензии.

Гиперлипидемия — один из важнейших факторов риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. В обзоре обобщены данные об обмене липопротеинов, рассмотрены методы фармакологической коррекции дислипидемий. Представлена классификация гиполипидемических препаратов, их фармакодинамика и особенности фармакокинетики, показания к применению и побочные эффекты отдельных представителей, рассмотрены вопросы их эффективности и безопасности. Обозначены перспективы лечения дислипидемий.

Актуальность. Повышение риска кровотечений на фоне приема ривароксабана связывают с полиморфизмом генов, участвующих в его биотрансформации, а также с применением лекарственных средств, которые ингибируют совместные пути метаболизма. Однако данные противоречивы.

Цель — изучить особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и ингибитора P-гликопротеина (на примере верапамила) в зависимости от полиморфизма генов СYP3A4 (rs35599367) и CYP3A5 (rs776746) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Материалы и методы. Обследованы 128 пациентов (медиана возраста 87,5 лет [83; 90], 75 % женщин). Всем пациентам проведены генотипирование по исследуемым вариантам генов, определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (С_{min, ss}), стандартизация минимальной равновесной концентрации ривароксабана на суточную дозу (С_{min, ss}/D), определение протромбинового времени в плазме и анализ медицинской документации на наличие клинически значимых небольших кровотечений.

Результаты. Совместное применение ривароксабана с верапамилом в сравнении с пациентами на фоне приема ривароксабана без блокаторов кальциевых каналов у носителей СС гена CYP3A4 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (73,8 [49; 113,5] vs 40,5 [25,6; 73,3] нг/мл), С_{min, ss}/D (2,5 [1,7; 4,0] vs 4,7 [2,9; 7,7] нг/мл/мг), протромбинового времени (14,8 [13,3; 17,3] vs 14,0 [12,6; 14,5] с) и клинически значимых небольших кровотечений [10/30 (33,3 %) vs 6/45 (13,3 %) случаев], р < 0,05. У носителей GG гена CYP3A5 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (74,7 [50,6; 108,8] vs 40,2 [25,7; 72,3] нг/мл), С_{min, ss}/D (4,6 [3,0; 7,3] vs 2,5 [1,7; 4,0] нг/мл × мг), протромбинового времени (14,6 [12,8; 15,2] vs 14,0 [12,6; 14,5] с) и клинически значимых небольших кровотечений [10/27 (37 %) vs 5/40 (12,5 %) случаев], р < 0,05. И у носителей GA+AA гена CYP3A5 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (88,1 [5,5; 88,1] vs 52,8 [25,0; 77,2] нг/мл), С_{min, ss}/D (5,7 [0,4; 5,7] vs 3,5 [1,7; 5,2] нг/мл × мг), р < 0,05. У носителей СТ гена CYP3A4 совместное применение ривароксабана с верапамилом в нашей выборке не встречалось.

Выводы. Носители гомозиготного дикого генотипа CYP3A4/А5 показали высокую фармакокинетическую вариабельность к приему верапамила (сильный ингибитор P-гликопротеина и умеренный ингибитор CYP3A4).

Лекарственные растения с древних времен применяют для приготовления лекарств в форме экстрактов. Спиртовые и водные экстракты различных частей лекарственных растений могут содержать потенциально полезные химические соединения, обладающие биологической активностью. Поэтому вытяжки некоторых растений до сих пор используют для получения эффективных и даже сильнодействующих лекарств. Считается, что некоторые лекарственные растения содержат химические соединения, способные оказывать защитное действие на почки при их болезнях. Однако существующая информация о почечно-тропных лекарствах, полученных из лекарственного растительного сырья, и о биологической активности вытяжек лекарственных растений не позволяет сделать однозначные выводы. Требуется критический анализ информации, чтобы отсеять «зерна от плевел». В связи с этим проведен критический обзор имеющейся информации о фармакологической активности вытяжек лекарственных растений, претендующих на оказание почечно-защитного действия. В статье приводится перечень информации и особенности терапии заболеваний почек с помощью экстрактов различных лекарственных растений. Показано, что разработка эффективной травяной терапии для лечения тяжелых почечных заболеваний требует систематического изучения таких свойств готовых лекарственных препаратов (вытяжек), как величина объема растворителя (алкоголя или воды). Обращено внимание на то, что анализ информации не возможен без учета разовой, суточной и курсовой дозы воды (или спирта), а также физико-химических свойств принимаемого экстракта. Только после учета указанных факторов терапии можно будет повторно критически подойти к оценке терапевтического эффекта примененных экстрактов лекарственных растений с учетом дозы воды и физико-химических свойств соответствующих экстрактов при конкретных заболеваниях почек. Вероятнее всего, целесообразно проанализировать эффективность конкретных экстрактов при таких болезнях почек, как острая почечная недостаточность, нефротический синдром и хронический интерстициальный нефрит. При этом следует учесть, что при хронической почечной недостаточности у пациента может быть различная скорость клубочковой фильтрации, а именно — быть ниже 30 мл/мин. В связи с этим различная клубочковая фильтрация у пациентов может по-разному влиять на фармакокинетику лекарств, включая воду и поваренную соль. Кроме этого, игнорирование исследователями осмотической активности экстрактов не позволяет учесть осмотический компонент их действия на диурез. Традиционный подход к лечению критических состояний при почечной недостаточности включает диализ и заместительную почечную терапию, которые трудно доступны некоторым жителям сельской местности из-за географического и экономического положения. Поэтому необходимо учитывать влияние экстрактов лекарственных растений не только на пациентов, но и на клиническую эффективность диализа и заместительной почечной терапии. Проанализирована доступная информация и с других сторон. Некоторые травы в лекарственных сборах обладают доказанными нефропротекторными свойствами. На сегодняшний день более достоверным почечно-защитным действием могут обладать экстракты таких растений, как канчнар (баухиния разнолистная), кушманда (бенинкаса испидская) и йештимаду (солодка голая). Тем не менее почечно-протекторная активность вытяжек этих растений не является научно обоснованной.