Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The development of effective methods to increase the organism resistance to hypoxia is an important task of current medicine. One of such methods is preconditioning, as a result of which, a potent mobilization of the adaptive organism abilities occurs under a preconditioning factor action.

Aim. To study the possibility of potentiating of the hypoxic preconditioning effect with help of antihypoxants.

Methods. Evaluation of the effectiveness of combined preconditioning (antihypoxants + moderate hypobaric hypoxia) was performed on experimental models of acute hypoxia with hypercapnia, acute hypobaric hypoxia in mice, and bilateral occlusion of the common carotid arteries in rats. Investigated antihypoxants are amtizol, hypoxen, cobazole, metaprot, mexidol, mildronate, substances under the codes VM-606, pQ-4 and pQ-1104.

Results. PreC with use of amtizol at dose 25 mg/kg, cobazole at dose 30 mg/kg, VM-606, pQ-4 and pQ-1104 at doses 50 mg/kg in combination with moderate hypoxia increased the lifespan of mice in acute hypoxia with hypercapniamodel and acute hypobaric hypoxia from 57 to 170%. Combined preconditioning with amtizol, cobazole and pQ-4 significantly increased the survival rate of rats in cerebral ischemia, amtizol and pQ-4 reduced neurological deficiency in the post ischemic period as well.

Conclusion. Antitipoxants as amtizol, cobazole, VM-606, pQ-4, pQ-1104 potentiate the hypoxic preconditioning effect on acute hypoxia with hypercapnia, acute hypobaric hypoxia and occlusion of the common carotid arteries models, the most significant effect was noted for amtizol and pQ-4. Signal role in the adaptation induction to hypoxia and ischemia by combined preconditioning with use of antihypoxants hypoxia-inducible factor HIF-1α can play.

About the authors

Vasiliy E. Novikov

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: novikov.farm@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Pharmacology Department

Russian Federation, Smolensk

Olga S. Levchenkova

Smolensk State Medical University

Email: os.levchenkova@gmail.com

PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Pharmacology Department

Russian Federation, Smolensk

Elena I. Klimkina

Smolensk State Medical University

Email: elena-klm@mail.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии

Russian Federation, Smolensk

Konstantin N. Kulagin

Smolensk State Medical University

Email: sgma-pharm@mail.ru

PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Head of the Biological and Bioorganic Сhemistry Department

Russian Federation, Smolensk

References

  1. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена / II Всероссийская конференция «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция»; Октябрь 5–7, 1999; Москва. [Aleksandrova A.E., Enokhin S.F., Medvedev Yu.V. Antigipoksicheskaya aktivnost’ i mekhanizm deystviya olifena. In: Proceedings of the 2nd All-Russian Conference “Gipoksiya: mekhanizmy, adaptatsiya, korrektsiya”; 5–7 Oct 1999; Moscow. (In Russ.)]
  2. Воронина Т.А., Капица И.Г., Иванова Е.А. Сравнительное исследование влияния мексидола и милдроната на физическую работоспособность в эксперименте // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2017. – Т. 117. – № 4. – С. 71–74. [Voronina ТА, Kapitsa IG, Ivanova ЕА. A comparative study of the effects of mexidolum and mildronatum on the physical performance of experimental animals. Zh Nevrol Psikhiatr im S.S. Korsakova. 2017;117(4):71-74. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro20171174171-74.
  3. Евсеев А.В., Парфенов Э.А., Правдивцев В.А., и др. Цинксодержащий антигипоксант аминотиолового ряда πQ1104 и его влияние на функциональную активность митохондрий клеток головного мозга // Психофармакология и биологическая наркология. – 2007. – Т. 7. – № 1. – С. 1423–1430. [Evseev AV, Parfenov EA, Pravdivtsev VA, et al. Zinc-Containing Aminothiol Antihypoxant πQ1104, and Its Influence on the Functional Activity of Brain Cell Mitochondria. Psychopharmacology and biological narcology. 2007;7(1):1423-1430. (In Russ.)]
  4. Дикманов В.В., Новиков В.Е., Марышева В.В., Шабанов П.Д. Антигипоксические свойства производных тиазолоиндола // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2011. – Т. 9. – № 3. – С. 60–64. [Dikmanov VV, Novikov VE, Marysheva VV, Shabanov PD. Antihypoxic properties of triazinoindol derivatives. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2011;9(3):60-64. (In Russ.)]
  5. Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Агаджанян Е.Ф., Шабанов П.Д. Бемитил потенцирует антиоксидантные эффекты импульсной гипоксической тренировки // Психофармакология и биологическая наркология. – 2005. – Т. 5. – № 1. – С. 836–840. [Zarubina IV, Nurmanbetova FN, Agadzhanyan EF, Shabanov PD. Bemythil strengthens antioxidative effects of interval hypoxic training. Psychopharmacology and biological narcology. 2005;5(1):836-840. (In Russ.)]
  6. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. От идеи С.П. Боткина о «предвоздействии» до феномена прекондиционирования. Перспективы применения феноменов ишемического и фармакологического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 1. – С. 4–28. [Zarubina IV, Shabanov PD. From the S.P. Botkin’s idea of “preexposure” to preconditioning phenomenon. Perspectives for use of phenomena of ischemic and pharmacological preconditioning. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy.2016;14(1):4-28. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF1414-28.
  7. Левченкова О.С., Новиков В.E., Парфенов Э.А. Антигипоксическая активность новых производных кумарина // Вятский медицинский вестник. – 2004. – № 2–4. – С. 40–43. [Levchenkova OS, Novikov VE, Parfenov EA. Antigipoksicheskaya aktivnost’ novykh proizvodnykh kumarina. Medical newsletter of Vyatka. 2004;(2-4):40-43. (In Russ.)]
  8. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Возможности фармакологического прекондиционирования // Вестник РАМН. – 2016. – Т. 71. – № 1. – С. 16–24. [Levchenkova OS, Novikov VE. Possibilities of Pharmacological Preconditioning. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2016; 71(1): 16-24. (In Russ.)] https://doi.org/10.15690/vra mn626.
  9. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике — итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11. – № 1. – С. 96–103. [Mikhin VP, Pozdnyakov YM, Khlebodarov FE, Kol’tsova ON. Mildronate in cardiology practice — current evidence, ongoing research, and future perspectives. Cardiovascular therapy and prevention. 2012;11(1):96-103. (In Russ.)]
  10. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Влияние гипоксена на морфо-функциональное состояние печени при экзогенной интоксикации // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т. 72. – № 5. – С. 43–45. [Novikov VE, Klimkina EI. Effects of Hypoxen on Morphological and Functional State of the Liver under of Exogenous Intoxication Conditions. Eksp Klin Farmakol. 2009;72(5):43-45. (In Russ.)]
  11. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α) как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11. – № 2. – С. 8–16. [Novikov VE, Levchenkova OS. Hypoxia-inducible factor as a pharmacological target. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2013;11(2):8-16. (In Russ.)
  12. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Прекондиционирование как способ метаболической адаптации организма к состояниям гипоксии и ишемии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2018. – Т. 17. – № 1. – С. 69–79. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Preconditioning as a method of metabolic adaptation to hypoxia and ischemia. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2018;17(1):69-79. (In Russ.)]
  13. Семенцов А.С., Маслов Л.Н., Бушов Ю.В. Кардиопротекторный эффект адаптивного феномена раннего гипоксического прекондиционирования и его фармакологическая имитация // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2017. – Т. 103. – № 9. – С. 1022–1031. [Sementsov AS, Maslov LN, Bushov YV. Cardioprotective effect of adaptive phenomenon of early hypoxic preconditioning and its pharmacological imitation. Ross Fiziol Zh im I.M. Sechenova. 2017;103(9):1022-1031. (In Russ.)]
  14. Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Петухова Н.Ф., Ромащенко С.В. Изучение антигипоксической активности новых соединений производных винилимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – Т. 113. – № 8. – С. 79–80. [Stratienko EN, Katunina NP, Petukhova NF, Romashchenko SV. The study of antihypoxic activity of new complex metal alkenilimidazol derivated compositions. Kubanskii nauchnyi meditsynskii vestnik. 2009;113(8):79-80. (In Russ.)]
  15. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб.: Информ-Навигатор, 2010. – 916 с. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Tsygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Saunt Petersburg: Inform-Navigator; 2010. 916 p. (In Russ.)]
  16. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Шляхто Е.В. Роль индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) в реализации цитопротективного эффекта ишемического и фармакологического посткондиционирования // Российский кардиологический журнал. – 2014. – Т. 115. – № 11. – С. 70–75. [Shcherbak NS, Galagudza MM, Shlyakhto EV. The role of hypoxia-induced factor-1 (HIF-1) in cytoprotection effect in ischemic and pharmacologic postconditioning. Russian journal of cardiology. 2014;115(11):70-75. (In Russ.)]. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2014-11-70-75.
  17. Якушева Е.Н., Мыльников П.Ю., Черных И.В., Щулькин А.В. Влияние мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α, в коре больших полушарий головного мозга крыс при ишемии // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2017. – Т. 117. – № 10. – С. 87–91. [Yakusheva EN, Myl’nikov PY, Chernykh IV, Shchul’kin AV. Mexidol effect on the factor induced by hypoxia HIF-1α expression in the rat cerebral cortex in ischemia. Zh Nevrol Psikhiatr im SS Korsakova. 2017;117(10):87-91. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/jnevro201711710187-91.
  18. Dezfulian C, Garrett M, Gonzalez NR. Clinical application of preconditioning and postconditioning to achieve neuroprotection. Transl Stroke Res. 2013;4(1):19-24. https://doi.org/10.1007/s12975-012-0224-3.
  19. Jin Z, Wu J, Yan LJ. Chemical Conditioning as an Approach to Ischemic Stroke Tolerance: Mitochondria as the Target. Int J Mol Sci. 2016;17(3):351. https://doi.org/10.3390/ijms17030351.
  20. Levchenkova OS, Novikov VE, Abramova ES, Feoktistova ZA. Signal Mechanism of the Protective Effect of Combined Preconditioning by Amtizole and Moderate Hypoxia. Bull Exp Biol Med. 2018;164(3):320-323. https://doi.org/10.1007/s10517-018-3981-5.
  21. Lukyanova LD. Mitochondrial Signaling in Hypoxia. Open J Endocr Metab Dis. 2013;03(03):213-225. https://doi.org/10.4236/ojemd.2013.33029.
  22. Lukyanova LD, Kirova YI, Germanova EL. The Role of Succinate in Regulation of Immediate HIF-1alpha Expression in Hypoxia. Bull Exp Biol Med. 2018;164(3):298-303. https://doi.org/10.1007/s10517-018-3976-2.
  23. Rybnikova E, Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia. Front Neurosci. 2015;9:388. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00388.
  24. Teti G, Focaroli S, Salvatore V, et al. The Hypoxia-Mimetic Agent Cobalt Chloride Differently Affects Human Mesenchymal Stem Cells in Their Chondrogenic Potential. Stem Cells Int. 2018;2018:3237253. https://doi.org/10.1155/2018/3237253.

Copyright (c) 2019 Novikov V.E., Levchenkova O.S., Klimkina E.I., Kulagin K.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».