Влияние блокатора грелиновых рецепторов [d-lys3]-ghrp-6 на содержание и обмен моноаминов в симметричных зонах мозга крыс, хронически потреблявших алкоголь

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Целью исследования было изучить влияния блокады грелиновых рецепторов GHS-R1a на состояние симметричных моноаминергических систем головного мозга крыс. В частности, предполагалось выяснить, способствует ли применение антагониста грелина [D-Lys3]-GHRP-6 восстановлению исходного содержания моноаминов и их метаболитов в головном мозге животных, хронически потребляющих алкоголь.

Методы. Опыты проведены на 22 самцах крыс линии «Вистар». Экспериментальные животные вместо питьевой воды получали 10 % раствор этанола. Крысы контрольных групп продолжали потреблять водопроводную воду. Через 6 месяцев после начала принудительной хронической алкоголизации 6 крысам, получавшим алкоголь, и 6 крысам, получавшим воду, в течение месяца, раз в три дня, интраназально вводили антагонист грелина [D-Lys3]-GHRP-6 (1 мкг/мкл, по 10 мкл в каждую ноздрю). Остальным животным в том же режиме вводили эквивалентный объем физраствора. Через 80 минут после последнего интраназального введения препаратов крыс декапитировали. В гипоталамусе, обонятельном бугорке, стриатуме и гиппокампе правой и левой сторон мозга методом ВЭЖХ с электрохимической детекцией определяли содержание норадреналина (НА), дофамина (ДА), диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), гомованилиновой кислоты (ГВК), серотонина (5-ГТ) и гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Полученные результаты обрабатывали по t-критерию Стьюдента с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 6.0.

Результаты. У контрольных крыс (не подвергавшихся воздействию ни алкоголя, ни препарата) в левом стриатуме обнаружилось достоверное преобладание уровня 5-ГИУК по сравнению с аналогичным показателем другой стороны мозга. Под действием хронического потребления 10 % раствора этанола исходная левосторонняя асимметрия исчезала. Этанол увеличивал содержание 5-ГТ в левом гиппокампе, 5-ГИУК — в правом обонятельном бугорке и ДА — в правом гипоталамусе. Препарат [D-Lys3]-GHRP-6 при интраназальном введении интактным крысам достоверно увеличивал соотношение 5-ГИУК/5-ГТ в правом обонятельном бугорке и уровень 5-ГИУК, ДОФУК и ГВК — в правом стриатуме. В гиппокампе, напротив, наблюдались левосторонние эффекты: повышался уровень 5-ГТ и уменьшалось соотношение 5-ГИУК/5-ГТ. При введении интактным крысам исследуемый препарат не влияет на состояние моноаминергических систем гипоталамуса. Между состоянием моноаминергических систем интактных животных и хронически алкоголизированных крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6, обнаруживались значимые различия. Так, в левом гиппокампе у алкоголизированных крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6, уровень 5-ГТ был выше, а соотношение 5-ГИУК/5-ГТ ниже, чем у контрольных интактных животных. Кроме того, в правом стриатуме крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6 на фоне хронической алкоголизации, было отмечено более высокое содержание метаболитов ДА, чем в соответствующей зоне мозга интактных контрольных животных. При сравнении двух групп крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6 (потреблявших воду и подвергавшихся принудительной алкоголизации), было обнаружено единственное различие: у алкоголизированных животных содержание ДА в левом гипоталамусе было ниже, чем у крыс, потреблявших воду.

Заключение. Таким образом, по своему влиянию на моноаминергические системы головного мозга [D-Lys3]-GHRP-6 не является антагонистом действия этанола. Скорее, этанол при хроническом воздействии снижает реактивность большинства моноаминергических систем на антагонист грелина. При этом избирательно повышается чувствительность ДА-ергической системы гипоталамуса к препарату [D-Lys3]-GHRP-6.

Об авторах

Инесса Владимировна Карпова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Автор, ответственный за переписку.
Email: inessa.karpova@gmail.com

канд. биол. наук, доцент, старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Евгений Рудольфович Бычков

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ; ФГБВОУ ВО «Санкт-Петербургский военный институт войск национальной гвардии Российской Федерации»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Email: bychkov@mail.ru

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; преподаватель кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ; доцент кафедры общей и практической психологии ФГБВОУ ВО «Санкт-Петербургский военный институт войск национальной гвардии Российской Федерации»; доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12; 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; 198206, г. Санкт-Петербург, ул. Летчика Пилютова, д. 1; 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2

Илья Юрьевич Тиссен

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: iljatis@mail.ru

научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Андрей Андреевич Лебедев

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБВОУ ВО «Санкт-Петербургский военный институт войск национальной гвардии Российской Федерации»

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; профессор кафедры общей и практической психологии ФГБВОУ ВО «Санкт-Петербургский военный институт войск национальной гвардии Российской Федерации»

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12; 198206, г. Санкт-Петербург, ул. Летчика Пилютова, д. 1

Петр Дмитриевич Шабанов

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Email: pdshabanov@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; заведующий кафедрой фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12; 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж

Список литературы

  1. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., и др. Антагонист рецепторов грелина [D-Lys3]-GHRP-6 снижает экспрессию условной реакции предпочтения места этанола у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 2. – С. 27–33. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Lebedev AA, et al. Antagonist receptorov grelina [D-Lys3]-GHRP-6 snizhaet ehkspressiyu uslovnoj reakcii predpochteniya mesta ehtanola u krys. Review on Clinical Pharmacology and Medicinal Therapy. 2015;13(2):27-33. (In Russ.)]
  2. Карпова И.В., Михеев В.В., Марышева В.В., и др. Изменения содержания моноаминов в симметричных структурах мозга агрессивных мышей-изолянтов линии C57Bl/6 под влиянием окситоцина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – № 11. – С. 546–550. [Karpova IV, Mikheev VV, Marysheva VV, et al. Oxytocin-induced changes in monoamine level in symmetric brain structures of isolated aggressive C57Bl/6 mice. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015;160(5):605-609. (In Russ.)]. doi: 10.1007/s10517-016-3228-2.
  3. Chen Ch-Y, Asakawa A, Fujimiya M, et al. Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility. Pharmacol Rev. 2009;61:430-481. doi: 10.1124/pr.109.001958.
  4. Cory-Slechta DA, Weston D, Liu S, Allen JL. Brain hemispheric differences in the neurochemical effects of lead, prenatal stress, and the combination and their amelioration by behavioral experience. Toxicol Sci. 2013;132(2):419-30. doi: 10.1093/toxsci/kft015.
  5. Davis KW, Wellman PJ, Clifford PS. Augmented cocaine conditioned place preference in rats pretreated with systemic ghrelin. Regul Peptides. 2007;140(3):148-152. doi: 10.1016/j.regpep.2006.12.003.
  6. Diano S, Farr SA, Benoit SC, et al. Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neuroscience. 2006;9:381-388. doi: 10.1038/nn1656.
  7. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, et al. The role of the central ghrelin system in reward from food and chemical drugs. Molecular and Cellular Endocrinology. 2011;340:80-87. doi: 10.1016/j.mce.2011.02.017.
  8. Engel JA, Fahlke C, Hulthe P, et al. Biochemical and behavioral evidence for an interaction between ethanol and calcium-channel antagonists. Alcohol and Alcoholism. 1988;23(3):A13-A113. doi: 10.1007/BF01244784.
  9. Ferrini F, Salio C, Lossi L, Merighi A. Ghrelin in Central Neurons. Curr Neuropharmacol. 2009;7(1):37-49. doi: 10.2174/157015909787602779.
  10. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system. Addiction Biology. 2011;16(1):82-91. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00231.x.
  11. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, et al. Alpha-conotoxin MII-sensitive nicotinic acetylcholine receptors are involved in mediating the ghrelin-induced locomotor stimulation and dopamine overflow in nucleus accumbens. European Neuropsychopharmacolology. 2008;18(7):508-518. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.02.006.
  12. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, et al. Requirement of central ghrelin signaling for alcohol reward. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106 (27):11318-11323. doi: 10.1073/pnas.0812809106.
  13. Kaur S, Ryabinin AE. Ghrelin receptor antagonism decreases alcohol consumption and activation of perioculomotor urocortin-containing neurons. Alcoholism – Clinical and Experimental Research. 2010;34(9):1525-1534. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01237.x.
  14. Kern A, Mavrikaki M, Ullrich C, et al. Hippocampal Dopamine/DRD1 signaling dependent on the ghrelin receptor. Cell. 2015;163(5):1176-1190. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.062.
  15. Krasnova IN, Bychkov ER, Lioudyno VI, et al. Intracerebroventricular administration of substance P increases dopamine content in the brain of 6-hydrodopamine lesioned rats. Neuroscience. 2000;95(1):113-117. doi: 10.1016/S0306-4522(99)00400-5.
  16. Moulin A, Demange L, Berge G, et al. Toward potent ghrelin receptor ligands based on trisubstituted 1 2,4-triazole structure. 2. Synthesis and pharmacological in vitro and in vivo evaluations. Journal of Medicinal Chemistry. 2007;50;5790-5806. doi: 10.1021/jm0704550.
  17. Nagaya N, Itoh T, Murakami S, et al. Treatment of cachexia with ghrelin in patients with COPD. Chest. 2005;128:1187-93. doi: 10.1378/chest.128.3.1187.
  18. Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Annals of Internal Medicine. 2008;149(9):601-611. doi: 10.7326/0003-4819-149-9-200811040-00003.
  19. Quarta D, Di Francesco C, Melotto S. Systemic administration of ghrelin increases extracellular dopamine in the shell but not the core subdivision of the nucleus accumbens. Neurochemistry International. 2009;54(2):89-94. doi: 10.1016/j.neuint.2008.12.006.
  20. Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving – an incentivesensitization theory of addiction. Brain Research Reviews. 1993;18(3):247-291. doi: 10.1016/0165-0173(93)90013-P.
  21. Rosen GD, Finklestein S, Stoll AL, et al. Neurochemical asymmetries in the albino rat’s cortex, striatum, and nucleus accumbens. Life Sci. 1984;34(12):1143-8. doi: 10.1016/0024-3205(84)90085-7.
  22. Sato T, Nakamura Y, Shiimura Y, et al. Structure, regulation and function of ghrelin. J Biochem. 2012;151(2):119-128. doi: 10.1093/jb/mvr134.
  23. Schneider ER, Darby R, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexin, but not ghrelin, injected in the lateral hypothalamus increases alcohol intake in alcohol-drinking rats. Alcoholism – Clinical and Experimental Research. 2007;31(6):199A.

© Карпова И.В., Бычков Е.Р., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Шабанов П.Д., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».