Коррекция гипоксических состояний метаболическими предшественниками эндогенного активатора митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования — изучить антигипоксические свойства уридина и уридин-5ʼ-моно­фосфата (УМФ), которые являются метаболическими предшественниками природного активатора митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов (митоКАТФ-ка­налов) уридиндифосфата, на моделях гипоксической гипоксии с гиперкапнией (ГГсГ), гемической гипоксии и локальной циркуляторной гипоксии.

Методы. ГГсГ моделировали на самцах и самках белых беспородных мышей массой 28–30 г. Животных помещали по одному в герметически закрывающиеся банки и определяли продолжительность их жизни в замкнутом объеме. Антигипоксическую активность препаратов сравнивали с эталонным анигипоксантом амтизолом, который вводили в дозе 50 мг/кг. Гемическую гипоксию вызывали у крыс линии Вистар массой 350–370 г введением нитрита натрия внутримышечно в дозе 100 мг/кг. Об эффективности препаратов судили по продолжительности жизни животных. За 30 мин до начала ГГсГ и гемической гипоксии животным внутрибрюшинно вводили уридин или УМФ в дозе 30 мг/кг. Локальную циркуляторную гипоксию моделировали на крысах-самцах линии Вистар массой 250–300 г. Острую коронарную недостаточность длительностью 60 мин воспроизводили перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии (ЛКА). Уридин или УМФ (30 мг/кг внутривенно) вводили за 5 мин до окклюзии ЛКА. Для установления роли митоКАТФ-каналов в механизме антигипоксического действия исследуемых препаратов использовали селективный блокатор этих каналов 5-гидроксидеканоат (5 мг/кг, внутривенно, за 5 мин до инъекции уридина или УМФ). Антигипоксическую активность уридина и УМФ оценивали по изменению объема поврежденного миокарда.

Результаты. При ГГсГ наблюдалась разная устойчивость к гипоксии у самок и самцов мышей. Самки обладали большей устойчивостью, продолжительность их жизни в замкнутом объеме была на 43 % больше, чем самцов. У мышей-самцов уридин и УМФ проявляли антигипоксические свойства, увеличивая продолжительность жизни животных на 25 и 20 % соответственно. Этот эффект был в 2 раза меньше, чем у амтизола. В аналогичных условиях у мышей-самок препараты не оказывали защитного действия. При гемической гипоксии продолжительность жизни крыс, которым вводили уридин и УМФ, не отличалась от контрольных значений. Циркуляторная гипоксия приводила к формированию локальной зоны повреждения миокарда. Введение уридина или УМФ за 5 мин до окклюзии сопровождалось уменьшением объема повреждения в 2 и 3,5 раза соответственно. Ингибитор мито-КАТФ-каналов блокировал защитный эффект этих соединений.

Заключение. Уридин и УМФ оказывают умеренное антигипоксическое действие при ГГсГ и выраженное защитное действие в условиях циркуляторной гипоксии. Антигипоксическая активность препаратов при ГГсГ проявляется по-разному у самок и самцов мышей. Это может быть связано с половыми различиями в устойчивости животных к воздействию гипоксии и обусловлено особенностями функционирования митоКАТФ-каналов. Максимальный эффект наблюдается у самцов, обладающих исходно более низкой устойчивостью к кислородной недостаточности. При циркуляторной гипоксии механизм защитного действия уридина и УМФ связан с активацией митоКАТФ-каналов.

Об авторах

Ирина Борисовна Крылова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Автор, ответственный за переписку.
Email: irinakrylova@mail.ru

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. акад. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Альбина Федоровна Сафонова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: a.safonova@list.ru

научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. акад. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Ремовна Евдокимова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: enatalyar@mail.ru

канд. биол. наук, научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. акад. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Бульон В.В., Селина Е.Н., Крылова И.Б. Фармакологическая коррекция цитотоксического действия циркуляторной гипоксии в эксперименте // Известия Российской военно-медицинской академии. - 2017. - Т. 36. - № 2 (прил. 1). - С. 133-134. [Bulion VV, Selina EN, Krylova IB. Farmakologicheskaya korrektsiya tsitotoksicheskogo deystviya tsirkulyatornoy gipoksii v eksperimente. Izvestiya Rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii. 2017;36(2, suppl. 1):133-134. (In Russ.)]
  2. Бульон В.В., Крылова И.Б., Родионова О.М., и др. Сравнительное изучение кардиопротекторных эффектов уридин-5´-монофосфата и уридин-5´-трифосфата на ранних сроках острой ишемии миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 9. - С. 297-300. [Bulion VV, Krylova IB, Rodionova OM, et al. Comparative study of cardioprotective effects of uridine-5′-monophosphate and uridine-5′-triphosphate during the early periods of acute myocardial ischemia. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007;144(3):322-325].
  3. Зарубина И.В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и экспериментальной терапии. - 2005. - T. 4. - № 1. - C. 49-51. [Zarubina IV. Molekulyarnyye mekhanizmy individualnoy ustoychivosti k gipoksii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2005;4(1):49-51. (In Russ.)]
  4. Кашуро В.А., Долго-Сабуров В.Б., Башарин В.А., и др. Некоторые механизмы нарушения биоэнергетики и оптимизация подходов к их фармакотерапии // Биомедицинский журнал. - 2010. - T. 11. - СТ 52 - С. 611-634. [Kashuro VA, Dolgo-Saburov VB, Basharin VA, et al. Some mechanisms of bioenergy disorders and optimization of the approaches to its pharmacotherapy. Biomeditsinskiy zhurnal Medline.ru. 2010;11(Art.52):611-634. (In Russ.)]
  5. Крылова И.Б., Бульон В.В., Селина Е.Н., и др. Влияние уридина на энергетический обмен, ПОЛ и антиоксидантную систему в миокарде в условиях острой коронарной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 5. - С. 596-599. [Krylova IB, Bulion VV, Selina EN, et al. Effect of uridine on energy metabolism, LPO, and antioxidant system in the myocardium under conditions of acute coronary insufficiency. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012;153(5):644-646. (In English)]
  6. Крылова И.Б., Бульон В.В., Селина Е.Н., и др. Коррекция энергодефицита в кардиомиоцитах в условиях острой ишемии миокарда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т. 15. - Спецвыпуск 2. - С. 37-38. [Krylova IB, Bulon VV, Selina EN, et al. Korrektsiya energodefitsita v kardiomiotsitakh v usloviyakh ostroy ishemii miokarda. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2017;15(Suppl. 2):37-38. (In Russ.)]
  7. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - № 2. - С. 2-11. [Lukianova LD. Rol bioenergeticheskikh narusheniy v patogeneze gipoksii. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimentalnaya terapiya. 2004;(2):2-11. (In Russ.)]
  8. Лукьянова Л.Д. Сигнальная роль митохондрий при адаптации к гипоксии // Фiзiол. журн. - 2013. - Т. 59. - № 6. - С. 141-154. [Lukianova LD. Signalnaya rol mitokhondriy pri adaptatsii k gipoksii. Fiziol zhurn. 2013;59(6):141-154. (In Russ.)]
  9. Малкова Я.Г., Кальченко Г. Использование различных моделей гипоксии в экспериментальной фармакологии // Молодой ученый. - 2010. - № 3. - С. 318-319. [Malkova YaG, Kalchenko G. Ispolzovaniye razlichnykh modeley gipoksii v eksperimentalnoy farmakologii. Molodoy uchenyy. 2010;(3):318-319. (In Russ.)]
  10. Маньковская И.Н., Носарь В.И., Горбачева О.С., и др. Влияние уридина на выносливость животных с разной устойчивостью к физической нагрузке: роль митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала // Биофизика. - 2014. - Т. 59. - № 5. - С. 941-945. [Mankovskaya IN, Nosar VI, Gorbacheva OS, et al. Vliyaniye uridina na vynoslivost zhivotnykh s raznoy ustoychivostyu k fizicheskoy nagruzke: rol mitokhondrialnogo ATF-zavisimogo kaliyevogo kanala. Biofizika. 2014;59(5):941-945. (In Russ.)]
  11. Миронова Г.Д., Шигаева М.И., Гриценко Е.Н., и др. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - № 1. - С. 30-36. [Mironova GD, Shigaeva MI, Gritsenko EN, et al. Activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel in animals with different resistance to hypoxia before and after the course of hypoxic training. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011;151(1):25-29. (In English)]
  12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. [Rukovodstvo po eksperimentalnomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Ed by R.U. Khabriyeva. Moscow: Meditsina; 2005. (In Russ.)]
  13. Crestanello J, Doliba N, Babsky A, et al. Opening of potassium channels protects mitochondrial function from calcium overload. J Surg Res. 2000;94(2):116-123. doi: 10.1006/jsre.2000.5979.
  14. Frederiks W, Schellens J, Marx F, et al. Histochemical detection of glycogen phosphorylase activity as parameter for early ischaemic damage in rat heart. Basic Res Cardiol. 1993;88:130-140.
  15. Garlid K. Opening mitochondrial KATP in thre heart - what happens and what does not happen. Basic Res Cardiol. 2000;95:275-279. doi: 10.1007/s003950070046.
  16. Matejíková J, Kucharská J, Pintérová M, et al. Protection against ischemia-induced ventricular arrhythmias and myocardial dysfunction conferred by preconditioning in the rat heart: involvement of mitochondrial K(ATP) channels and reactive oxygen species. Physiol Res. 2009;58(1):9-19.
  17. Matsushita S, Fanburg BL. Pyrimidine nucleotide synthesis in the normal and hypertrophying rat heart. Relative importance of the de novo and “salvage” pathways. Circ Res. 1970;27(3):415-428. doi: 10.1161/01.RES.27.3.415.
  18. Mironova GD, Negoda AE, Marinov BS, et al. Functional distinctions between the mitochondrial ATP-dependent K+ channel (mitoKATP) and its inward rectifier subunit (mitoKIR). J Biol Chem. 2004;279(31):32562-8. doi: 10.1074/jbc.M401115200.
  19. Murata M, Akao M, O’Rourke B, Marbán E. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca(2+) overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection. Circ Res. 2001;89(10):891-898. doi: 10.1161/hh2201.100205.
  20. Negoda AE, Kachaeva EV, Mironova GD, Chailakhyan LM. The regulatory mechanism of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel by the adenine nucleotides. Dokl Biochem Biophys. 2005;400:4-6. doi: 10.1007/s10628-005-0019-5.
  21. OʼRourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. Circ Res. 2004, 94:420-432. doi: 10.1161/01.RES.0000117583.66950.43.
  22. Pain T, Yang XM, Critz SD, et al. Opening of mitochondrial K(ATP) channels triggers the preconditioned state by generating free radicals. Circ Res. 2000;87(6):460-466. doi: 10.1161/01.RES.87.6.460.
  23. Xu M, et al. Mitochondrial K(ATP) channel activation reduces anoxic injury by restoring mitochondrial membrane potential. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;281(3): H1295-303. doi: 10.1152/ajpheart.2001.281.3.H1295.
  24. Zhu B, Min S, Long C, et al. Ischemic preconditioning in immature hearts: mechanism and compatibility with cardioplegia. Chin Med J (Engl). 2003;116(2):253-7.

© Крылова И.Б., Сафонова А.Ф., Евдокимова Н.Р., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».