Исследование противосудорожной активности новых лигандов NMDA-рецепторного комплекса — производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

NMDA-рецепторы играют значимую роль в процессах эпилептогенеза. Экспериментальные данные свидетельствует о выраженном противосудорожном действии антагонистов NMDA-рецепторов, однако применение изученных NMDA-лигандов остается ограниченным в связи с их низкой эффективностью и токсическими эффектами. Целью исследования являлось изучение противосудорожного действия новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса — производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот (ИДК) в модели NMDA-индуцированных судорог у мышей. Тестируемые соединения (ИЭМ-2258 и ИЭМ-2248) вводили в боковой желудочек мозга бодрствующей мыши в дозах 0,1–0,5 мкмоль в 5 мкл за 15 мин до конвульсанта (NMDA). В качестве препарата сравнения использовали вальпроевую кислоту. Результаты исследования показали, что производные ИДК проявляют противосудорожную активность различной степени выраженности. Значимый противосудорожный эффект установлен для соединения ИЭМ-2258 в дозе 0,4 мкмоль, на фоне применения которой наблюдалось достоверное уменьшение продолжительности судорог, по сравнению с предыдущей дозой тестируемого вещества, и отсутствовали NMDA-индуцированные летальные исходы. Соединение ИЭМ-2248 проявляло противосудорожную активность в дозе 0,2 мкмоль, в 100 % случаев предотвращая летальные исходы и полностью защищая животных от развития судорог. Таким образом, данные, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют о способности новых производных ИДК (ИЭМ-2258 и ИЭМ-2248) оказывать дозозависимое противосудорожное действие, обусловленное блокадой NMDA-рецептороного комплекса, что свидетельствует о перспективности разработки данных агентов и дальнейшего поиска эффективных и безопасных противосудорожных средств среди соединений данного класса.

Об авторах

Екатерина Евгеньевна Яковлева

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»

Автор, ответственный за переписку.
Email: eeiakovleva@mail.ru

канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Станислав Павлович Фокша

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»

Email: dr.foksha@mail.ru

аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Мария Александровна Брусина

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»

Email: mashasemen@gmail.com

канд. хим. наук, младший научный сотрудник лабораторией синтеза и нанотехнологий лекарственных веществ

Россия, Санкт-Петербург

Лариса Георгиевна Кубарская

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»; Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии федерального медико-биологического агентства»

Email: larkub@yandex.ru

канд. биол. наук, ведущий инженер лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова; старший научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург

Левон Борисович Пиотровский

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»

Email: piotrovsky@yandex.ru

д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией синтеза и нанотехнологий лекарственных веществ

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Рудольфович Бычков

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»; Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Email: bychkov@mail.ru

канд. мед. наук, заведующий лабораторией химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова; преподаватель кафедры фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Петр Дмитриевич Шабанов

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»

Email: pdshabanov@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом им. С.В. Аничкова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейрофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. – СПб.: Невский диалект, 2000. – 297 с. [Bespalov AYu, Zvartau EE. Neyrofarmakologiya antagonistov NMDA-retseptorov. Saint Petersburg: Nevskiy dialekt; 2000. 297 р. (In Russ.)]
  2. Ефремов О.М., Александрова И.Я., Куликов С.В., и др. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2005. – Т. 68. – № 1. – С. 7–9. [Efremov OM, Aleksandrova IYa, Kulikov SV, et al. Effect of some imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives on the activity of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Experimental and clinical pharmacology. 2005;68(1):7-9. (In Russ.)]. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2005-68-1-7-9.
  3. Липатова Л.В., Дубинина Е.Е., Алексеева Д.В., и др. Роль окислительного стресса в патогенезе эпилепсии // Сибирское медицинское обозрение. – 2017. – № 1. – С. 11–16. [Lipatova LV, Dubinina EE, Alekseeva DV. The role of oxidative stress in the pathogenesis of epilepsy. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2017;(1):11-16. (In Russ.)]. https://doi.org/10.20333/2500136-2017-1-11-16.
  4. Зайцев А.В., Ким К.Х., Фролова Е.В., и др. Противосудорожное действие антагонистов NMDA и кальций проницаемых AMPA рецепторов при использовании модели максимального электрошока у крыс // Нейрохимия. – 2014. – Т. 31. – № . 4. – С. 335. [Zaytsev AV, Kim KKh, Frolova EV, et al. Protivosudorozhnoye deystviye antagonistov NMDA i kal’tsiy pronitsayemykh AMPA retseptorov pri ispol’zovanii modeli maksimal’nogo elektroshoka u krys. Neyrokhimiya. 2014;31(4):335. (In Russ.)]. https://doi.org/10.7868/S102781331404013X.
  5. Перфилова В.Н., Тюренков И.Н. Глутаматные ионотропные рецепторы: структура, локализация, функции // Успехи физиологических наук. – 2016. – Т. 47. – № 1. – С. 80–96. [Perfilova VN, Tyurenkov IN. Glutamate ionotropic receptors: structure, localization, functions. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2016;47(1):80-96. (In Russ.)]
  6. Смоленский В.И., Овсепян С.В., Зайцев А.В. Транспортеры глутамата (ЕААТ-1–3) как фактор патогенеза и перспективная терапевтическая мишень при эпилепсии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2019. – Т. 105. – № 9. – С. 1096–1112. [Smolensky IV, Ovsepian SV, Zaitsev AV. Glutamate transporters (EAATs 1–3) as contributors to the pathogenesisand promising therapeutic targets in epilepsy. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2019;105(9):1096-1112. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1134/S0869813919090097.
  7. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2005. – 832 с. [Habriev RU. Rukovodstvo po eksperimental’nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. 2nd revised and updated. Moscow: Meditsina; 2005. 832 р. (In Russ.)]
  8. Bruno V, Caraci F, Copani A, et al. The impact of metabotropic glutamate receptors into active neurodegenerative processes: a bdark side in the development of new symptomatic treatments for neurologic and psychiatric disorders. Neuropharmacol. 2017;115:180-192. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.04.044.
  9. Casillas-Espinosa PM, Powell KL, O’Brien TJ. Regulators of synaptic transmission: roles in the pathogenesis and treatment of epilepsy. Epilepsia. 2012;53(9):41-58. https://doi.org/10.1111/epi.12034.
  10. Chao XD, Fei F, Fei Z. The role of excitatory amino acid transporters in cerebral ischemia. Neurochem Res. 2010;35(8): 1224-1230. https://doi.org/10.1007/s11064-010-0178-3.
  11. Eid T, Gruenbaum SE, Dhaher R, et al. The glutamate-glutamine cycle in epilepsy. Adv Neurobiol. 2016;13:351-400. https://doi.org/10.1007/978-3-319-45096-4_14.
  12. Hanrahan B, Abbasy MS, Carson RP. Felbamate. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2020.
  13. Herrmann EK, Hahn K, Kratzer C. Status epilepticus as a risk factor for postencephalitic parenchyma loss evaluated by ventricle brain ratio measurement on MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27(6):1245-1251.
  14. Kew JN, Kemp JA. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology (Berl). 2005;179(1):4-29. https://doi.org/10.1007/s00213-005-2200-z.
  15. Krauss GL, Serratosa JM, Villanueva V, et al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology. 2012;78(18):1408-1415. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318254473a.
  16. Lapin IP. Stimulant and convulsive effects of kynurenines injected into brain ventricles in mice. J Neural Transmision. 1978;42(1):37-43. https://doi.org/10.1007/BF01262727.
  17. Mehta A, Prabhakar M, Kumar P, et al. Excitotoxicity: bridge to various triggers in neurodegenerative disorders. Eur J Pharmacol. 2013;698(1-3):6-18. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.10.032.
  18. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci. 2004;5(7):553-564. https://doi.org/10.1038/nrn1430.
  19. Shi LL, Dong J, Ni H, et al. Felbamate as an add-on therapy for refractory partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;7(7): CD008295. https://doi.org/10. 1002/14651858.CD008295.pub4.
  20. Singh K, Shah YD, Luciano D, et al. Safety and efficacy of perampanel in children and adults with various epilepsy syndromes: a single-center postmarketing study. Epilepsy Behav. 2016;61:41-45. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.05.007.
  21. Szydlowska K, Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity. Cell Calcium. 2010;47(2):122-129. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2010.01.003.
  22. Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev. 2010;62(3):405-496. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451.
  23. Van der Staay FJ, Rutten K, Erb C, Blokland A. Effects of the cognition impairer MK-801 on learning and memory in mice and rats. Behav Brain Res. 2011;220(1):215-229. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2011.01.052.
  24. Wesnes KA, Edgar C, Dean AD, Wroe SJ. The cognitive and psychomotor effects of remacemide and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Behav. 2009;14(3):522-528. https://doi.org/10.1016/j.yebeh. 2008.11.012.
  25. Zaitsev AV, Kim KKh, Vasilev DS, et al. N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers prevent pentylenetetrazole-induced convulsions and morphological changes in rat brain neurons. J Neurosci Res. 2015;93(3):454-465. https://doi.org/10.1002/jnr.23500.

© Яковлева Е.Е., Фокша С.П., Брусина М.А., Кубарская Л.Г., Пиотровский Л.Б., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».