Генетическая предрасположенность к ювенильному идиопатическому артриту в белорусской популяции: анализ межгенных взаимодействий

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Определены частоты распространения аллельных вариантов и их комбинаций в полиморфных локусах генов RUNX3, RUNX1, STAT4, TRAF1/C5, MIF, CTLA4, PTPN2 у 118 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). Выявлен неравнозначный вклад отдельных полиморфных вариантов в предрасположенность к различным подтипам ЮИА: с системным артритом ассоциированы минорный аллель A (p = 0,0057) и гомозиготы AA (p = 0,042) в локусе RUNX3 (rs11249215); в группе серонегативного полиартрита чаще встречается минорный аллель Т (p = 0,03) в локусе STAT4 (rs7574865); у детей с олигоартритом выше частота гомозигот по минорному аллелю G (p = 0,026) в локусе PTPN2 (rs2542151). Обнаружено 12 парных комбинаций генотипов, влияющих на вероятность развития ЮИА в общей выборке, при этом сочетания разных генотипов в пределах одной и той же пары локусов могут иметь противоположные эффекты. Несмотря на то что группа детей с ЮИА в целом и после стратификации по полу не отличалась от контрольных групп по результатам анализа отдельных локусов, изучение межгенных взаимодействий с помощью многофакторного сокращения размерности выявило сочетание генотипов по пяти локусам — CC (rs5742909) / AG (rs231775) / AG (rs3761847) / СТ (rs9979383) / TT (rs2542151), оцениваемое как рисковое (p = 0,0099). Полученные результаты подтверждают целесообразность учета комбинаций генотипов при оценке рисковой значимости однонуклеотидных замен.

Об авторах

Анна Андреевна Яцкив

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Автор, ответственный за переписку.
Email: a-yackiv@yandex.ru
SPIN-код: 2331-6000

Младший научный сотрудник лаборатории молекулярных основ стабильности генома

Белоруссия, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27

Наталья Викторовна Савина

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.savina@igc.by
Scopus Author ID: 7004556893

Научный сотрудник лаборатории молекулярных основ стабильности генома

Белоруссия, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27

Наталья Васильевна Никитченко

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.nikitchenko@igc.by
Scopus Author ID: 6602842335

Научный сотрудник лаборатории молекулярных основ стабильности генома

Белоруссия, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27

Татьяна Дановна Кужир

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: t.kuzhir@igc.by
Scopus Author ID: 6602670470

доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории молекулярных основ стабильности генома

Белоруссия, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27

Алексей Михайлович Чичко

УО «Белорусский государственный медицинский университет»

Email: childill1@bsmu.by

Кандидат медицинских наук, доцент

Белоруссия, 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83

Александр Васильевич Сукало

УО «Белорусский государственный медицинский университет»

Email: childill1@bsmu.by
Scopus Author ID: 57190016687

Академик, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры.

Белоруссия, 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83

Роза Иосифовна Гончарова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: r.goncharova@igc.by
Scopus Author ID: 6701368733

Доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярных основ стабильности генома

Белоруссия, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27

Список литературы

  1. Fujikawa S, Okuni M. A nationwide surveillance study of rheumatic diseases among Japanese children. Acta Paediatr Jpn. 1997;39(2):242-244. https://doi.org/10.1111/j.1442-200x.1997.tb03592.x
  2. Moe N, Rygg M. Epidemiology of juvenile chronic arthritis in northern Norway: a ten-year retrospective study. Clin Exp Rheumatol. 1998;16(1):99-101.
  3. Prahalad S, Glass DN. Is juvenile rheumatoid arthritis/juvenile idiopathic arthritis different from rheumatoid arthritis? Arthritis Research Therapy. 2002;4(3): 303-310. https://doi.org/10.1186/ar594.
  4. Hinks A, Cobb J, Marion MC, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nat Genet. 2013;45(6):664-669. https://doi.org/10.1038/ng.2614.
  5. Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. Am J Hum Genet. 2011;88(1):76-82. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.011.
  6. Vermeulen SH, Den Heijer M, Sham P, Knight J. Application of multi-locus analytical methods to identify interacting loci in case-control studies. Ann Hum Genet. 2007;71(Pt 5):689-700. https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.2007.00360.x.
  7. Савина Н.В., Яцкив А.А., Никитченко Н.В., и др. Полиморфизм ряда генов иммунного и воспалительного ответа как фактор предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту // Молекулярная и прикладная генетика. – 2018. – Т. 24. – С. 22–36. [Savina NV, Yatskiu HA, Nikitchenko NV, et al. Polymorphism of a set of genes involeved in immune and inflammatory responses as a predisposing factor for juvenile idiopathic arthritis. Molekulzrnaya i prikladnaya genetika. 2018;24: 22-36. (In Russ.)]
  8. Saurenmann RK, Rose JB, Tyrrell P, et al. Epidemiology of juvenile idiopathic arthritis in a multiethnic cohort: ethnicity as a risk factor. Arthritis Rheum. 2007;56(6): 1974-1984. https://doi.org/10.1002/art.22709.
  9. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International league of associations for rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004;31(2): 390-392.
  10. Cattalini M, Soliani M, Caparello MC, Cimaz R. Sex differences in pediatric rheumatology. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(3):293-307. https://doi.org/ 10.1007/s12016-017-8642-3.
  11. Салугина С.О. Функциональный статус и качество жизни взрослых больных ювенильным артритом при длительном течении заболевания // Современная ревматология. – 2011. – Т. 5. – № 1. – С. 33–39. [Salugina SO. Functional status and quality of life in adult patients with juvenile arthritis during the long-term course of disease. Sovremennaya revmatologiya. 2011;5(1):33-39. (In Russ.)]
  12. Lotem J, Levanon D, Negreanu V, et al. Runx3 in immunity, inflammation and cancer. Adv Exp Med Biol. 2017;962:369-393. https://doi.org/10.1007/978-981-10-3233-2_23.
  13. Wong WF, Kurokawa M, Satake M, Kohu K. Down-regulation of Runx1 expression by TCR signal involves an autoregulatory mechanism and contributes to IL-2 production. J Biol Chem. 2011;286(13):11110-11118. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.166694.
  14. West MJ, Farrell PJ. Roles of RUNX in B cell immortalisation. Adv Exp Med Biol. 2017;962:283-298. https://doi.org/10.1007/978-981-10-3233-2_18.
  15. Hsu FC, Shapiro MJ, Dash B, et al. An essential role for the transcription factor Runx1 in T cell maturation. Sci Rep. 2016;6:23533. https://doi.org/10.1038/srep23533.
  16. Yano F, Hojo H, Ohba S, et al. A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):748-753. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201745.
  17. Авдеева А.С., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) // Научно-практическая ревматология. – 2014. – Т. 52. – № 1. – С 79–84. [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Nasonov EL. The clinical significance of matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis patients (review of the literature and our own data). Science-practical rheumatology. 2014;52(1):79-84. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-79-84.
  18. Vecellio M, Roberts AR, Cohen CJ, et al. The genetic association of RUNX3 with ankylosing spondylitis can be explained by allele-specific effects on IRF4 recruitment that alter gene expression. Ann Rheum Dis. 2016;75(8):1534-1540. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207490.
  19. Tsoi LC, Spain SL, Knight J, et al. Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat Genet. 2012;44(12): 1341-1348. https://doi.org/10.1038/ng.2467.
  20. Eyre S, Bowes J, Diogo D, et al. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44(12):1336-1340. https://doi.org/10.1038/ng.2462.
  21. Steel KJ, Hinks A, Barton A, et al. OP0050 Fine mapping and expression of a locus overlapping 3 Types of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(3): А66-А67. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013- eular.255.
  22. Hinks A, Eyre S, Ke X, et al. Overlap of disease susceptibility loci for rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(6): 1049-1053. https://doi.org/10.1136/ard.2009.110650.
  23. Frucht DM, Aringer M, Galon J, et al. Stat4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1-mediated inflammation. J Immunol. 2000;164(9):4659-4664. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.9.4659.
  24. Lamana A, Balsa A, Rueda B, et al. The TT genotype of the STAT4 rs7574865 polymorphism is associated with high disease activity and disability in patients with early arthritis. PLoS One. 2012;7(8): e43661. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043661.
  25. Lamana A, López-Santalla M, Castillo-González R, et al. The minor allele of rs7574865 in the STAT4 gene is associated with increased mRNA and protein expression. PLoS One. 2015;10(11): e0142683. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142683.
  26. Denkinger CM, Metz C, Fingerle-Rowson G, et al. Macrophage migration inhibitory factor and its role in autoimmune diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2004;52(6):389-400.
  27. Llamas-Covarrubias MA, Valle Y, Bucala R, et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): genetic evidence for participation in early onset and early stage rheumatoid arthritis. Cytokine. 2013;61(3): 759-765. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.12. 032.
  28. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995;182(2):459-465. https://doi.org/10.1084/jem.182.2.459.
  29. Yanagawa T, Hidaka Y, Guimaraes V, et al. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(1):41-55. https://doi.org/10.1210/jcem.80.1.7829637.
  30. Awata T, Kurihara S, Iitaka M, et al. Association of CTLA-4 gene A-G polymorphism (IDDM12 locus) with acute-onset and insulin-depleted IDDM as well as autoimmune thyroid disease (Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis) in the Japanese population. Diabetes. 1998;47(1): 128-129. https://doi.org/10.2337/diab.47.1.128.
  31. Krokowski M, Bodalski J, Bratek A, et al. CTLA-4 gene polymorphism is associated with predisposition to IDDM in a population from central Poland. Diabetes Metab. 1998;24(3):241-243.
  32. Ligers A, Xu C, Saarinen S, et al. The CTLA-4 gene is associated with multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 1999;97(1-2):182-190. https://doi.org/10.1016/ S0165-5728(99)00072-7.
  33. Kemp EH, Ajjan RA, Waterman EA, et al. Analysis of a microsatellite polymorphism of the cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 gene in patients with vitiligo. Br J Dermatol. 1999;140(1):73-78. https://doi.org/10.1046/j.1365-2133.1999.02610.x.
  34. Gonzalez-Escribano MF, Rodriguez R, Valenzuela A, et al. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. 1999;53(3):296-300. https://doi.org/10.1034/j.1399-0039.1999.530311.x.
  35. Bek S, Bojesen AB, Nielsen JV, et al. Systematic review and meta-analysis: pharmacogenetics of anti-TNF treatment response in rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics J. 2017;17(5):403-411. https://doi.org/10.1038/tpj.2017.26.
  36. Rickert RC, Jellusova J, Miletic AV. Signaling by the tumor necrosis factor receptor superfamily in B-cell biology and disease. Immunol Rev. 2011;244(1): 115-133. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011. 01067.x.
  37. Yang S, Wang Y, Mei K, et al. Tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2)·interleukin-17 receptor D (IL-17RD) heteromerization reveals a novel mechanism for NF-κB activation. J Biol Chem. 2015;290(2):861-871. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.586560.
  38. Borghi A, Verstrepen L, Beyaert R. TRAF2 multitasking in TNF receptor-induced signaling to NF-κB, MAP kinases and cell death. Biochem Pharmacol. 2016;116: 1-10. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2016.03.009.
  39. Plenge RM, Seielstad M, Padyukov L, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis – a genomewide study. N Engl J Med. 2007;357(12): 1199-1209. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073491.
  40. Zhu J, Zhang D, Wu F, et al. Single nucleotide polymorphisms at the TRAF1/C5 locus are associated with rheumatoid arthritis in a Han Chinese population. BMC Med Genet. 2011;12:53. https://doi.org/10.1186/1471-2350-12-53.
  41. Sharp RC, Abdulrahim M, Naser ES, Naser SA. Genetic variations of PTPN2 and PTPN22: role in the pathogenesis of type 1 diabetes and Crohn’s disease. Front Cell Infect Microbiol. 2015;5:95. https://doi.org/10.3389/fcimb.2015.00095.
  42. Chistiakov DA, Chistiakova EI. T-cell protein tyrosine phosphatase: a role in inflammation and autoimmunity. Int J Diabetes Mellit. 2010;2(2):114-118. https://doi.org/10.1016/j.ijdm.2010.05.012.
  43. Ellis JA, Scurrah KJ, Li YR, et al. Epistasis amongst PTPN2 and genes of the vitamin D pathway contributes to risk of juvenile idiopathic arthritis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:113-120. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.10.012.
  44. Huang CH, Cong L, Xie J, et al. Rheumatoid arthritis-associated gene-gene interaction network for rheumatoid arthritis candidate genes. BMC Proc. 2009;3 Suppl 7: S75. https://doi.org/10.1186/1753-6561-3-S7- S75.
  45. Jung J, Song JJ, Kwon D. Allelic based gene-gene interactions in rheumatoid arthritis. BMC Proc. 2009;3 Suppl 7: S76. https://doi.org/10.1186/1753-6561-3-S7-S76.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение группы пациентов с ювенильным идиопатическим артритом по подтипам заболевания

Скачать (48KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Графическое изображение взаимодействий между полиморфными вариантами изучаемых генов иммунного ответа при ювенильном идиопатическом артрите. В прямоугольниках указаны полиморфные локусы и вклад каждого в предрасположенность к заболеванию в виде показателя энтропии в %. Показатели энтропии, характеризующие взаимодействие пары локусов отображены на прямых, соединяющих соответствующие прямоугольники

Скачать (252KB)
Метаданные

© Яцкив А.А., Савина Н.В., Никитченко Н.В., Кужир Т.Д., Чичко А.М., Сукало А.В., Гончарова Р.И., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».