Increased activity of poly(ADP-ribose)-polymerase in PML-depleted cells - novel perspectives for cancer therapy

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To investigate the relationship between PML expression and poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) activity in physiological conditions and at genotoxic stress induced by chemotherapy and ionizing radiation. Methods. The study was conducted on BJ fibroblasts cultured in DMEM/199 medium supplemented with fetal bovine serum, L-glutamine and antibiotics. PML down-regulation was achieved by short interfering ribonucleic acid transfection. To induce deoxyribonucleic acid (DNA) damage in BJ fibroblasts, doxorubicin and hydroxyurea or ionizing radiation were used. PARP activity, formation of DNA double-strand breaks and DNA damage response were examined by Western blotting and immunofluorescence microscopy. Results. PML knockdown was accomplished with an increased PARP activity, confirmed by an increased expression of poly-ADP-ribose (PAR) polymers. At PML knockdown ant DNA damage caused by chemotherapy and ionizing radiation, there is a significant increase in PAR polymers expression as well as increase in the number of cells containing PAR foci. Conclusion. Increased activity of poly(ADP-ribose)-polymerase at PML knockdown and DNA damaging conditions indicates the compensatory response due to insufficiency of the homologous recombination mechanisms. The phenomenon found widens the spectrum of malignancies that might be potentially sensitive to the therapy with poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitors.

About the authors

S V Boichuk

Kazan State Medical University, Kazan, Russia; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, USA

Email: boichuksergei@mail.ru

B R Ramazanov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

I G Mustafin

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Gjoerup O

University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, USA

References

  1. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 5. - P. 1117-1130.
  2. Alli E., Sharma V.B., Hartman A.R. Enhanced sensitivity to cisplatin and gemcitabine in Brca1-deficient murine mammary epithelial cells // BMC Pharmacol. - 2011. - Vol. 11. - P. 7.
  3. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. et al. Oral poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9737. - P. 245-251.
  4. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation // Nature. - 2003. - Vol. 421, N 6922. - P. 499-506.
  5. Boichuk S.V., Hu L., Makielski K. et al. Functional connection between Rad51 and PML in homology-directed repair // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - P. 10.
  6. Buisson R., Dion-Cote A.M., Coulombe Y. et al. Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 17. - P. 1247-1254.
  7. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 917-921.
  8. Gottipati P., Vischioni B., Schultz N. et al. Poly(ADP-ribose)-polymerase is hyperactivated in homologous recombination-defective cells // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, N 13. - P. 5389-5398.
  9. Gurrieri C., Capodieci P., Bernardi R. et al. Loss of tumor suppressor PML in human cancers of multiple histologic origins // J. Nat. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 269-279.
  10. Kummar S., Chen A., Parchment R.E. et al. Advances in using PARP Inhibitors to treat cancer // BMC Medicine. - 2012. - Vol. 10. - P. 25.
  11. Moynahan M.E., Jasin M. Mitotic homologous recombination maintains genomic stability and suppresses tumorigenesis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11. - P. 196-207.
  12. Penning T.D., Zhu G.D., Gandhi V.B. et al. Discovery of the poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methyl pyrrolid in-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - P. 514-523.
  13. Rogakou E.P., Pilch D.R., Orr A.H. et al. DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, N 10. - P. 5858-5868.
  14. Taniguchi T., Tischkowitz M., Ameziane N. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 568-574.
  15. Turner N., Tutt A., Ashworth A. Hallmarks of «BRCAness» in sporadic cancers // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4 - P. 814-819.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

© 2013 Boichuk S.V., Ramazanov B.R., Mustafin I.G., O G.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.




Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».