Diagnosis of mixed-forms of persistent infections in children with gastroduodenal pathology

Full Text

Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) остаются частой формой патологии у детей и подростков. За последние 20 лет распространенность хронических заболеваний ЖКТ у детей возросла с 99,5 до 159,5; у подростков с 90,9 до 157,9 на 1000 детского населения [2, 7, 13, 14]. Наряду с неуклонным ростом заболеваемости хроническим гастритом наблюдается тенденция к росту утяжеления течения и увеличению удельного веса эрозивных, суб- и атрофических форм. Эта тенденция связана с высокой частотой хеликобактериоза (Нр). Она колеблется в пределах 50–80 % у детей [2, 8, 9]. Нр инфекция поражает антральный отдел желудка, однако с возрастом возникает мультифокальный атрофический гастрит. Появление атрофии в слизистой оболочке связывают с аутоиммунными процессами, возникновение которых обусловлено наличием перекрестной реактивности между антигенами Нр и Н+/К+-АТФ-зой париетальных клеток желудка. В этой связи представляют интерес сведения о провоцирующей роли латентного инфицирования слизистой оболочки желудка вирусами семейства герпеса. В последние годы роль триггера в запуске аутоиммунного процесса отводится вирусу Эпштейна–Барр (ВЭБ) [1]. Сочетание Нр и ВЭБ- инфекции ухудшает эффективность эрадикации Нр. Неэффективная эрадикация Нр с повышенным уровнем антител к Н+К+-АТФ-зе является фактором прогрессирования аутоиммунного гастрита у детей [8]. Диагностика хеликобактериоза по стандарту должна выполняться двумя методами: уреазным и дыхательным тестом (или серологическим тестом). Диагностике персистирующих герпес-вирусных инфекций в практической гастроэнтерологии уделяется недостаточное внимание. Актуальность гастроэнтерологической проблемы при Нр и вирусной инфекции у детей заключается, прежде всего, в эффективной первичной диагностике Нр статуса, в ранней диагностике герпетических инфекций, в том числе ВЭБ и в своевременной диагностике аутоиммунного поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) у детей [8, 10, 11]. Персистирующими инфекциями именуют такие формы заболеваний, при которых после пересенных инфекций не наступает очищение от инфекционного патогена, нередко возбудители инфекции длительно пребывают в латентном («дремлющем») состоянии, либо при неблагоприятных состояниях макроорганизма способны реактивироваться с появлениями новых клинических доминант [10]. Высокой способностью к персистированию обладают вирусы гриппа, герпеса, НV 1-го и 2-го типов, ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ) [4, 5, 6]. Диагностика вирусологических тестов, адекватная противовирусная терапия способствуют исчезновению аутоантител из крови и приводит к значительному улучшению морфологической структуры СОЖ у детей [1, 8]. Цель исследования Оценить причины неэффективной эрадикации хеликобактериоза у детей 7–12 лет с частыми обострениями хронического гастродуоденита. Материал и методы исследования Под наблюдением находилось 39 детей в возрасте 7–12 лет с диагнозом хронический гастродуоденит и сопутствующей билиарной недостаточностью. В дизайн исследования включались оценка клинико-анамнестических данных, анализы клинического минимума, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия с проведением хелпил-теста, дыхательный тест (хелик-тест), ИФА сыворотки крови на антитела к антигенам вируса герпеса 1-го и 2-го типов, НV 6-го типа, ВЭБ, ЦМВ, ПЦР-тест на ДНК вирусов НV, ВЭБ, ЦМВ в крови и в секрете из носоглотки [3, 4]. Для исключения бактериальной персистенции кишечных возбудителей исследовалась реакция непрямой гемааглютинации (РНГА) с иерсиниозными диагностикумами и ПЦР кала на маркеры ДНК иерсиний. Определение лямблий в кале проводилось методом формалин-эфирного обогащения. Результаты При анализе данных анамнеза обследованных детей выяснилось его выраженное неблагополучие. В первые недели и месяцы жизни у 25 из 39 детей было диагностировано пренатальное поражение нервной системы с явлениями гипертензионно-гидроцефального синдрома. В раннем анамнезе наблюдаемые дети были чаще на искусственном вскармливании [27 из 39], у них на 1-м году жизни регистрировались нарушения микробиоценоза (у 32 из 39). В возрасте от 3 мес. до 3 лет 31 из 39 пациентов переносили острый ротавирусный энтероколит. Более половины обследованных пациентов наблюдались в диспансерной группе «часто болеющих детей». Респираторные вирусные инфекции у 18 из 39 сопровождались лимфаденопатией, увеличением печени или селезенки, реже лакунарной ангиной (у 9 из 39). В анамнезе 3 детей была диагностирована пневмония. Комплексное клинико-лабораторное обследование показало, что моноинфицирование СОЖ у детей с хроническим гастродуоденитом (ХГД) обнаруживается реже, чем сочетание возбудителей (табл. 1, 2). Моноинфицирование хеликобактером СОЖ у детей с ХГД было выявлено только у 3 (7,7 %) больных. В то время как Нр инвазия в сочетании с другими возбудителями была у 28 из 39 пациентов, что составило 72 %. Микст-инфекции выявлены у 29 из 39 детей (74,4 %). Таким образом, у пациентов с гастродуоденальной патологией в настоящее время чаще выявляется не Нр (+) и Нр (–) ХГД, а гастриты и гастродуодениты смешанной этиологии. Поэтому нацеленность на санацию только Нр инвазии так часто завершается отрицательными эрадикационными результатами. Оценка серологических исследований и показателей ПЦР-тестов проводилась на основе положительных находок типоспецифических антител классов IgМ и IgG (или нарастанию IgG в динамике) к антигенам разных групп вирусов (ВЭБ, НV1, 2 типов, ЦМВ) и обнаружения маркеров ДНК вышеуказанных типов вирусов в крови и секрете из носоглотки (табл. 3). Активная фаза ВЭБ-инфекции, выявленная по данным высоких титров ИФА классов IgM и Ig G, а также положительных маркеров ДНК ВЭБ, обнаруженных в двух биосубстратах, была у 26 из 32 обследованных больных ХГД, что составило 81,2 %. Латентная фаза персистирования ВЭБ-инфекции выявлена у 6 из 32 пациентов (18,8 %). Герпес-вирусы 1-го и 2-го типов обнаруживались только в активной фазе у всех 18 детей (из 32 тестируемых на HV), что составило 56,2 %. Следовательно, в ассоциациях с Helicobacter pylori (НР) инфекцией в активной фазе вирусной инвазии чаще обнаруживаются ВЭБ и вирусы герпеса 1-го и 2-го типов. Что касается персистенции бактериальных патогенов, то следует указать на высокую значимость иерсиний. Маркеры ДНК Y. pseudotuberculosis или Y. enterocolica были выявлены у 18 из 39 наблюдаемых больных, что составило 46,1 %. Следует подчеркнуть, что только у 5 из 18 детей, у которых были положительные маркеры в кале на ДНК иерсиний, РНГА с иерсиниозными диагностикумами крови оказалась положительной в низком титре 1:100. Диагностическая значимость РНГА с иерсиниозными диагностикумами крови составила 28 % против 100 % ПЦР-тестирования. Для адекватной терапии больных с микст-инфицированием слизистой гастродуоденальной зоны важна оценка общей иммунологической реактивности наблюдаемых детей (табл 4). У больных ХГД с моноинфицированием СОЖ коффициент фагоцитарной защиты (КФЗ) был достоверно сниженным по сравнению с контрольным (р1–3 < 0,001), у детей же с микст-инфицированием показатель оказался не только ниже возрастной нормы, но и достоверно ниже по сравнению со средней величиной такого показателя у детей с моноинфекцией СОЖ (р2–3 < 0,01 и р1–2 < 0,001). У больных ХГД с моноинфицированием и микст-инфицированием СОЖ иммунный лимфомоноцитарный показатель, напротив, оказался достоверно повышенным по сравнению с контролем (р1–3 < 0,001), средняя величина иммунного лимфомоноцитарного показателя (ИЛМП) у пациентов с микст-формами по сравнению с таковым показателем при моноинфекции достоверно не различались (р > 0,05). ИЛМП, достоверно превышающий значения показателей возрастного норматива, еще раз подтверждает лимфотропность вирусных возбудителей. Лейкоцитарный индекс интоксикации имел тенденцию к повышению у пациентов с моноинфицированием СОЖ (р1–3 > 0,05) и был достоверно выше по сравнению с возрастным нормативом и по сравнению со средней величиной у детей при моноинфицировании СОЖ при ХГД (р2–3 < 0,001 и р1–2 < 0,002). Все это в совокупности свидетельствует о выраженной эндогенной интоксикации у больных с инфицированным поражением СОЖ при гастродуоденальной патологии. Становится очевидной необходимость использования в комплексной терапии иммунокоррекции и детоксикации. Приведем клинический пример упорного персистирования герпесвирусной инфекции у пациента с хронической патологией гастродуоденальной области. Никита С., 10 лет, находился под наблюдением в течение 2 лет. Болен с 7 лет. Отмечались рецидивирующие боли в животе. В 9 лет после ФГДС выявлен ХГД, эрозии желудка. Проводимое лечение без эффекта. Анамнез жизни: мать во время беременности переносила респираторный герпес, герпетическую ангину с лимфаденопатией. Роды в срок, масса 3500/51 см. На грудном вскармливании до 1 года, прикормы вводились по возрасту. На 1-м году жизни перенес ветряную оспу, ОРЗ 2–3 раза в год с припуханием подчелюстных лимфатичеких желез, иногда с герпес-высыпанием на лице и вокруг носа. Объективно: высокого роста, умеренного питания. Кожа бледная, в области суставов аннулярная сыпь, участки витилиго на верхних и нижних конечностях, гипертрофия миндалин, зернистость небных дужек и задней стенки глотки, полиадения. Сердце и органы дыхания без особенностей. Живот болезненный при пальпации в эпигастрии и пилородуоденальной области. Печень + 1,5 см, селезенка + 1,0 см ниже реберной дуги. Стул полуоформленный. Диурез не нарушен. Анализ крови: лейкопения, нейтропения, эозинофилия, СОЭ — 22 мм/час. Биохимический анализ крови, бактериологические анализы без патологии. ФГДС — пищевод и кардия не изменены. СОЖ диффузно гиперемирована, в теле желудка и в антруме множественные эрозии от 1 до 10 мм в диаметре, некоторые эрозии с пупковидными вдавлениями. СО ДПК умеренно гиперемирована, хелпил-тест (+++). Гистология биоптата СОЖ — имеет место картина капиллярита с вторичными изменениями сосудистого генеза. УЗИ органов брюшной полости — увеличение размеров печени и желчного пузыря, в воротах селезенки увеличенные лимфатические узлы (1,0 × 1,5 см). Лечение: стол 1, курс тройной терапии (омепразол, амоксициллин, кларитромицин), затем де-нол, бифиформ, поливитамины. Контрольная ФГДС через 1 месяц не выявила динамики. Эндоскопические изменения сохранялись. В повторной биопсии СОЖ наблюдались картина капиллярита, набухание и гиперхроматоз эндотелия. Обнаруженные изменения эндотелия сосудов и эпителия желез характерны для ДНК-вирусного поражения СОЖ и сосудов. Вирусологическое обследование: ИФА крови на антитела ВЭБ — анти-ВЭБ IgM– отрицательный, IgGEA-положительный > 0,5 ед. ИФА на HV–IgM и IgG — положительные. ПЦР крови и слизи из носоглотки выявляет маркеры ДНК ВЭБ и HV 1-го типа. Проведено вирусологическое и иммунокорригирующее лечение. ФГДС проведена спустя 2 мес. от начала противовирусной терапии. Выявлены поверхностные изменения СО в антруме, эрозий не обнаружено, хелпил-тест отрицательный. Последующее диспансерное наблюдение — стойкая ремиссия. При упорных хронических эрозиях СОЖ необходим поиск не только Нр-инфекции, но и вирусных ассоциаций с целью исключения персистенции герпесвирусных и других хронических инфекций. Пример 2. Александр З., 5 лет, направлен на госпитализацию с диагнозом лямблиоз, дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП). Начало болезни острое, появилась рвота до 10 раз в сутки, температура — 37,3, стул кашицеобразный, без примесей. На 3-е сутки рвота повторилась 3 раза, появились боли в животе с локализацией вокруг пупка. Направлен на госпитализацию. Пренатальный анамнез благоприятный. Беременность 1, роды 1, масса при рождении — 3500/51 см. Перенесенные заболевания: ОРВИ — ежемесячно, в 2 года — острый гастроэнтерит неуточненной этиологии, в 3 года — острый гастроэнтерит и лямблиоз. В течение последнего года 4 раза ОРВИ с высокой температурой и интоксикацией, по поводу чего назначали 4 курса антибиотиков, на последнем курсе лечения была аллергия на сумамед (кожная сыпь). Три недели тому назад до настоящей госпитализации была проведена операция аденотомии и тимпанопункция. Осмотр: бледен, беспокоен. Кожа сухая, в зеве умеренная гиперемия. Язык обложен густым белым налетом. Увеличены шейные лимфоузлы. Тоны сердца приглушены. Дыхание везикулярное. Живот при пальпации болезненный в околопупочной, правой и левой подвздошных областях. Симптом Ортнера и Кера положительные. Печень на 1,5 см ниже реберной дуги. Стул кащицеобразный 2 раза в день. Мочится свободно. Анализ крови: гем — 134 г/л, эр — 4,3 × 10 12/л, лейк — 7,8 × 10 9/л, нейтрофилез, СОЭ — 17 мм/час. Копрограмма — синдром нарушенного желчеотделения, энтеральный синдром, лямблии и я/глистов — отрицат. УЗИ органов брюшной полости — увеличение размеров печени, желчный пузырь с перегибом в области шейки, густая пристеночная желчь. Биохимия крови — общ. белок — 73,6 г/л; ал. — 58,3 %; гл. — 41,75; А/Гл — 1,43; α гл. — 3,0; α2 гл. — 13,4; β гл. — 12,6; γ гл. — 12,2 %; амилаза — 50,5 ед.; глюк. — 4,4, сыв. жел. — 13,1 мкм/л; бил — 12,4 ммол/л; Hbs Ag (–). РНГА на тифо-паратифозную и иерсиниозную группу отриц. ПЦР иерсиний — обнаружен антиген Y. pseudotuberculosis, Y enterocolica (–), Shigella и Salmonella (–). ПЦР слизи из носоглотки на вирусы герпеса и ВЭБ не обнаружены. Диагноз: терминальный илеит иерсиниозной этиологии, персистирующее течение. Дискинезия желчевыводящих путей. Подходы к лечению: традиционные (гентамицин, цедекс + примадофилус и далее ликопид, вобэнзим). Результат лечения — стойкая ремиссия. Выводы Факторами риска выявления персистирующих инфекций у больных с гастроэнтерологической патологией являются: отягощенный соматический анамнез, частые заболевания органов дыхания, носоглотки, лимфатического аппарата и др. Диагностика персистирующих инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов обследования. Адекватный выбор лабораторных тестов — ИФА и ПЦР с различными биосубстратами позволяет выявить сочетанные формы инфекций. У больных с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта наиболее часто выявляются микст-формы инфекций, Нр + ВЭБ, НV 1-го и 2-го типов, иерсинии. Санационная и эрадикационная терапия улучшает прогноз гастроэнтерологических заболеваний. При сочетании Нр и микст-форм инфицирования сначала следует проводить санацию вирусной инфекции, затем назначать эрадикационные схемы.

About the authors

Faina Nikolayevna Ryabchuk

Nord-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: va.alexandrova@yandex.ru
MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pediatrics

Valentina Aleksandrovna Aleksandrova

Nord-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: va.alexandrova@yandex.ru
MD, PhD, Professor, Department of Pediatrics and Neonatology

References

Supplementary files