About the diseases associated with impaired barrier functionof the skin

Abstract

The article presents data on diseases with impaired barrier function of the skin. A description of the rare disease ichthyosiform — Netherton syndrome.

Full Text

Важнейшая функция кожи — служить эффективным барьером между внутренней средой организма и окружающей внешней средой. Осуществление кожей подобных функций становится возможным благодаря кератинизации эпидермиса — процессу, при котором его клетки постепенно развиваются от базальных эпидермоцитов до безъядерных роговых чешуек. Роговой слой имеет уникальную двухкомпонентную систему, состоящую из клеток (кератиноцитов) и межклеточного вещества, в котором присутствуют церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты. Межклеточное вещество образуется в ламелярных гранулах, находящихся в зернистом слое эпидермиса [8]. Известно, что в норме в клетках эпидермиса процесс кератинизации регулируется особым белком, филаггрином (FLG). Филаггрин образуется из профилаггрина. Он способствует агрегации отдельных разрозненных филаментов, составляющих цитоскелет, в единый комплекс (от англ. f'illaggrin, filament aggregating protein- протеин, способствующий агрегации филаментов). Результатом этого является формирование постклеточных структур богатых белком, не имеющих органелл, носящих название корнеоцитов. Ген, кодирующий FLG, находится на длинном плече 1-й хромосомы (1q21). Мутации в гене FLG приводят к нарушению кожного барьера и проникновению через кожу аллергенов и их воздействию на иммунную систему. Эта мутация была обнаружена в 2006 году [13]. В настоящее время идентифицированы четыре наиболее часто встречающиеся мутации в гене FLG — R501X, 2282de14, R2447X и S3247X [4]. С нарушением барьерных функций кожи связан ряд заболеваний: атопический дерматит, вульгарный ихтиоз, синдром Нетертона и др. [8]. Атопический дерматит (АД) — хроническое кожное заболевание с рецидивирующим течением, которое начинается в раннем детском возрасте. Его основной признак — мучительный кожный зуд. У всех пациентов заболевание сопровождается сухостью кожи. В последние годы все чаще рассматривается концепция развития АД — как заболевания связанного с аномалиями барьерной функции кожи [10]. Среди ведущих генетических факторов, обусловливающих развитие синдрома атопии, в первую очередь были идентифицированы мутации филаггрина [9, 14]. Продукты дезаминизации аминокислот, возникающие в результате гидролиза филаггрина, являются натуральным увлажняющим фактором (natural moisturizing factor NMF), при отсутствии которого развивается сухость кожи. Известны также отдельные примеры полиморфизма гена SPINK5, кодирующего ингибитор сериновых протеаз LEKTI. У некоторых больных с атопическим дерматитом были обнаружены вариации в составе двух сериновых протеаз семейства калликреина — химотрипсинового фермента, ответственного за разложение корнеодесмосомных белков, участвующих в когезии корнеоцитов рогового слоя. Нарушение барьерной функции кожи при АД также может быть обусловлено пониженным содержанием липидов или нарушением их состава. В частности, при АД отмечается как сокращение общего количества церамидов, так и нехватка определенных типов данных липидных компонентов. Эпидермальный барьер может повреждаться также при воздействии протеаз клеща домашней пыли и Staphylococcus aureus. Такие изменения эпидермиса способствуют повышенной абсорбции аллергенов кожи и ее микробной колонизации [1, 5, 6, 8, 11]. Вульгарный ихтиоз — наследственное заболевание, которое встречается с частотой 1/300. Тип наследования — семидоминантный. Пациенты гомозиготы по данной мутации имеют тяжелое течение заболевания, а гетерозиготы — более легкое. Гиперкератоз при вульгарном ихтиозе носит ретенционный характер. Отмечается истончение или полное отсутствие зернистого слоя [14]. Клинические проявления при вульгарном ихтиозе отсутствуют при рождении, первые изменения на коже можно заметить после трех месяцев жизни, но родители чаще замечают сухость кожи у ребенка в возрасте около двух лет. Максимальные проявления заболевания приходятся на пубертатный период. Клиническая картина включает три признака: шелушение, фолликулярный гиперкератоз, огрубение и повышенную складчатость (гиперлинеарность) кожи ладоней и подошв. При вульгарном ихтиозе гиперкератотические чешуйки располагаются преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей и больше всего выражены на передней и боковых поверхностях голеней. На этих участках чешуйки крупные, толстые и темные, с трудом отторгаются от подлежащей поверхности. Сгибы и складки кожи свободны от высыпаний. В других областях могут быть мелкие, серые, отрубевидные чешуйки. Фолликулярный гиперкератоз (гиперкератоз устьев волосяных фолликулов) хорошо заметен на разгибательной поверхности плеч и бедер. Изменение папиллярного рисунка кожи ладоней и подошв имеет настолько характерный вид, что нередко является первым признаком заболевания. В динамике проявлений вульгарного ихтиоза отмечается четкая сезонность. Так, в летний период, особенно при пребывании в теплом и влажном климате и на море, сухость кожи значительно уменьшается, а зимой — усиливается. Диагноз ставится, прежде всего, на основании типичной клинической картины, наличия подобного заболевания у родственников и характерной гистологической картины. Вульгарный ихтиоз часто сочетается с атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой [4]. Синдром Нетертона — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, для которого свойственно сочетание ихтиоза со структурными аномалиями волосяного стержня и атопией. При рождении у больного может отмечаться генерализованная эритродермия. Клинические проявления у некоторых пациентов напоминают пластинчатый ихтиоз или врожденную ихтиозиформную эритродермию. В дальнейшем на коже появляется картина линейного огибающего ихтиоза с характерной картиной в виде мигрирующих полициклических и серпигинозных эритематозных бляшек с ободком шелушения по периферии. У большинства больных присутствует специфическая аномалия волосяного стержня, называемая Trichorexsis invaginata (по типу «бамбуковой палки»), которую можно выявить при дерматоскопии. При рождении дефекты волос могут быть незаметны. Атопия у пациентов с синдромом Нетертона проявляется в виде атопического дерматита, астмы и тяжелой пищевой аллергии. При обследовании в крови выявляется высокий уровень общего Ig E и выраженная эозинофилия. Синдром Нетертона связан с мутацией гена SPINK5, кодирующего ингибитор сериновой протеазы LEKTI (от англ. Lymphoepithelia Kazal-type related inhibitor), что приводит к неограниченному протеолизу десмосом, усиленной десквамации рогового слоя. Данное открытие подчеркивает важность регуляции протеолиза в случае сочетания нарушения барьерной функции эпидермиса с гиперчувствительностью при атопии. При данном заболевании повышается транскутанная абсорбция и растет связанный с ней риск системной токсичности. Это необходимо учитывать при назначении наружной терапии. Например, такой препарат, как такролимус не должен применяться у пациентов с синдромом Нетертона. Описан случай развития синдрома Кушинга при назначение топических кортикостероидов [8, 12]. Приводим наше клиническое наблюдения ребенка с синдромом Нетертона Девочка Даша родилась от здоровых родителей в срок с массой 2600, длиной 47 см. С момента рождения состояние ребенка расценено как тяжелое за счет универсального поражения кожи и признаков дыхательной недостаточности. Поражение кожи носило тотальный характер в виде массивных гиперкератотических пластин, расположенных повсеместно, с обилием трещин и геморрагических корочек. При отторжении пластин обнажалась ярко красная поверхность кожи. Отмечалось нарушения терморегуляции, в связи с чем ребенок до 40 дней жизни находился в кювезе. Со временем явления гиперкератоза уменьшились, а эритродермия нарастала (рис. 1). При обследовании в клиническом анализе крови выявлялась анемия — эритроциты 3 × 1012, гемоглобин 101 г/л, высокий лейкоцитоз до 30,0 × 109 и эозинофилия 48 %. В биохимическом анализе — умеренное повышение АЛТ и АСТ до 60–70 ед. Обращало на себя внимание полное отсутствие прибавки массы тела, хотя никаких диспептических явлений у девочки не отмечалось. В связи с необычным течением заболевания (гипотрофия, эритродермия, эозинофилия 35–50 %), был заподозрен синдром Нетертона. При углубленном обследовании уровень IgE составил 800 ед. От генетического тестирования родители отказались. Ребенку было назначено лечебное питание (белковый гидролизат Пепти ТСЦ), курс кортикостероидной терапии 2 мг/кг, наружно увлажняющие средства. После выписки из стационара ребенок находится под нашим наблюдением. Сейчас девочке 1,5 года. Она отстает в физическом развитии (масса тела около 7 кг, длина 67 см). Отмечается задержка психомоторного развития: сидит с 1-го года, стоит с 1 г. 3 мес., самостоятельно не ходит. Сохраняются проявления эритродермии, выраженная сухость кожных покровов (рис. 2). Ребенка беспокоит зуд. Волосы на голове почти не растут. При дерматоскопии выявляются утолщения на конце некоторых волос — «бамбуковые палочки». В периферической крови в динамике наблюдается нормализация содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и эозинофилов до нормальных цифр. Уровень Ig E сохраняется высоким и составляет больше 2000 ед. Девочка получает лечение: безмолочная диета, длительные курсы цетиризина, увлажняющие и липидовосстанавливающие препараты наружно. Стратегии лечения воспалительных кожных заболевание с нарушением барьерной функции кожи направлены на нормализацию иммуногенетических отклонений и восстановление барьерной функции. Для длительного базового лечения АД, вульгарного ихтиоза и синдрома Нетертона необходимо использование увлажняющих средств, содержащих липидную смесь, состоящую из трех ключевых типов липидов (церамидов, холестерина и свободных жирных кислот) [2, 3, 7].