Endometriosis and adenomyosis: common and disparate features

Full Text

Эндометриоз и аденомиоз — распространенные во всем мире заболевания гинекологического профиля. Оба состояния патологоанатомически характеризуются эктопией ткани эндометрия. Эндометриоз — наличие эндометрия вне слизистой оболочки тела матки [5]. Существует несколько классификаций, по одной из которых эндометриоз подразделяется на генитальный, с вовлечением в процесс органов малого таза, и экстрагенитальный, с распространением, в частности, на органы брюшной полости [7]. Ранее под термином «генитальный эндометриоз» было принято понимать «аденомиоз» [8, 9]. Однако в последние годы активно распространилось мнение, что аденомиоз необходимо рассматривать как отдельное заболевание, сущность которого заключается в расположении желез и стромы эндометрия в толще миометрия [10–12]. Некоторые ученые считают устаревшей приведенную выше классификацию, так как сейчас термин «эндометриоз» наиболее точно выражает то, что раньше обозначали термином «наружный генитальный эндометриоз» [11, 12].

Согласно современной статистике, сочетание двух данных состояний у одной пациентки наблюдается в 70–80 % случаев [13]. Существует ряд исследовательских работ, подтверждающих, что у пациенток с эндометриозом аденомиоз обнаруживается в 2,5 раза чаще. Эта информация может стать основой предположений о том, что рассмотренные нозологические формы — фенотипы одного заболевания [4].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На сегодняшний день эндометриоз и аденомиоз занимают лидирующие места среди гинекологических патологий. С каждым годом частота заболеваемости неуклонно растет [78–80]. Распространенность аденомиоза колеблется от 20 до 25 % среди женщин репродуктивного возраста [73–75]. Средний возраст пациенток с диагнозом «аденомиоз» составляет около 40 лет: 24,4 % женщин в возрасте 40 лет и старше, 22 % — моложе 40 лет. По результатам гистологического анализа материала матки после гистерэктомии распространенность аденомиоза составляет от 5 до 70 % (в среднем 20–25 %) [70, 71].

Одна из интересных особенностей, на которой ранее акцентировали внимание специалисты, — девушки подросткового возраста (младше 20 лет) и пожилые женщины (старше 60 лет) имели близкую к нулевой статистику по заболеваемости [81]. В настоящее время все чаще врачи обнаруживают случаи подросткового эндометриоза/аденомиоза [6, 76, 77]. Стоит упомянуть, что многие случаи аденомиоза вызывают сложности при статистическом учете, в том числе и за счет сочетания заболевания с другими гинекологическими патологиями [70, 72, 73, 82].

Эндометриоз встречается у 5–10 % женской популяции [70]. К сожалению, подавляющее большинство публикаций, предосталяющих статистику по эндометриозу в России, рассматривают диагноз «аденомиоз» как частный случай основного заболевания, поэтому подлинные данные рассмотреть не предоставляется возможным.

Эпидемиологически два заболевания объединены одним обстоятельством: четкую статистику заболеваемости как в случае эндометриоза, так и в случае аденомиоза в современных реалиях установить нельзя. Несмотря на то что по всему миру эти заболевания считаются одними из самых распространенных в гинекологии, из-за недостаточной изученности патологий возникают трудности как при статистических учетах, так и при диагностике. На данный момент не существует единых критериев постановки диагноза при помощи неинвазивных методов. Очередной трудностью на пути к достоверной диагностике выступает многообразие симптомов, в том числе неспецифических. Неправильная тактика лечения вызывает осложнения и так непростого по течению заболевания, приводит к его прогрессированию. По данным исследований, анализирующих работу врачей, знания многих специалистов о данных патологиях оказались недостаточными. В ходе опроса 63 % врачей общей практики признались, что испытывают трудности в постановке диагноза и последующем лечении больных эндометриозом. Недостаточная осведомленность о симптомах заболевания приводит к неправильной диагностике без использования ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии. Как следствие, аденомиоз и эндометриоз становятся патологоанатомическими диагнозами, в подавляющем большинстве случев обнаруженными после гистерэктомии [70, 75, 77–80].

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗА И АДЕНОМИОЗА

Эндометриоз и аденомиоз считались единым заболеванием до начала XX в. [17]. Прежде чем описать клинические проявления и предложить варианты хирургического лечения аденомиоза, канадский гинеколог T.S. Cullen один из первых выдвинул теорию происхождения этого заболевания. Он предположил, что строма и железы эндометрия могут проникать в подлежащий миометрий. Тем не менее его современники оспаривали данное заключение, так как считали, что патогенез состоит в смещении мезонефральных протоков, являющихся закладкой эндометрия, во время эмбриогенеза. Эндометриальное происхождение аденомиоза было установлено лишь в 1920-х годах [14, 19–21]. В 1925 г. вводится термин «аденомиоз» для описания инвазии эндометрия в миометрий. Спустя 2 года, в 1927-м, выдвигается гипотеза, подтверждающая различия патогенеза аденомиоза и эндометриоза — теория ретроградной менструации [15, 17, 18, 22]. Эта теория, также называемая имплантационной, объясняет происхождение эндометриоза и является основной на данный момент. Она состоит в том, что за счет ретроградной менструации фрагменты функционального слоя эндометрия могут проходить в брюшную полость через маточные трубы, после чего отторгнутые фрагменты адгезируются на поверхности брюшины и происходит их инвазия с последующей васкуляризацией и формированием эндометриоидного очага [2, 16, 23, 24]. Данная теория нашла отклик и получила широкое распространение (рис. 1). Поскольку она не объясняет патогенез аденомиоза, две нозологические формы стали считаться не связанными друг с другом самостоятельными заболеваниями [14, 15, 17, 25].

 

Рис. 1. Объяснение происхождения эндометриоза при помощи теории ретроградной менструации

Fig. 1. Rationalizing the origin of endometriosis retrograde menstruation theory

 

Современное гистологическое определение аденомиоза было предложено лишь в 1972 г. Утверждалось, что аденомиоз характеризуется «…доброкачественной инвазией эндометрия в миометрий, приводящей к диффузно увеличенной матке, в которой микроскопически обнаруживаются эктопические, неопластические эндометриальные железы и строма, окруженные гипертрофированным и гиперпластическим миометрием». После введения этого термина оба понятия отграничились окончательно [3, 14, 27].

Несмотря на распространенность обоих заболеваний, очевидно, что эндометриоз вызывал больший интерес у ученых. Это объясняет лучшую изученность его патогенеза в сравнении с аденомиозом. Поэтому целесообразно будет подробнее рассмотреть информацию, освещающую происхождение последнего.

Таким образом, в настоящее время существуют две конкурирующие теории, объясняющие патогенез аденомиоза: метаплазии и инвагинации [27, 28].

Первая предполагает, что аденомиотические поражения могут возникать вследствие метаплазии смещенных эмбриональных плюрипотентных остатков (мюллеров проток) или дифференцировки взрослых стволовых клеток эндометрия, которые идиопатически движутся к миометрию, а не к функциональному слою [27, 63, 64].

Как известно, эндометрий берет начало из слившихся парамезонефральных протоков. Во время их слияния некоторые клетки размещаются в миометрии, что в будущем приводит к развитию аденомиоза [56, 65, 66, 74]. Таким образом, уже во взрослом миометрии эмбриональные предшественники могут претерпевать метапластические изменения, что и приводит к образованию эктопической ткани эндометрия.

С другой стороны, взрослые стволовые клетки обладают потенциалом для дифференцировки в функциональный эндометрий. То есть находясь в базальном эндометрии, прилегающем к миометрию, они могут проникать в нижележащий слой, пролиферировать и дифференцироваться в очаги аденомиоза [56, 67–69].

За время исследований было предложено несколько механизмов, которые могут индуцировать перемещение взрослых стволовых клеток эндометрия в миометрий. Один из них лежит в основе теории повреждения и восстановления тканей.

Концепция инвагинации базируется на Теории повреждения и восстановления тканей (Tissue injury and repair theory — TIAR) [27, 29–31]. Согласно этой теории, аденомиоз — это результат инвагинации базального слоя эндометрия в миометрий через измененную, поврежденную или отсутствующую зону соединения (junctional zone — JZ) [34–36] с последующим образованием эктопических аденомиотических поражений и индуцированием гипотрофии и дисфункции миоцитов [32, 33].

Теория повреждения и восстановления тканей основана на нескольких постулатах. Первый из них говорит о том, что матка состоит из архиметры и неометры — двух филогенетически и онтогенетически различных слоев. Неометра — расположенная снаружи часть миометрия немюллеровского происхождения. Развивающаяся из мюллеровых протоков архиметра включает в себя эндометрий, зону соединения (JZ) и субваскулярный слой миометрия. Она участвует в процессах пролиферации и дифференцировки эндометрия и обеспечивает перистальтику матки на протяжении менструального цикла [40, 41].

Второй и третий постулаты касаются перистальтики матки, ее изменении и значении в репродукции. В качестве регулятора сокращений выступает зона соединения (JZ), как часть архиметры. Она играет решающую роль в транспортировке сперматозоидов. Матке здоровых женщин во время менструации присуща низкая перистальтическая активность, в то время как у женщин как с эндометриозом, так и с аденомиозом она увеличивается в два раза, то есть наблюдается гиперперистальтика/дисперистальтика, способствующая ретроградной менструации [17, 42–45]. Гиперперистальтика/дисперистальтика могут быть результатом: 1) гиперэстрогенемии, так как при аденомиозе активируются гены, участвующие в биосинтезе эстрогенов [42, 49–51], и, как следствие, 2) увеличенной концентрации окситоцина, выработка которого регулируется альфа-рецептором эстрогена (estrogen receptor alpha — ER-α) [46–48].

Результаты исследований факторов риска аденомиоза говорят о том, что заболевание может наблюдаться как у нерожавших женщин, так и у женщин, перенесших беременность. Из этого заключения можно сделать вывод: аденомиоз может быть следствием как физической, так и физиологической травмы. В данном случае физиологическое повреждение можно назвать «аутотравмой» или «микротравмой» — длительным повторяющимся растяжением в ходе гиперперистальтики, приводящим к повреждению миоцитов и фибробластов ткани в зоне соединения (JZ) [52, 53, 56, 57]. Аутотравматизация матки и запуск каскада TIAR рассматриваются как основа патогенеза, в котором простагландин E₂ (ПГE₂) играет двоякую роль.

Травматизация ткани индуцирует воспаление — повышается экспрессия интерлейкина-1β (ИЛ-1β), который способствует активации циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 — фермент, ответственный за синтез простагландинов в поврежденной ткани. Ее стимуляция приводит к образованию ПГE₂. ПГE₂ оказывает активирующее влияние на ароматазу P450 и способствует синтезу стероидогенного острого регуляторного белка (steroidogenic acute regulatory protein — StAR), регулирующего транспорт в митохондрии холестерина в процессе синтеза стероидных гормонов (цепочка превращений «холестерол – тестостерон – эстрадиол»). Повышенная экспрессия ароматазы P450 совместно со стимуляцией стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) приводит к увеличению выработки эстрадиола, оказывающего пролиферативные и заживляющие эффекты через бета-рецептор эстрогена (estrogen receptor beta — ER-β) [58, 59]. Таким образом, после повреждения в нормальной ткани может синтезироваться ПГE₂, способствующий репарации с помощью процесса, называемого «повреждение и восстановление ткани» — собственно, теория TIAR (рис. 2).

 

Рис. 2. Патогенез аденомиоза: TIAR-механизм. ФНО-α — фактор некроза опухоли α; ИЛ-1β — интерлейкин-1β; ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2; ПГE₂ — простагландин E₂; StAR — стероидогенный регуляторный белок; ER-α — α-рецептор эстрогена; ER-β — β-рецептор эстрогена

Fig. 2. Pathogenesis of adenomyosis: TIAR mechanism. TNF-α — tumor necrosis factor α; IL-1β — interleukin-1β; COX-2 — cyclooxygenase-2; PGE₂ — prostaglandin E₂; StAR — steroidogenic acute regulatory protein; ER-α — estrogen receptor α; ER-β — estrogen receptor β

 

Чтобы охарактеризовать двойственность действия ПГЕ₂, нужно рассмотреть его функцию в случае хронической гиперперистальтики. Сократительная активность матки значительно увеличивается при повышении уровня периферического ПГE₂ [60, 61]. Помимо этого, как было сказано выше, повышение локального уровня ПГE₂ оказывает стимулирующее действие на перистальтическую активность в зоне соединения (JZ). Напоминаем, это возможно за счет повышенной выработки окситоцина вследствие стимуляции альфа-рецепторов эстрогена (ER-α) в условиях гиперэстрогенемии. Постоянная гиперперистальтика ингибирует заживление и создает повышенную длительную нагрузку на миоциты и фибробласты. Непрекращающаяся нагрузка является предпосылкой для микротравматизации [46–48, 62], активирующей каскад TIAR, в ходе которого повышается концентрация эстрадиола, способствующего заживлению через ERβ и стимулирующего сокращение через ER-α [61].

Таким образом, посредством механизма обратной связи, хроническая гиперперистальтика в зоне соединения (JZ) способствует повторяющимся циклам аутотравматизации и усиливает инвагинацию базального слоя эндометрия в миометрий, в конечном итоге приводя к аденомиотическим поражениям [52, 54, 55].

Соответственно, механизм TIAR в ответ на аутотравматизацию может способствовать миграции фрагментов базального эндометрия в миометрий [27, 40, 52, 56].

Существует версия, дополняющая данную теорию и утверждающая, что генез аденомиоза заключается в эмбриональной или постнатальной инвагинации базального эндометрия. Это предположение объясняет случаи внутриутробной и препубертатной заболеваемости [37–39]. Есть также вероятность, что клетки эндометрия могут мигрировать не только за счет дефекта зоны соединения (JZ). На протяжении гестационного периода миометрий «ослаблен» за счет очаговых нарушений в миоцитах и интерстициального отека, что может облегчить проникновение клеток эндометрия в подлежащий слой [14].

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА И АДЕНОМИОЗА

Эндометриоз и аденомиоз до сих пор считаются заболеваниями с не до конца выясненной этиологией. Однако выдвигаются теории о многофакторном механизме их развития.

По результатам исследований и статистических обзоров, ведущими факторами риска считаются: генетическая предрасположенность, травматизация в ходе предшествующих манипуляций на матке (в том числе кесарево сечение, хирургический аборт), выкидыши, лечение рака молочной железы/яичников тамоксифеном, курение, возраст от 40 до 50 лет, чрезмерное воздействие эстрогена (ранняя менархе, короткие менструальные циклы, прием комбинированных оральных контрацептивов — КОК), депрессия.

Во многих исследованиях отдельное место среди факторов риска развития эндометриоза предоставляется генетике. Было отмечено, что частота встречаемости заболевания в близкородственном кругу в 5–10 раз выше, чем в популяции [78]. Найдено несколько генов, наличие которых может быть ассоциировано с развитием эндометриоза. Тем не менее достоверного влияния подобного генетического материала на фенотипические проявления пока не подтверждено [40].

Считается, что аденомиоз может быть спровоцирован изменением гормонального фона, в частности, повышенным воздействием эстрогена. То, что аденомиоз чаще диагностируется у женщин в возрастной группе от 40 до 50 лет (чего нельзя сказать об эндометриозе), может быть следствием длительного влияния гормонов на организм в течение жизни [75, 81]. Было выяснено, что раннее менархе (до 10-летнего возраста), короткие менструальные циклы (менее 24 дней) и прием КОК повышают риск возникновения аденомиоза [1]. Это заявление подтверждает связь между воздействием эстрогена и развитием патологического процесса у девушек разного возраста. Тем не менее необходимо учитывать тот факт, что раннее использование противозачаточных средств рассматривали как профилактику эндометриоза/аденомиоза за счет их свойства уменьшать длительность и объем менструальных кровотечениий. В настоящее время вопрос о роли эстрогенного компонента в составе КОК в прогрессировании заболевания все еще обсуждается [75, 78].

Пациентки, которые получали лечение тамоксифеном, значительно чаще заболевали аденомиозом. Такая взаимосвязь основывается на способности тамоксифена связываться с рецепторами эстрогена и, стимулируя их, вызывать разрастание как нормальной ткани эндометрия, так и эктопической [75].

Влияние курения можно рассматривать с нескольких сторон. Известно, что вероятность развития эндометриоза у курящих женщин гораздо выше, чем у некурящих [68]. В иностранных работах, направленных на изучение аденомиоза, открывается другая перспектива: женщины, которые курят, заболевали реже. Был сделан вывод, что табак является защитным фактором и снижает концентрацию эстрогена в плазме крови, уменьшая тем самым вероятность возникновения патологии [61, 75]. Однако в некоторых случаях аденомиоз либо встречался чаще у курящих, либо зависимости между курением и заболеванием выявлено не было [70].

Нельзя отрицать и влияние фактора риска, на котором основывается патогенез обоих заболеваний — травматизация матки. Повреждение может произойти в процессе как хирургического, так и нехирургического вмешательства. Установлено, что диагноз напрямую связан с числом родов, кесаревых сечений, искусственных абортов и выкидышей. Хирургическая травма матки служит предрасполагающим фактором для развития аденомиоза за счет механической инвазии элементов эндометрия в подлежащий миометрий [75]. В случае эндометриоза, травматизация запускает имплантационную теорию Sampson, согласно которой отторгнутые частицы эндометрия могут адгезироваться вне полости матки, формируя эндометриоидные очаги [7].

В настоящее время трудно сказать, каким образом на образование эндометриоидных и аденомиотических поражений влияют перечисленные факторы риска. Мысль о необходимости более глубокого изучения заболеваний озвучивается на каждом Международном конгрессе по эндометриозу [37].

МЕХАНИЗМЫ ИЗМЕНЕНИЙ В ЭНДОМЕТРИИ

Метаболические и молекулярные изменения, наблюдаемые при аденомиозе, в большинстве своем совпадают с теми, что происходят при эндометриозе. Увеличивается площадь сосудистого русла, усиливается пролиферация, уменьшается апоптоз, нарушается продукция цитокинов, вырабатывается резистентность к прогестерону, повышается выработка эстрогена.

При обоих заболеваниях отмечается увеличение уровня фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Экспериментально доказано, что повышение степени васкуляризации и усиление пролиферации клеток эктопического эндометрия — два параллельно идущих процесса. Это подтверждает связь между интенсивностью неоангиогенеза и прогрессированием патологического процесса [15].

Аденомиоз и эндометриоз характеризуются иммунной дисфункцией, которая может способствовать существованию фрагментов эндометрия в толще миометрия/вне матки. Известно, что при этих состояниях наблюдаются различия в популяции лейкоцитов. Ученые предполагают, что это может быть связано с различным происхождением заболеваний. У больных женщин были обнаружены иммунологические нарушения, что позволило выдвинуть новую этиологическую теорию об аутоиммунных процессах, лежащих в основе патологий.

В ходе экспериментальных исследований была выявлена повышенная экспрессия белка-ингибитора апоптоза Bcl-2 (apoptosis regulator Bcl-2). Его выработка была значительно выше при аденомиозе. Однако апоптозные тельца были редки при обоих заболеваниях.

В ответ на воздействие стрессора в качестве механизма защиты выделяются белки «теплового шока» или «стресса» (heat shock proteins — HSP). Они участвуют в сворачивании полипептидов, их транспорте через мембраны. С помощью иммуногистохимического исследования установлено, что при аденомиозе и эндометриозе наблюдается увеличение выработки HSP-27.

Большое значение в формировании аденомиотических поражений играет измененная продукция цитокинов — белков, обеспечивающих взаимодействие клеток. Обнаружено увеличение интерферона-α, ИЛ-1β, фактора некроза опухоли, что говорит о повышенной активности T-лимфоцитов. Данные условия могут приводить к прогрессированию аденомиоза, способствуя клеточной инфильтрации, пролиферации.

У бесплодных пациенток с эндометриозом отмечено снижение количества T-лимфоцитов в перитонеальной жидкости [13, 16].

ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

При описании таких диагнозов, как эндометриоз и аденомиоз, необходимо отметить их влияние на репродуктивную функцию женского организма.

С помощью сонографии и магнитно-резонансной томографии обнаружено, что более чем у 80 % всех пациенток с эндометриозом, выявляют признаки аденомиоза, а у бесплодных пациенток с эндометриозом это число превышает 91 % [20]. Результаты научных работ показали, что фертильность снижают оба состояния [19].

Заболевания оказывают негативное воздействие на экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), беременность, живорождаемость. Их также связывают с развитием преэклампсии и преждевременными родами [56, 70].

Аденомиоз, как и эндометриоз, — фактор риска развития бесплодия [1, 20]. При сравнении здоровых женщих с женщинами, имеющими признаки аденомиоза, было выявлено, что у больных вероятность наступления беременности на 19,8–29,7 % ниже. И чем больше обнаружено признаков заболевания, тем меньше шансов забеременеть.

У пациенток с эндометриозом вероятность наступления беременности снижалась на 68 % после оперативных вмешательств. Неоспоримо влияние аденомиоза и на исходы беременности. Вероятность выкидышей (особенно во II триместре) у пациенток с аденомиозом значительно выше, что ведет к трудностям в процессе имплантации и прогрессирования беременности. Известно, что частота выкидышей у больных составляет 31 %, в сравнении с 14,1 % у здоровых женщин.

В ходе сравнения больных эндометриозом и аденомиозом представлена следующая статистика: при аденомиозе женщины имели более низкую частоту клинической беременности и живорождения (26,4 % — при эндометриозе, 12,5 % — при аденомиозе).

Связь между аденомиозом и бесплодием изучена плохо, в первую очередь потому что заболевание преимущественно распространено среди женщин 40–50 лет. Большинство из них уже имели детей, а количество этиологических факторов слишком велико, чтобы наверняка определить причину бесплодия. Тем не менее предложено несколько вариантов его происхождения. Во-первых, вследствие деформации полости матки в ходе гиперперистальтики и повышения внутриматочного давления наблюдается ухудшение продвижения сперматозоидов в маточные трубы. Во-вторых, бесплодие может быть связано с трудностями имплантации в ходе изменений молекулярного окружения, что ведет к нарушению восприимчивости эндометрия. К молекулярным изменениям относятся:

• усиленный синтез маркеров воспаления (хроническое воспаление также может быть предпосылкой к развитию спаечного процесса и нарушению фертильности и при аденомиозе, и при эндометриозе) [18];
• ослабленный синтез маркеров имплантации и молекул адгезии (нарушение контакта между клетками);
• сниженная экспрессия гена эмбрионального развития (HOXA10);
• отличающийся от нормального синтеза половых гормонов (гиперэстрогения, связанная в том числе с избыточной продукцией свободных радикалов, подавляет процесс слияния гамет и неблагоприятно влияет на развитие эмбриона) [16, 70].

Существует несколько механизмов, играющих роль в развитии акушерских осложнений у больных эндометриозом. Ведущий из них — влияние воспалительных медиатров.

При хроническом воспалении в фолликулах, прилегающих к эндометриоидным очагам, повышается концентрация провоспалительных цитокинов, что провоцирует сниженный ответ яичников — негативно сказывается на фертильности. Доказано также непосредственное влияние эндометриоза на взаимодействие половых клеток. Ассоциированное с эндометриозом повышение ИЛ-6 в перитонеальной жидкости больных подавляет подвижность и функцию сперматозоидов, медиаторы воспаления повреждают их ДНК. Цитокины и окислительный стресс препятствуют взаимодействию сперматозоида с овоцитом, мешают имплантации и развитию эмбриона. Врачи заметили, что эмбрионы у женщин с эндометриозом развиваются медленнее, чем у здоровых женщин.

Нарушению имплантации при эндометриозе также может способствовать чрезмерная или недостаточная сократительная активность матки. Доказано, что даже у больных легкой или средней степенью тяжести наблюдается снижение уровня интегринов α и β, в том числе витронектина — интегрина имплантации [37, 38].

Увеличение толщины зоны соединения (JZ) (более 7 мм) наблюдается как у пациенток с эндометриозом, так и у пациенток с аденомиозом. Это обстоятельство может приводить к нарушению ремоделирования спиральных артерий и предлежанию плаценты [14, 17].

Многие исследования подтвердили негативное влияние аденомиоза на результаты процедуры ЭКО. При аденомиозе вероятность беременности при ЭКО снижается на 28 % [1], а женщины с сочетанием аденомиоза и эндометриоза имеют худшую статистику выживаемости эмбриона, чем женщины, у которых диагностировано только одно из заболеваний [21].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клиническая картина рассматриваемых заболеваний неоднозначна. При всем разнообразии симптомов, аденомиоз и эндометриоз практически идентичны. Непросто не только отличить эндометриоз от аденомиоза, но и идентифицировать их среди других гинекологических патологий. Тем более в 27 % случаев наблюдается бессимптомное течение заболеваний [12, 46].

Основными клиническими проявлениями считаются болевой синдром и нарушение менструального цикла.

Болевой синдром может иметь различный характер у разных пациенток, обычно боль локализуется внизу живота и может иррадиировать. Многие среди жалоб выделяют дисменорею — боли, имеющие непосредственную связь с менструацией. Как правило, они свойственны начальным периодам заболевания и со временем становятся перманентными. При аденомиозе такие боли иррадиируют в эпигастрий, мочевой пузырь и/или прямую кишку. Дисменорея наблюдается у 70,3 % пациенток в случае аденомиоза и у 43 % — в случае эндометриоза. 28,6 % женщин с аденомиозом и 13,9 % с эндометриозом указывают на диспареунию — боль, связанную с половым актом. В 1 % случаев отмечаются жалобы на боли, связанные с дефекацией — дисхезию. 59,4 % девушек обращают внимание на боли, не связанные с менструацией или половым актом.

Изучая аденомиоз, научные работники выдвинули предположения, что боль вторична по отношению к кровотечению и отеку тканей. Болевой синдром может объяснять и то, что в аденомиотической ткани вырабатывается больше ПГ, чем в нормальном миометрии [75].

Было обнаружено, что дисменорея связана и с количеством очагов патологического процесса, и с глубиной инвазии. В среднем зафиксировано 10 очагов у женщин с дисменореей и 4,5 — у женщин, не испытывающих боль при менструации. Дисменорея присутствовала у 77,8 % женщин с глубокими очагами и у 12,5 % — с промежуточными [10, 40].

Интенсивность боли базируется на нескольких факторах: 1) локализация эндометриоидных/аденомиотических поражений; 2) степень распространенности процесса, количество очагов, глубина инвазии; 3) длительность заболевания и характер его течения; 4) поражение других органов (эндометриоз).

Тазовую боль может сопровождать и вегетативная симптоматика: изменения в работе сердца (артериальное давление, частота сердечных сокращений), нарушения сна [12, 31, 38, 44].

Важный диагностический признак — нарушение менструального цикла. Во-первых, 56,9 % девушек отмечают пред- и постменструальные мажущие кровянистые выделения как один из симптомов заболевания, чаще — эндометриоза. Во-вторых, до 98 % женщин с аденомиозом/эндометриозом при сборе анамнеза указывают на изменение частоты и объема выделений во время менструаций — аномальные маточные кровотечения, подразделяющиеся на циклические (меноррагии) и ациклические (метроррагии). При аденомиозе также может наблюдаться их сочетание — менометроррагии [49–51]. Метроррагия является поздним признаком заболевания и наблюдается у 11–39 % пациенток. Напротив, меноррагия по типу гиперполименорреи (обильные и затяжные менструации) — один из первых симптомов заболевания, на которые могут обратить внимание пациентки. Обильные и затяжные менструации чаще наблюдаются при аденомиозе. Данный признак отмечают у себя 74,7 % больных женщин. Из них жалобы на обильные кровянистые выделения во время менструаций предъявляли 97 %, на выделения с кровяными свертками — 70,6 %.

Считается, что аномальные кровотечения могут быть следствием увеличенной поверхности матки или повышенной васкуляризации эндометрия на фоне патологического процесса [55]. С другой стороны, предполагаемыми причинами могут быть неправильные сокращения матки во время менструаций или же гиперпродукция ПГ [75].

В ходе исследований было обнаружено отсутствие разницы между числом очагов патологического процесса и объемом менструальных выделений. В этом случае значительную роль имеет глубина инвазии: обильные менструальные кровотечения наблюдали у себя 36,8 % женщин с глубокими очагами и 13,3 % — с промежуточными [65].

Пациентки также обращали внимание на изменение длительности менструального цикла: у 73,5 % длительность менструации составила более недели, а 67,6 % отмечали укорочение цикла [58–60].

Среди прочего пациентки жалуются на отечность, запоры, нарушения мочеиспускания и психоэмоциональные изменения.

Некоторые авторы считают бесплодие одним из ведущих клинических признаков эндометриоза и аденомиоза. Однако мы рассмотрим его далее, в разделе исходов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ АДЕНОМИОЗА И ЭНДОМЕТРИОЗА

Воспроизведенные на животных экспериментальные модели эндометриоза и аденомиоза помогают ученым получить однозначное представление о патогенезе заболеваний, проследить за молекулярными изменениями, провести исследования, направленные на поиски терапии, а также изучить механизмы, отвечающие за генез боли и нарушение фертильности.

Хирургическое моделирование эндометриоза, как правило, проводят на крысах линии Wistar или кроликах породы шиншилла (рис. 3). Для эксперимента выбирают самок с регулярным эстральным циклом. Опыт проводится в фазу эструса у крыс и в фазу диэстроса у крольчих [23]. Производят аутотрансплантацию выделенных хирургически фрагментов тканей матки в брюшную полость, фиксируя их шовным материалом к поверхности передней брюшной стенки или подкожно [24–26].

 

Рис. 3. Строение репродуктивной системы крыс

Fig. 3. The structure of the reproductive system of rats

 

Наблюдались случаи спонтанного аденомиоза у некоторых животных: лошадей и коров, собак и кошек, кроликов.

Для моделирования аденомиоза используют введение тамоксифена, приживление гипофиза, активацию β-канетина и ксенотрансплантация тканей человека.

Сверхпороговое воздействие гормонов провоцирует развитие аденомиоза. Именно поэтому патологический процесс возникает при трансплантации гипофиза — за счет индуцированной гиперпролактинемии. Повышенный уровень пролактина приводит к инвазии эндометрия в миометрий. Взаимосвязь между гиперпролактинемией и развитием аденомиоза подтверждает доказанный экспериментально факт: временное прекращение секреции пролактина подавляет развитие аденомиоза.

Модель воздействия тамоксифена является как самой простой из предложенных, так и самой популярной. Лекарственный препарат вводится неонатально и с высокой вероятностью приводит к формированию аденомиотических поражений. Этот метод не требует хирургических вмешательств, его легко контролировать. Патологический процесс развивается раньше, в сравнении с моделью приживления гипофиза, осуществляемого с 4-й по 8-ю неделю жизни [22].

Таким образом, концепция развития эндометриоза и аденомиоза, в основе которой лежит наличие общего механизма возникновения, не только обеспечивает новое понимание патофизиологии этих заболеваний, но и открывает дополнительные возможности для их диагностики, профилактики и лечения.

Разработка новых методов диагностики эндометриоза и аденомиоза, основанных на современных высокотехнологичных методах (генетических, иммунологических, протеомных), позволит на доклинической стадии и в кратчайшие сроки устанавливать диагноз, прогнозировать заболевание и проводить адекватное лечение.

По результатам имеющихся на сегодняшний день исследований можно предположить, что в недалеком будущем некоторые гены могут стать не только маркерами, облегчающими диагностику заболевания, но и мишенями для лекарственной терапии аденомиоза, а также средствами его профилактики.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Viktoriya A. Deryabina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: vika.deryabina@mail.ru

Student, Pediatric Faculty

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana V. Brus

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: bant.90@mail.ru
SPIN-code: 9597-4953

MD, PhD, Associate Professor of the Department of Pathological Physiology with the Course of Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

Sarng S. Pyurveev

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.purvvev@gmail.ru
SPIN-code: 5915-9767

Assistant of the Department of Pathological Physiology with the Course of Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files