Гематоэнцефалический барьер: особенности изменений структурно-функциональной организации у пациентов с глиобластомой

Обложка
  • Авторы: Скляр С.С.1,2, Трашков А.П.3,4, Мацко М.В.5,6,7, Коневега А.Л.3,4, Копаева М.Ю.4, Черепов А.Б.4, Цыган Н.В.8,2, Сафаров Б.И.1, Воинов Н.Е.1, Васильев А.Г.9
  • Учреждения:
    1. Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова
    2. Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»»
    3. Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
    4. Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
    5. Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)
    6. Санкт-Петербургский государственный университет
    7. Санкт-Петербургский медико-социальный институт
    8. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
    9. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
  • Выпуск: Том 13, № 5 (2022)
  • Страницы: 99-108
  • Раздел: Обзоры
  • URL: https://journal-vniispk.ru/pediatr/article/view/133059
  • DOI: https://doi.org/10.17816/PED13599-108
  • ID: 133059

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Изучение гематоэнцефалического барьера началось на рубеже XVIII–XIX вв. На сегодняшний день благодаря большому количеству проведенных исследований очевидно, что данная система имеет невероятно сложную структуру на органном, тканевом и молекулярно-генетическом уровне. Возрастает научный интерес к изменениям в гематоэнцефалическом барьере, которые происходят при патологических неопластических процессах. Как оказалось, перестройка этой системы является важным и неотъемлемым этапом патогенеза глиобластомы, опухоли центральной нервной системы с самым неблагоприятным прогнозом. Гетерогенная структура с формированием участков измененного клеточного состава, неравномерная и неконтролируемая проницаемость, обеспечиваемая большим количеством транспортных везикул и разрушением плотных контактов между эндотелиоцитами, активный отток молекул из паренхимы благодаря непрерывному синтезу новых порций ABC-белков переносчиков, создание незрелой сосудистой сети под действием высокой экспрессии VEGF-клетками опухоли — главные характеристики гематоопухолевого барьера, формирующегося при глиобластоме и поддерживающего ее выживаемость. Дальнейшее изучение особенностей строения и механизмов функционирования данной системы у пациентов с глиобластомой – новая и перспективная задача в современной нейроонкологии, решение которой не только расширит представление о биологии и понимание патогенеза самой распространенной и злокачественной опухоли головного мозга, но и позволит повысить эффективность лечения пациентов и улучшить прогноз.

Полный текст

Термин «гематоэнцефалический барьер» (ГЭБ) был введен в 1921 г. Линой Соломоновной Штерн [24]. В то время под данным понятием подразумевался особый защитный аппарат, способный «просеивать» в паренхиму мозга вещества, присутствующие в крови. Благодаря большому количеству проведенных исследований за последние 100 лет сформировалось четкое представление, что ГЭБ — это сложно организованная динамическая система, выполняющая не только защитную функцию, но и поддерживающая гомеостаз, обеспечивая необходимым питанием структуры головного мозга.

Детальные и тщательные электромикроскопические исследования позволили подробно изучить структурную организацию ГЭБ. Анатомическими элементами, из которых складывается данная система, служат морфологически и функционально связанные между собой эндотелиоциты капилляров, перициты и астроциты, объединенные понятием «нейроваскулярная единица» [1–3, 23].

Следует отметить, что эндотелиоциты ГЭБ отличаются от аналогичных клеток других органов и систем [14, 19]. Для эндотелиальных клеток ГЭБ при отсутствии патологического процесса характерно весьма ограниченное количество адгезивных молекул для лимфоцитов [14, 23]. Эндотелиоциты ГЭБ также характеризуются низким содержанием трансцитозных везикул и наличием плотных контактов, полностью герметизирующих межклеточные пространства и создающих высокое трансэндотелиальное электрическое сопротивление, что значительно ограничивает парацеллюлярную диффузию [12] (рис. 1, часть A). Основными строительными элементами плотных контактов являются клаудин-5 и окклюдины [17]. Данные белки имеют внутриклеточные домены, связанные с каркасным белком ZO1 (зонулаокклюдин-1), тем самым регулируя цитоскелет.

Эндотелиоцитам отведена главная роль контроля проницаемости ГЭБ [3, 11] (рис. 1, часть B). За счет наличия плотных контактов между эндотелиальными клетками парацеллюлярный транспорт возможен лишь для малых гидрофильных молекул (ионы, вода). Трансцеллюлярная диффузия в ГЭБ допустима, однако тоже имеет жесткие ограничения: отсутствие заряда, липофильность и низкая молекулярная масса (менее 400 Да). Для транспорта более сложных веществ эндотелиальные клетки ГЭБ экспрессируют SLC (транспортные белки растворенных веществ) и ряд рецепторов, регулирующих рецептор-опосредованный эндоцитоз, часть которых приведена ниже.

 

Транспортные системы гематоэнцефалического барьера

Транспортная система

Транспортер

Субстрат

Направление транспорта

Транспорт, опосредованный переносчиками растворенных веществ (Solutecarrier, SLC)

GLUT-1 (транспортер глюкозы-1)

Глюкоза, сахара

В паренхиму мозга

SMIT (котранспортер натрия/мио-инозитола)

Мио-инозитол

В паренхиму мозга

CAT-1, CAT-3(катионный переносчик аминокислот)

Лизин, аргинин

В паренхиму мозга

LAT1–2 (транспортер больших нейтральных аминокислот)

Глутамат, гистидин, триптофан, тирозин, аспарагин и др.

В паренхиму мозга

GLYT-1 (транспортер глицина)

Глицин

В паренхиму мозга

MCT-1 (транспортер монокарбоксилата)

Лактат, кетоновые тела

В паренхиму мозга

FATP-1, FATP-4, MSFD2A/NLS-1 (транспортеры жирных кислот)

Незаменимые жирные кислоты

В паренхиму мозга

ENTI1-2, CNTI1-3 (нуклеозидные транспортеры)

Нуклеозиды, нуклеиновые кислоты

В паренхиму мозга

MCT-8, OATP1C1 (транспортеры гормонов)

Тиреоглобулины (Т3 и Т4)

В паренхиму мозга

SMVT (натрий-зависимый мультивитаминный транспортер)

Витамины

В паренхиму мозга

OAT2-3, OCT1-3, OCTN-2 (переносчики органических анионов и катионов)

Анионы и катионы

В паренхиму мозга

SNAT2-3, SNAT-5 (натрий связанный переносчик нейтральных аминокислот)

Аланин, пролин, серин, глицин, глутамин

Из паренхимы мозга

ASCT-1 (переносчик аланина, серина, цистеина)

Аланин, серин, цистеин, глицин, изолейцин, лейцин

Из паренхимы мозга

TAUT (переносчик таурина)

Таурин

Из паренхимы мозга

Транспорт, опосредованный рецепторами

TfR (рецептор трансферрина)

Трансферрин

В паренхиму мозга

IR (инсулиновый рецептор)

Инсулин

В паренхиму мозга

LEP-R (рецептор лептина)

Лептин

В паренхиму мозга

V1 (рецептор вазопрессина)

Вазопрессин

Двунаправленный

LRP-1 (липопротеиновый рецептор)

Липопротеины

Из паренхимы мозга

Транспорт, опосредованный АТФ-связывающими кассетными транспортерами

P-gp, MDR1 (Р-гликопротеин)

Токсины и ксенобиотики, в том числе лекарственные препараты

Из паренхимы мозга

MRP (другие белки мультилекарственной устойчивости)

BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы)

 

Главным эффлюксным механизмом ГЭБ считается транспорт, опосредованный АТФ-связывающими кассетными переносчиками, белками ABC, экспрессируемыми на апикальной мембране эндотелиоцитов [11]. Присутствие этих белков способствует быстрому выведению из паренхимы мозга токсических веществ и продуктов обмена.

При том что проницаемость ГЭБ определяется в первую очередь свойствами эндотелиоцитов, регулирование этого процесса происходит посредством перицитов и астроцитов (рис. 1, часть B). Проведенные генетические исследования ГЭБ продемонстрировали активность WNT-b-катенинового (Wingless) и SHH-сигнального (SonicHedgehog) путей [5, 8, 14]. Через данные сигнальные пути перициты и астроциты регулируют функциональное состояние и экспрессию соединительных и транспортных белков в эндотелии, тем самым корректируя трансклеточный и парацеллюлярный транспорт, поддерживая гомеостаз центральной нервной системы.

 

Рис. 1. Строение и функционирование гематоэнцефалического барьера в физиологических условиях. А — эндотелиоциты соединены между собой плотными контактами, состоящими из белков клаудина-5 и окклюдина. У данных соединений имеется внутриклеточный домен, регулирующий цитоскелет через зонулаокклюдин-1 (ZO1); B — показаны основные транспортные механизмы в эндотелии (трансцеллюлярный, парацеллюлярный, с помощью транспортных белков растворенных веществ (SLC) и белка рецептор-опосредованного эндоцитоза (РОЭ) и эффлюкс-путь через белки АBC (АТФ-связывающие кассетные транспортеры). Регуляция экспрессии данных переносчиков контролируется астроцитами и перицитами посредством WNT-β-катенинового и SHH-сигнального путей; C — перициты и астроциты совместно экспрессируют ангиотензин-1 (Ang1), отвечающий за формирование плотных контактов между эндотелиоцитами. Перициты контролируют экспрессию адгезивных молекул на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1); D — фиксация перицитов на базальной мембране обеспечивается благодаря экспрессии им рецептора тромбоцитарного фактора роста β (PDGFRβ) и синтеза эндотелиоцитами тромбоцитаного фактора роста β (PDGFβ)

Fig. 1. The structure and functioning of the blood-brain barrier in physiological conditions. A. Endotheliocytes are connected by tight contacts consisting of proteins claudin-5 and occludin. These compounds have an intracellular domain that regulates the cytoskeleton through ZO1. B. The main transport mechanisms in the endothelium (transcellular, paracellular, by SLC and receptor-mediated endocytosis, and the efflux pathway through ABC proteins are shown. The regulation of the expression of these carriers is controlled by astrocytes and pericytes via the WNT-catenin and SHH signaling pathways. C. Pericytes and astrocytes express Ang1, which is responsible for the formation of tight contacts between endotheliocytes. Pericytes control the expression of adhesive molecules on endotheliocytes (ICAM-1, VCAM-1). D. Fixation of pericytes on the basement membrane is ensured by their expression of PDGFRβ and synthesis by endotheliocytes of PDGFβ

 

Перициты — периваскулярные клетки, встроенные в базальную мембрану, — прикрепляются к эндотелиальным клеткам благодаря синтезу последними PDGFβ (тромбоцитарного фактора роста β), действующего как аттрактант для перицитов, экспрессирующих PDGFRβ (рецептор к тромбоцитарному фактору роста β) [4, 8] (рис. 1, часть D). На экспериментальной модели было показано, что дефицит перицитов приводит к нарушению транспорта через ГЭБ омега-3 жирных кислот, необходимых для нормального функционирования нейронов [7]. Как оказалось, регуляция данного процесса происходит через индукцию перицитами белка-переносчика MSFD2A/NLS1. Помимо этого, перициты играют важную роль в поддержание каркасной структуры ГЭБ, синтезируя компоненты внеклеточного матрикса (протеогликан, коллаген, эластин) и сократительные белки (актин, тропомиозин, миозин), тем самым моделируя диаметр капилляров и регулируя мозговой кровоток [13]. Стоит отметить и роль перицитов в реализации работы иммунной системы. Перициты контролируют экспрессию молекулы межклеточной адгезии лимфоцитов (ICAM-1) и молекулу адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1) (рис. 1, часть C), а также синтезируют ИЛ-1β и ИЛ-6 [23].

Еще одним важным компонентом нейроваскулярной единицы является астроцит — глиальная клетка с большим количеством длинных ветвящихся отростков, с помощью которых астроцит контактируют с нейронами и эндотелием, таким образом обеспечивая связь между нейронной и сосудистой сетью. Важной функцией астроцитов служит сохранение постоянства водно-электролитного баланса головного мозга. На их отростках в зонах контакта с эндотелием находится большое количество аквапорина-4 (AQP4), способствующего выведению интерстициальных растворенных веществ из субарахноидального пространства, транспортеров для таких нейромедиаторов, как глутамат, гамма-аминомасляная кислота и глицин, а также Na+/H+-обменников, бикарбонатных транспортеров, калиевых каналов, Na+/K+-АТФазы и Na+/K+/2Cl–-котранспортеров, с помощью которых регулируется гомеостаз ионов [2]. Помимо этого, астроциты могут повышать экспрессию P-гликопротеина (P-gp), обеспечивая быстрое выведение токсических веществ. Совместно астроциты и перициты синтезируют ангиотензин-1 (Ang-1), который связывается с рецептором на эндотелиоцитах, что приводит к снижению проницаемости ГЭБ (через усиление плотных контактов) и ингибированию трансцеллюлярной диффузии [23] (рис. 1, часть C).

Таким образом, анатомические структуры, из которых складывается ГЭБ, функционируя совместно и зависимо друг от друга, не только защищают паренхиму головного мозга, но и регулируют его функционирование и метаболизм. Изучение механизмов работы ГЭБ имеет не только фундаментальное, но и прикладное клиническое значение. Исследование особенностей функционирования ГЭБ при патологических процессах можно рассматривать как перспективные с целью повышения эффективности лекарственной терапии и продления резистентности.

Гематоопухолевый барьер

Изменение ГЭБ — неотъемлемый компонент патогенеза глиобластомы. Быстрый диффузный рост данного новообразования, потребность в большом количестве питательных веществ и необходимость формирования защитного иммуносупрессивного окружения приводят к разрушению как анатомической, так и функциональной структуры ГЭБ и формированию гематоопухолевого барьера (ГОБ) [6, 8, 11, 20].

Инфильтративный рост глиобластомы смещает и разрушает отростки астроцитов, нарушая водно-электролитный гомеостаз, вызывая задержку воды и метаболитов, что влечет за собой отек вещества головного мозга (рис. 2, часть А). Кроме того, реактивные астроциты экспрессируют сфингозин-1-фосфатный рецептор-3 (S1PR-3), что приводит к повышенной проницаемости ГОБ для иммунных клеток [13, 15].

Перициты в глиобластоме могут дифференцироваться из опухолевых стволовых клеток [4, 26] (рис. 2, часть B). Для ГОБ характерно неравномерное распределение перицитов на эндотелии с формированием зон отсутствия данных клеток и областей с большой их концентрацией. Такая структура ГОБ необходима, с одной стороны, для улучшения проницаемости для питательных веществ, учитывая выраженную пролиферацию клеток глиобластомы, а с другой — для формирования зон дополнительного защитного барьера. На сегодняшний день уже установлена обратная корреляция между концентрацией перицитов в ГОБ при глиобластоме и эффективностью химиотерапии [26]. Перициты глиобластом активно синтезируют эндосиалин (CD248), который играет важную роль в поддержании микроциркуляторного русла опухоли [18]. Стоит отметить, что экспрессия данного белка наблюдается только в злокачественных опухолях.

 

Рис. 2. Строение и функционирование гематоопухолевого барьера. А — разрушение плотных контактов из клаудина-5 и окклюдина приводит к повышенной неконтролируемой парацеллюлярной диффузии и нарушению цитосклелета эндотелиоцита. Инфильтративный рост глиобластомы вызывает смещение и разрушение отростков астроцитов. Реактивные астроциты экспрессируют сфингозин-1-фосфатный рецептор-3 (S1PR-3), что усиливает инфильтрацию Т-лимфоцитами; B — эндотелиоциты гематоопухолевого барьера характеризуются потерей многих переносчиков и наличием большого количества транспортных везикул и белков АВС; C — распределение перицитов гематоопухолевого барьера неравномерное с чередованием зон их отсутствия и областей со слоистой структурой. Дифференцирующиеся из стволовых опухолевых клеток перициты экспрессируют в большом количестве эндосиалин (CD248). Формирование новых сосудов в глиобластоме происходит посредством синтеза опухолевыми клетками и эндотелиоцитами VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). GLI-1 — белок цинкового пальца-1

Fig. 2. The structure and functioning of BTB. A — the destruction of tight junctions (claudin-5 and occluding) leads to increased uncontrolled paracellular diffusion and disruption of the endotheliocyte cytoskeleton. Infiltrative growth of glioblastoma causes displacement and destruction of astrocyte processes. Reactive astrocytes express S1PR-3, which enhances infiltration by T-lymphocytes; B — endotheliocytes are characterized by the loss of many carriers and the presence of a large number of transport vesicles and ABC proteins; C — the distribution of pericytes is uneven with alternating zones of their absence and areas with a layered structure. Differentiating from stem tumor cells, pericytes express a large amount of CD248. The formation of new vessels in glioblastoma occurs through the synthesis of VEGF by tumor cells and endotheliocytes

 

Значительные изменения наблюдаются и в эндотелиальном слое (рис. 2, часть C). Разрушение плотных контактов между эндолиоцитами приводит к повышенной парацеллюлярной диффузии через ГОБ, а снижение синтеза таких переносчиков-транспортеров, как GLU-1 (транспортер глюкозы-1) и MSFD2A/NLS1, увеличивает количество трансцитозных везикул [8, 22]. Для эндотелиоцитов ГОБ характерна повышенная экспрессия белков ABC, элиминирующих токсические вещества, в том числе лекарственные препараты, тем самым снижая эффективность противоопухолевой терапии. Помимо этого, эндотелиальные клетки глиобластом и сама опухоль экспрессируют большое количество VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), стимулирующего формирование новых незрелых сосудов, что приводит к еще большему разрушению эндотелия [11].

Стоит отметить, что в глиобластоме существуют зоны и с интактным ГЭБ с сохранением всех физиологических свойств [11, 16, 21, 25]. Сохранение областей с интактным ГЭБ служит защитным механизмом глиобластомы от действия различных токсических, в том числе противоопухолевых, веществ.

В настоящее время ведется активное изучение молекулярно-генетического взаимодействия между глиобластомой и ГОБ. В ряде научных работ, посвященных данному вопросу, была обнаружена высокая экспрессия в опухоли белка цинкового пальца-1 (GLI-1), белка-стимулятора SHH-сигнального пути [7, 9, 10] (рис. 2, часть C). Гиперактивация данного каскада приводит к быстрой пролиферации, высокой миграционной активности, поддержанию стволовых опухолевых клеток и синтезу дополнительных порций АВС-белков. На экспериментальной модели было показано, что стимуляция экспрессии GLI1 происходит посредством синтеза белка SHH астроцитами и эндотелиальными клетками, окружающими глиобластому [10].

В заключение можно сказать, что исследования патофизиологических процессов, определяющих взаимодействие между глиобластомой и ГЭБ/ГОБ, продолжаются. В значительной степени от разрешения сложных, интимных вопросов патогенеза и патоморфоза этого онкологического заболевания зависит прогноз и тактика лечения опухоли. На сегодняшний день сформировалось четкое понимание, что эффективность противоопухолевой терапии зависит не только от молекулярно-морфологических характеристик опухоли, но и от функционального состояния ГЭБ и ГОБ, определяющих возможность как прямого взаимодействия лекарственного препарата с опухолевыми клетками, так и выживаемость клеток глиобластомы при экстремальных воздействиях. Дальнейшее изучение структурно-функциональных особенностей этих барьеров приведет к более глубокому пониманию биологического поведения глиобластомы и определит специфические «терапевтические окна», что повысит эффективность и безопасность лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Работа проводились при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект № 075-15-2021-1360).

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. Research was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (project No. 075-15-2021-1360).

×

Об авторах

Софья Сергеевна Скляр

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова; Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»»

Автор, ответственный за переписку.
Email: s.sklyar2017@yandex.ru

канд. мед наук, мл. научн. сотр. научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии, Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; мл. научн. сотрудник центра доклинических и клинических исследований, ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра “Курчатовский институт”»

Россия, Санкт-Петербург; г. Гатчина, Ленинградская область

Александр Петрович Трашков

Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: alexander.trashkov@gmail.com

канд. мед. наук, заведующий, центр доклинических и клинических исследований, ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; руководитель ресурсного центра нейрокогнитивных исследований, ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Россия, г. Гатчина, Ленинградская область; Москва

Марина Витальевна Мацко

Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); Санкт-Петербургский государственный университет; Санкт-Петербургский медико-социальный институт

Email: marinamatsko@mail.ru

д-р мед. наук, вед. научн. сотр., ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; ассистент кафедры онкологии, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; доцент кафедры онкологии, ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Андрей Леонидович Коневега

Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: konevega_al@pnpi.nrcki.ru

канд. физ.-мат. наук, руководитель отделения молекулярной и радиационной биофизики, ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра “Курчатовский институт”»; заведующий отделом биомедицинских технологий, ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Россия, г. Гатчина, Ленинградская область; Москва

Марина Юрьевна Копаева

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: m.kopaeva@mail.ru

научн. сотр., Ресурсный центр нейрокогнитивных исследований

Россия, Москва

Антон Борисович Черепов

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: ipmagus@mail.ru

вед. инженер, Ресурсный центр нейрокогнитивных исследований

Россия, Москва

Николай Васильевич Цыган

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»»

Email: 77th77@gmail.com

д-р мед. наук, вед. научн. сотр., ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра “Курчатовский институт”»; доцент, кафедра нервных болезней, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России

Россия, Санкт-Петербург; г. Гатчина, Ленинградская область

Бобир Ибрагимович Сафаров

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова

Email: safarovbob@mail.ru

канд. мед. наук, заведующий 4-м отделением

Россия, Санкт-Петербург

Никита Евгеньевич Воинов

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова

Email: nik_voin@mail.ru

врач-нейрохирург

Россия, Санкт-Петербург

Андрей Глебович Васильев

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: avas7@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии с курсом иммунопатологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Бережанская С.Б., Лукьянова Е.А., Жаворонкова Т.Э., и др. Современная концепция структурно-функциональной организации гематоэнцефалического барьера и основные механизмы нарушения его резистентности // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2017. Т. 96, № 1. С. 135–141. doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-1-135-141
  2. Горбачева Л.Р., Помыткин И.А., Сурин А.М., и др. Астроциты и их роль в патологии центральной нервной системы // Российский педиатрический журнал. 2018. Т. 21, № 1. С. 46–53. doi: 10.18821/1560-9561-2018-21-1-46-53
  3. Кувачева Н.В., Салмина А.Б., Комлева Ю.К., и др. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. Т. 113, № 4. С. 80–85.
  4. Сушков С.А., Лебедева Е.И., Мяделец О.Д. Перициты как потенциальный источник неоангиогенеза // Новости хирургии. 2019. Т. 27, № 2. С. 212–221. doi: 10.18484/2305-0047.2019.2.212
  5. Черепанов С.А., Баклаушев В.П., Габашвили А.Н., и др. Hedgehog-сигналинг и его роль в патогенезе нейроонкологических заболеваний // Биомедицинская химия. 2015. Т. 61, № 3. С. 332–342. doi: 10.18097/PBMC20156103332
  6. Хачатрян В.А., Ким А.В., Самочерных К.А., и др. Злокачественные опухоли головного мозга, сочетающиеся с гидроцефалией // Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2009. № 4. С. 3–20.
  7. Armulik A., Genové G., Betsholtz C. Pericytes: developmental, physiological, and pathological perspectives, problems, and promises // Dev Cell. 2011. Vol. 21, No. 2. P. 193–215. doi: 10.1016/j.devcel.2011.07.001
  8. Arvanitis C.D., Ferraro G.B., Jain R.K. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases // Nat Rev Cancer. 2020. Vol. 20, No. 1. P. 26–41. doi: 10.1038/s41568-019-0205-x
  9. Bar E.E., Chaudhry A., Lin A., et al. Cyclopamine-mediated hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma // Stem Cells. 2007. Vol. 25, No. 10. P. 2524–2533. doi: 10.1634/stemcells.2007-0166
  10. Becher O.J., Hambardzumyan D., Fomchenko E.I., et al. Gli activity correlates with tumor grade in platelet-derived growth factor-induced gliomas // Cancer Res. 2008. Vol. 68, No. 7. P. 2241–2249. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6350
  11. Belykh E., Shaffer K.V., Lin C., et al. Blood-brain barrier, blood-brain tumor barrier, and fluorescence-guided neurosurgical oncology: delivering optical labels to brain tumors // Front Oncol. 2020. Vol. 10. ID 739. doi: 10.3389/fonc.2020.00739
  12. De Bock M., Van Haver V., Vandenbroucke R.E., et al. Into rather unexplored terrain-transcellular transport across the blood-brain barrier // Glia. 2016. Vol. 64, No. 7. P. 1097–1123. doi: 10.1002/glia.22960
  13. Brown L.S., Foster C.G., Courtney J.-M., et al. Pericytes and neurovascular function in the healthy and diseased brain // Front Cell Neurosci. 2019. Vol. 13. ID282. doi: 10.3389/fncel.2019.00282
  14. Daneman R., Prat A. The blood-brain barrier // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015. Vol. 7. ID a020412. doi: 10.1101/cshperspect.a020412
  15. Gril B., Paranjape A.N., Woditschka S., et al. Reactive astrocytic S1P3 signaling modulates the blood-tumor barrier in brain metastases // Nat Commun. 2018. Vol. 9, No. 1. ID2705. doi: 10.1038/s41467-018-05030-w
  16. Groothuis D.R., Molnar P., Blasberg R.G. Regional blood flow and blood-to-tissue transport in five brain tumor models. Implications for chemotherapy // Prog Tumor Res. 1984. Vol. 27. P. 132–153. doi: 10.1159/000408227
  17. Haseloff R.F., Dithmer S., Winkler L., et al. Transmembrane proteins of the tight junctions at the blood-brain barrier: structural and functional aspects // Semin Cell Dev Biol. 2015. Vol. 38. P. 16–25. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.11.004
  18. Jackson S., El Ali A., Virginito D., Gilberg M.R. Blood-brain barrier pericyte importance in malignant gliomas: what we can learn from stroke and Alzheimer’s disease // Neuro Oncol. 2017. Vol. 19, No. 9. P. 1173–1182. doi: 10.1093/neuonc/nox058
  19. Mastorakos P., McGavern D. The anatomy and immunology of vasculature in the central nervous system // Sci Immunol. 2019. Vol. 4, No. 37. P. 1–29. doi: 10.1126/sciimmunol.aav0492
  20. Mo F., Pellerino A., Soffietti R., Rudà R. Blood-brain barrier in brain tumors: biology and clinical relevance // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, No. 23. ID 12654. doi: 10.3390/ijms222312654
  21. Nduom E.K., Yang C., Merrill M.J., et al. Characterization of the blood-brain barrier of metastatic and primary malignant neoplasms // J Neurosurg. 2013. Vol. 119, No. 2. P. 427–433. doi: 10.3171/2013.3.JNS122226
  22. Da Ros M., De Gregorio V., Iorio A.L., et al. Glioblastoma chemoresistance: the double play by microenvironment and blood-brain barrier // Int J Mol Sci. 2018. Vol. 19, No. 10. ID2879. doi: 10.3390/ijms19102879
  23. Pandit R., Chen L., Gotz J. The blood-brain barrier: Physiology and strategies for drug delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2020. Vol. 165–166. P. 1–14. doi: 10.1016/j.addr.2019.11.009
  24. Stern L., Gautier R. Recherches sur le liquidecéphalo-rachidien. I. Les rapports entre le liquidecéphalo-rachidien et la circulation sanguine // Arch Int Physiol. 1921. Vol. 17, No. 2. P. 138–192. doi: 10.3109/13813452109146211
  25. Wesseling P., van der Laak J.A., de Leeuw H., et al. Quantitative immunohistological analysis of the microvasculature in untreated human glioblastoma multiforme // J Neurosurg. 1994. Vol. 81, No. 6. P. 902–909. doi: 10.3171/jns.1994.81.6.0902
  26. Zhou W., Chen C., Shi Y., et al. Targeting glioma stem cell-derived pericytes disrupts the blood–tumor barrier and improves chemotherapeutic efficacy // Cell Stem Cell. 2017. Vol. 21, No. 5. P. 591–603.e4. doi: 10.1016/j.stem.2017.10.002

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Строение и функционирование гематоэнцефалического барьера в физиологических условиях. А — эндотелиоциты соединены между собой плотными контактами, состоящими из белков клаудина-5 и окклюдина. У данных соединений имеется внутриклеточный домен, регулирующий цитоскелет через зонулаокклюдин-1 (ZO1); B — показаны основные транспортные механизмы в эндотелии (трансцеллюлярный, парацеллюлярный, с помощью транспортных белков растворенных веществ (SLC) и белка рецептор-опосредованного эндоцитоза (РОЭ) и эффлюкс-путь через белки АBC (АТФ-связывающие кассетные транспортеры). Регуляция экспрессии данных переносчиков контролируется астроцитами и перицитами посредством WNT-β-катенинового и SHH-сигнального путей; C — перициты и астроциты совместно экспрессируют ангиотензин-1 (Ang1), отвечающий за формирование плотных контактов между эндотелиоцитами. Перициты контролируют экспрессию адгезивных молекул на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1); D — фиксация перицитов на базальной мембране обеспечивается благодаря экспрессии им рецептора тромбоцитарного фактора роста β (PDGFRβ) и синтеза эндотелиоцитами тромбоцитаного фактора роста β (PDGFβ)

Скачать (226KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Строение и функционирование гематоопухолевого барьера. А — разрушение плотных контактов из клаудина-5 и окклюдина приводит к повышенной неконтролируемой парацеллюлярной диффузии и нарушению цитосклелета эндотелиоцита. Инфильтративный рост глиобластомы вызывает смещение и разрушение отростков астроцитов. Реактивные астроциты экспрессируют сфингозин-1-фосфатный рецептор-3 (S1PR-3), что усиливает инфильтрацию Т-лимфоцитами; B — эндотелиоциты гематоопухолевого барьера характеризуются потерей многих переносчиков и наличием большого количества транспортных везикул и белков АВС; C — распределение перицитов гематоопухолевого барьера неравномерное с чередованием зон их отсутствия и областей со слоистой структурой. Дифференцирующиеся из стволовых опухолевых клеток перициты экспрессируют в большом количестве эндосиалин (CD248). Формирование новых сосудов в глиобластоме происходит посредством синтеза опухолевыми клетками и эндотелиоцитами VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). GLI-1 — белок цинкового пальца-1

Скачать (292KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2022


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».