Современные представления о бронхиальной астме с низким уровнем Т2-воспаления у детей школьного возраста (обзор литературы)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Бронхиальная астма у детей — гетерогенное заболевание, в связи с этим определение его эндотипа является важным с позиции персональной терапии, преодоления рефрактерности к его лечению и при подборе таргетного биологического препарата. Эндотип заболевания, не связанный с эозинофилией и, соответственно, характеризующийся недостаточным ответом на ингаляционные кортикостероиды, может начинаться в школьном возрасте. Распространенность бронхиальной астмы с низким уровнем Т2-воспаления у детей школьного возраста изучена недостаточно, однако приведенные в статье факты подтверждают наличие данного эндотипа. Этот эндотип у детей характеризуется клиническими и патогенетическими особенностями, включая низкую степень аллергической сенсибилизации, сниженный уровень общего иммуноглобулина Е, ограниченное количество положительных аллергических тестов, уменьшение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и содержания эозинофилов в крови. Роль нейтрофилов в развитии и прогнозе бронхиальной астмы у детей на сегодняшний день недостаточно изучена и определена. Тем не менее известно, что нейтрофильный тип воспаления ассоциируется с более тяжелым течением заболевания и недостаточным контролем астмы. Важно подчеркнуть необходимость дальнейших исследований эндотипов бронхиальной астмы у детей с выявлением новых биомаркеров и молекулярных механизмов, лежащих в основе астмы с низким уровнем Т2-воспаления. Это в дальнейшем может позволить добиться контроля над бронхиальной астмой с различными воспалительными эндотипами.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) — наиболее распространенное хронические заболевание дыхательных путей в детском возрасте, которым страдают около 10 % детей и подростков во всем мире [34]. БА у детей школьного возраста может включать в себя несколько отдельных фенотипов, определяемых следующими клиническими характеристиками: тяжестью заболевания, возрастом начала симптомов и сопутствующими состояниями [31]. Такие фенотипы могут быть дополнительно охарактеризованы в соответствии с эндотипами, определяемыми патогенетическими механизмами [33, 40].

ПРИЗНАКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ВЫСОКИМ И НИЗКИМ УРОВНЕМ Т2-ВОСПАЛЕНИЯ

Основываясь на профилях экспрессии генов в образцах бронхиального эпителия у взрослых, выделяются следующие эндотипы БА: с высоким уровнем T2-воспаления (Т2-БА) и низким уровнем Т2-воспаления, в ряде публикаций обозначаемой как «БА с не-T2-воспалением». При этом следует отметить, что такие эндотипы могут перекрываться и меняться с течением времени, а также после лечения [20, 33].

Т2-БА характеризуется эозинофильным воспалением дыхательных путей и высоким уровнем интерлейкинов (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и может быть дополнительно разделена на аллергическую и неаллергическую, в зависимости от наличия аллергической сенсибилизации [15]. В клинической практике количество эозинофилов в крови более 300 кл/мкл и концентрация выдыхаемого оксида азота более 25 ppb часто используется в качестве доступных биомаркеров воспаления дыхательных путей при T2-БА детского возраста.

Астма с низким Т2-типом воспаления определяется отсутствием биомаркеров астмы Т2-типа и может подразделяться на астму с высоким уровнем Т17-воспаления (характеризующуюся нейтрофильным воспалением дыхательных путей и высокими циркулирующими концентрациями ИЛ-17 и ИЛ-22) и астму с низким Т2-типом воспаления в сочетании с низким уровнем Т17-воспаления (см. рисунок) [44].

 

Рисунок. Предполагаемый механизм развития астмы с низким уровнем Т2-воспаления [27]. ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, Th — Т-хелпер, ТСЛП — тимусный стромальный лимфопоэтин, ФНО — фактор некроза опухоли, CXCL8 — интерлейкин 8, CXCR2 — бета-рецептор интерлейкина 8, MCH — главный комплекс гистосовместимости, GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Figure. Hypothetical mechanism of asthma development with low-level type 2 inflammation [27]. IL — interleukin, IFN — interferon, Th — T-helper, TSLP — thymic stromal lymphopoietin, TNF — tumor necrosis factor, CXCL8 — interleukin 8, CXCR2 — interleukin 8 beta receptor, MHC — major histocompatibility complex, GM-CSF — granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

 

Т2-БА с низким уровнем воспаления характеризуется слабой или отсутствующей аллергической сенсибилизацией, низким уровнем общего иммуноглобулина Е (IgE), меньшим числом положительных аллергических тестов, сниженной концентрацией выдыхаемого оксида азота и уровнем эозинофилов, а также вариабельностью в ответе на лечение. Выявление эндотипов БА может влиять на лечение основного заболевания и сопутствующей патологии, включая выбор биопрепаратов у детей и подростков с тяжелой формой астмы [15].

ЭОЗИНОФИЛЫ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ Т2-ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Долгое время считалось, что Т2-БА — это основной эндотип астмы у детей школьного возраста, что основано на одновременном возникновении астмы и атопии, которая варьируется в зависимости от наличия аллергических заболеваний или биомаркеров аллергической сенсибилизации (наличия высокого уровня IgE или положительной реактивности кожного теста) к одному или нескольким аллергенам [2]. Отмечается, что и в дошкольном возрасте доминирующим фенотипом БА является эозинофильный эндотип [5, 6, 8].

Эозинофилы — одни из основных воспалительных клеток-эффекторов при Т2-БА, поэтому определение их количества в периферической крови часто рекомендуется как доступный биомаркер. Большинство специалистов считает абсолютной эозинофилией периферической крови превышение 300–500 клеток/мкл. Эозинофилия в клиническом анализе крови расценивается как суррогатный маркер эозинофилии дыхательных путей. Различные пороги эозинофилии периферической крови связаны с трехкратным повышением риска развития БА к 6 годам (более 300 клеток/мкл на первом году жизни) [11], а при установленном диагнозе БА — с бóльшей частотой обострений и более плохим контролем заболевания (>400 клеток/мкл) [34]. В педиатрической когорте эозинофилия в периферической крови (≥300 клеток/мкл) связана с бóльшей тяжестью БА, бóльшим количеством обострений, снижением снижением индекса Генслера (ОФВ1/ФЖЕЛ, ОФВ1 — объем форсированного выдоха, ФЖЕЛ — жизненная емкость легких), гиперреактивностью бронхов, утолщением стенки бронхов [24].

На этапе кросс-секционного исследования было установлено, что вариабельность содержания эозинофилов в периферической крови была очень высокой; в то же время, этот показатель ни разу не превышал порога в 300 клеток/мкл только у 32,3 % пациентов детского возраста и у 23,2 % пациентов подросткового возраста [3].

Собственное проспективное когортное одноцентровое исследование показало, что на момент обследования 100 детей с БА в возрасте от 9 до 15 лет содержание эозинофилов в крови распределилось следующим образом: в 31 % случаев уровень эозинофилов в крови был >300 клеток/мкл, в 17 % — ≥150 клеток/мкл, в 52 % — <150 клеток/мкл. У 57 % уровень общего IgE был менее 100 МЕ/мл [1]. Ограничением для интерпретации этих данных служило то, что 65 % обследованных пациентов регулярно использовали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). У некоторых детей наблюдается эозинофильное воспаление в тканях, не связанное с эозинофилией крови и атопией [13].

На неоднородность воспаления при БА у детей указывают также результаты кросс-секционного исследования, в котором было установлено, что содержание эозинофилов периферической крови произвольно менялось в пределах нормальных значений и не коррелировало с контролем БА и уровнем тимического стромального лимфопоэтина [4].

АТОПИЯ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ Т2-ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Во всем мире существуют заметные различия в доле случаев астмы, связанных с атопией в школьном возрасте.

Было проведено многоцентровое кросс-секционное исследование случайных выборок детей в возрасте от 8 до 12 лет (n = 1000 в каждом центре), которое выполнялось в соответствии со стандартизированной методологией второй фазы Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC) [42]. В исследовании приняли участие 30 исследовательских центров в 22 странах мира, которые отражают широкий спектр условий жизни, от сельской Африки до городской Европы. Сбор данных осуществлялся с помощью анкетирования родителей (n = 54 439), выполнялись кожные пробы (n = 31 759) и определялся уровень аллерген-специфических IgE в сыворотке крови (n = 8951). Установлено, что доля астмы, обусловленной атопией (определяемой как положительная реактивность кожного теста на ≥1 аллерген), варьировала от 2 % в Индии (Мумбаи), до 39,4 % в Германии (Мюнхен) и 93,8 % в Китае (Гуанчжоу) [42]. Кроме того, степень и время аллергической сенсибилизации влияют на силу связи между атопией и астмой в школьном возрасте, поскольку дети, сенсибилизированные к нескольким аллергенам в возрасте 3–4 лет, имеют гораздо более высокий риск развития астмы в возрасте 10–11 лет, чем те, кто сенсибилизирован к меньшему количеству аллергенов или позже в детстве [12, 25].

Одновременное возникновение атопии и астмы — это не то же самое, что астма Т2-типа.

Проведен проспективный многоцентровой анализ когорты ALLIANCE Немецкого центра исследования легких (DZL), в которую включались дети из пяти педиатрических специализированных центров Германии. Исходная демографическая и клиническая информация была собрана для 254 детей в возрасте 6–18 лет с бронхиальной астмой. Данная группа пациентов с астмой была разделена на четыре подгруппы: только атопия (то есть с ≥1 аллерген-специфичным IgE ≥0,70 МЕ/мл; 41,3 %), только эозинофилия крови (количество эозинофилов ≥90-го перцентиля или ≥470 клеток/мкл; 2,4 %), Т2-БА (атопия и эозинофилия; 40,2 %) и не-T2-БА (ни атопии, ни эозинофилии; 16,1 %) [26]. Дети с бронхиальной астмой и атопией были немного старше, чем дети в других группах, и имели показатель оксида азота в выдыхаемом воздухе 22,5 ppb (стандартное отклонение, SD — 17,7 ppb), что аналогично показателю в группе с астмой с низким уровнем T2-воспаления (13,1 ppb; SD15 ppb), но значительно ниже, чем в группе с астмой с высоким уровнем T2-воспаления (42,3 ppb; SD57,7 ppb) или в группе только с эозинофилией (39,5 ppb; SD52,5 ppb). После стимуляции цельной крови анти-CD3/CD28 продукция ИЛ-5 (но не ИЛ-4 или ИЛ-13) была ниже только в группах с атопией и с астмой не-T2-типа, по сравнению с группой с астмой T2-типа и группой только с эозинофилией. Эти результаты подтверждают необходимость уточнения и использования более высоких пороговых значений содержания эозинофилов в крови и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе для более точного выявления астмы Т2-типа у детей школьного возраста.

ВОЗРАСТНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ Т2-ВОСПАЛЕНИЯ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Возникновение БА в дошкольном возрасте не характеризуется Т2-воспалением. Цитокины Т2-воспаления не обнаруживаются в дыхательных путях у детей дошкольного возраста в дебюте астмы. При этом установлено, что увеличение толщины ретикулярной базальной мембраны и гиперплазия гладкой мускулатуры дыхательных путей у детей в возрасте 2–3 лет были связаны с последующим развитием БА, увеличение количества эозинофилов в стенке дыхательных путей было выявлено в возрасте 5 лет [14, 26, 30]. Все это позволяет предположить, что ремоделирование дыхательных путей может предшествовать их воспалению при развитии астмы в дошкольном возрасте.

В одноцентровом кросс-секционном исследовании, выполненном в Королевской Бромптонской больнице, было обследовано 105 детей в возрасте от 1 до 5 лет с рецидивирующим тяжелым синдромом бронхиальной обструкции (и, следовательно, с повышенным риском развития астмы). Проведенный кластерный анализ позволил выделить четыре группы на основании количества эозинофилов в крови, атопии (≥1 аллергенспецифического IgE ≥0,35 МЕ/мл) и анализов бронхоальвеолярного лаважа [бронхоальвеолярная лаважная жидкость (БАЛЖ)]; процентное содержание нейтрофилов и эозинофилов, вирусных и бактериальных культур). Первая группа — атопическая, характеризуется атопией, высоким уровнем эозинофилов в крови и умеренной частотой инфекций, 23,1 %; вторая группа — неатопическая с низкой частотой инфекций и широким использованием ИГКС, 36,5 %; третья группа — неатопическая с высокой частотой инфекций и самым высоким уровнем нейтрофилов БАЛЖ, 21,2 %; четвертая группа — неатопическая с низкой частотой инфекций и ограниченным использованием ИГКС, 19,2 % [35]. Хотя эти результаты нельзя экстраполировать на детей школьного возраста, высокая доля детей в последних трех группах (76,9 %) поддерживает необходимость будущих длительных исследований для оценки того, являются ли такие кластеры предикторами персистирующей астмы с низким уровнем Т2-воспаления в школьном возрасте.

ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С НИЗКИМ УРОВНЕМ Т2-ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Астма с низким уровнем Т2-воспаления, характеризующаяся небольшим количеством эозинофилов или их отсутствием, может начинаться и в школьном, и в подростковом возрасте и ассоциироваться с ожирением, курением и дисфункцией гладкой мускулатуры бронхов и недостаточной чувствительностью к стероидам [7, 20, 21, 23, 36, 37, 39, 43].

В исследовании «случай – контроль», которое являлось частью многоцентрового проспективного эпидемиологического исследования «Профилактика ожирения у детей и подростков (клинико-метаболические, диагностические и реабилитационные аспекты)», выполненного на базе Сибирского государственного медицинского университета, было установлено, что цитокины не Т-хелперов (Th) 2-го типа, такие как ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, вовлеченные в системное воспаление при ожирении, также участвуют и в развитии воспаления при аллергической астме. В частности, участие данного воспалительного пути может объяснять вклад ожирения как фактора риска бронхиальной астмы у детей, возможно, через избыточную продукцию указанных провоспалительных цитокинов [9].

Знание распространенности и особенности астмы с низким уровнем T2-воспаления и с различной активностью T17-воспаления в школьном возрасте может улучшить понимание причинно-следственных связей, анамнеза развития и оптимального лечения детской астмы (например, известно, что астма с высоким уровнем T17-воспаления может быть менее чувствительной к стероидам).

Золотым стандартом определения эндотипа бронхиальной астмы является изучение транскриптомных профилей в образцах бронхиального эпителия, что представляет собой нестандартизированную и инвазивную процедуру. Это обстоятельство объясняет поиск альтернативных подходов определения эндотипа БА у детей. Перспективный подход состоит во взятии и изучении назальных проб, поскольку транскриптомные профили 105 генов эпителия носа и бронхов обладают сильной корреляцией (коэффициент Спирмена, r, 0,87).

В рамках исследования Genes environments & Admixture in Latino Americans (GALA II) было обследовано 50 детей с БА и 50 детей без БА, проживающих на острове Пуэрто-Рико. Анализ экспрессии 105 генов в носовой полости с помощью целевого секвенирования РНК был использован для профилирования дифференциальной экспрессии и последующего кластерного анализа в этих двух группах детей. По результатам кластерного анализа были выявлены профили T2-высокого и T2-низкого уровней у всех участников, также было показано, что профиль астмы T2-типа связан с атопией, атопической астмой и эозинофилией крови [32].

НЕЙТРОФИЛЫ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА У ДЕТЕЙ

Роль нейтрофилов при детской астме до сих пор остается неопределенной [27]. Основная сложность исследования нейтрофилии дыхательных путей связана с трудностями адекватного отбора проб из нижних дыхательных путей у детей. Одно из немногих предшествующих обсервационных исследований показало, что нейтрофильная астма встречается почти у 30 % взрослых и у 20 % детей со стабильной астмой [41]. Собственное поперечное когортное одноцентровое исследование цитологических показателей индуцированной мокроты у 50 детей с легкой и среднетяжелой БА позволило выделить три группы в зависимости от преобладающего клеточного паттерна индуцированной мокроты: первая группа — с преобладанием эозинофилов (54 %), вторая группа — с преобладанием нейтрофилов (38 %) и третья группа — с «аклеточным паттерном» [10].

Важной проблемой обнаруженной нейтрофилии дыхательных путей является более четкое определение ее роли в развитии воспаления бронхов, связанного с Т2-воспалительной реакцией у детей с тяжелой астмой. Например, в одном из исследований у детей с тяжелой рефрактерной астмой было отмечено повышенное количество нейтрофилов в мокроте [16]; эти данные не подтвердились в трех других исследованиях, проведенных на БАЛЖ [14, 19, 28]. Наконец, было показано, что повышенное количество интраэпителиальных нейтрофилов в биоптатах бронхов у детей с тяжелой астмой связано с улучшением функции легких и меньшим количеством обострений [11].

Несмотря на повышение уровня нейтрофилов и выраженный провоспалительный профиль у детей с тяжелой астмой, не было отмечено значимых клинических различий между детьми с высоким или низким числом нейтрофилов [22].

В когортном проспективном исследовании при бронхоскопическом обследовании 126 детей с тяжелой астмой у 52 % БАЛЖ был пауцигранулоцитарным, с обратимостью воздушного потока после бронходилатации и с меньшей эозинофилией крови. В то же время у 15 % детей была выявлена изолированная нейтрофилия дыхательных путей. В группе детей с изолированной нейтрофилией дыхательных путей у 65 % были обнаружены респираторные патогены (вирусы или бактерии), тогда как у остальных не было клинически подтвержденной инфекции [39]. Другие недавние исследования также указывают на то, что повышение уровня нейтрофилов в дыхательных путях может наблюдаться у 30 % детей с тяжелой астмой [23, 29]. В кросс-секционном исследовании с проведением дискриминантного анализа было выявлено повышенное содержание нейтрофилов в субпопуляции детей с тяжелой астмой, что коррелировало с повышением уровня белков, ответственных за активацию нейтрофилов и их хемотаксис [17].

В одноцентровом кросс-секционном исследовании была выявлена повышенная экспрессия рецептора ИЛ-17, который способствует созреванию нейтрофилов [11], и практически не обнаруживаемую концентрацию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 в дыхательных путях у большинства детей с тяжелой астмой [14], что позволяет предположить, что воспаление у этих детей связано не только с эозинофилами. Действительно, в недавно проведенном исследовании с участием детей и подростков с тяжелой астмой и локальной нейтрофилией было отмечено, что нейтрофилы этих пациентов были в большей степени провоспалительными, обладали большей фагоцитарной активностью с образованием внеклеточных нейтрофильных ловушек [22]. Однако следует отметить, что у большинства пациентов в этом исследовании не было изолированной нейтрофилии дыхательных путей, а отмечалась смешанная гранулоцитарная картина с одновременным повышением уровня эозинофилов в БАЛЖ.

Анализ БАЛЖ у детей с рефрактерной нейтрофильной астмой выявил цитокиновый паттерн, соответствующий смешанному Th17/Th1/Th2-ответу, схожему с таковым у взрослых с нейтрофильной астмой. В частности, была выявлена сильная связь с цитокинами, ответственными за хемотаксис нейтрофилов, такими как ИЛ-8, ИЛ-10 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), а также за дифференцировку нейтрофилов (ИЛ-6) и с экспрессией Th17 (ИЛ-17) [38]. Пациенты, включенные в данное исследование, имели ряд общих характеристик:

1) данные дети принимали высокие дозы ИГКС, а многие также принимали пероральные кортикостероиды, что привело к снижению количества эозинофилов в периферической крови;
2) вирусные и бактериальные инфекции обнаруживались в основном у пациентов с наличием нейтрофилов в БАЛЖ, но без клинических признаков инфекции.

В другом недавнем исследовании была обнаружена положительная корреляция между уровнем нейтрофилов в мокроте и ИЛ-8 и ИЛ-17 в мокроте при нейтрофильной астме у детей, что усиливает связь между Th17-иммунитетом и патогенезом нейтрофильной астмы [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма у детей является гетерогенным заболеванием, в связи с этим определение его эндотипа важно с позиции персональной терапии, преодоления рефрактерности к лечению БА и при подборе таргетного биологического препарата [18].

Золотой стандарт определения эндотипа БА — изучение транскриптомных профилей в образцах бронхиального эпителия, что является нестандартизированной и инвазивной процедурой. Это обстоятельство объясняет поиск альтернативных подходов определения эндотипа БА у детей.

Один из неинвазивных подходов определения эндотипа БА у детей — это анализ доступных в реальной клинической практике биомаркеров воспаления. С современных позиций выделяют следующие основные воспалительные эндотипы БА у детей: с высоким уровнем T2-воспаления (Т2-БА) и с низким Т2-типом воспаления, который в свою очередь может сочетаться как с астмой с высоким уровнем Т17-воспаления, так и с низким уровнем Т17-воспаления.

Считается, что у детей с БА преобладает эндотип с высоким уровнем T2-воспаления (T2-БА), который характеризуется эозинофилией, повышенной концентрацией выдыхаемого оксида азота и повышением концентрации IgE. Этот эндотип обычно отличается хорошей терапевтической чувствительностью к кортикостероидам. Однако остается нерешенным вопрос, какой порог отличает эозинофильную (высокий уровень T2-воспаления) от неэозинофильной (низкий уровень T2-воспаления) БА у детей.

Распространенность БА с низким уровнем Т2-воспаления у детей школьного возраста изучена недостаточно, однако приведенные в статье факты подтверждают наличие данного эндотипа. Этот эндотип БА у детей характеризуется клиническими и патогенетическими особенностями, включая низкую степень аллергической сенсибилизации, сниженный уровень общего IgE, ограниченное количество положительных аллергических тестов, уменьшение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и содержания эозинофилов в крови. Приведенные в статье данные подтверждают связи повышенного содержания нейтрофилов, ИЛ-8, ИЛ-17 и T-17-воспаления, которое в свою очередь может ассоциироваться с БА с низким уровнем Т2-воспаления у детей. Клинически важным аспектом является то, что дети с БА и низким уровнем Т2-воспаления могут иметь сопутствующее ожирение, недостаточный ответ на противовоспалительную терапию и неконтролируемое течение заболевания. Возможно, перспективным направлением лечения детей и подростков с тяжелой формой БА с низким уровнем Т2-воспаления окажется применение блокатора тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP) тезепелумаба.

Важно подчеркнуть необходимость дальнейших исследований эндотипов БА у детей с выявлением новых биомаркеров и молекулярных механизмов, лежащих в основе астмы с низким уровнем Т2-воспаления. Это в дальнейшем может позволить добиться контроля над БА с различными воспалительными эндотипами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published, and agree to be accountable for all aspects of the study.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

×

Об авторах

Евгений Григорьевич Фурман

Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: furman1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1751-5532
SPIN-код: 7373-9210

доктор медицинских наук, профессор, чл.-кор. РАН, заведующий кафедрой факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Юлия Сергеевна Алиева

Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера

Email: dolgomirovay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0283-088X

ассистент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Екатерина Александровна Хузина

Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера

Email: eka-khuzina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0901-7944
SPIN-код: 6816-0587

кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Список литературы

  1. Алиева Ю.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А., и др. Биомаркеры воспаления и контроль бронхиальной астмы у детей // Вопросы практической педиатрии. 2023. Т. 18, № 5. С. 13–20. EDN: ASHHYL doi: 10.20953/1817-7646-2023-5-13-20
  2. Зайцева С.В., Застрожина А.К., Зайцева О.В., Снитко С.Ю. Фенотипы бронхиальной астмы у детей: от диагностики к лечению // Практическая пульмонология. 2018. № 3. С. 76–86. EDN: YWRYFF
  3. Камаев А.В. Возрастная эволюция течения, клинио-лабораторных характеристик бронхиальной астмы и эффективности базисной терапии в зависимости от фенотипических маркеров: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2023.
  4. Камаев А.В., Мизерницкий Ю.Л., Трусова О.В., и др. Зависимость концентрации тимического стромального лимфопоэтина от уровня контроля бронхиальной астмы и функциональных показателей легких у пациентов разных возрастных групп // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 1. С. 319–326. EDN: UODVQX doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-1-319-326
  5. Мицкевич С.Э. Фенотипы бронхиальной астмы у детей и дифференцированная тактика диагностики и лечения // Вестник Челябинского государственного университета. 2014. № 4. С. 79–85. EDN: SGMQLB
  6. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры // Пульмонология. 2019. Т. 29, № 2. С. 216–228. EDN: DWUTWL doi: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228
  7. Нестеренко З.В., Булатова Е.М., Лагно О.В. Формирование новой концептуальной платформы в астмологии // Педиатр. 2019. Т. 10, № 4. С. 103–110. EDN: LROYQC doi: 10.17816/PED104103-110
  8. Пампура А.Н., Камаев А.В., Лебеденко А.А. Биомаркеры астмы у детей. Новые возможности, реальная практика и перспективы // Медицинский вестник Юга России. 2022. Т. 13, № 2. С. 91–101. EDN: EJCZBX doi: 10.21886/2219-8075-2022-13-2-91-101
  9. Тарабрина А.А., Огородова Л.М., Самойлова Ю.Г., и др. Цитокиновый профиль при ожирении и бронхиальной астме у детей // Бюллетень сибирской медицины. 2023. Т. 22, № 2. С. 97–103. EDN: HFJPXW doi: 10.20538/1682-0363-2023-2-97-103
  10. Хузина Е.А., Фурман Е.Г., Яруллина А.М. Паттерны локальных маркеров воспаления и степень контроля над бронхиальной астмой у детей, получающих ингаляционную кортикостероидную терапию // Пермский медицинский журнал. 2012. Т. 29, № 2. С. 51–58. EDN: NLGXLW
  11. Andersson C.K., Adams A., Nagakumar P., et al. Intraepithelial neutrophils in pediatric severe asthma are associated with better lung function // J Allergy Clin Immunol. 2016. Vol. 139, N 6. P. 1819–1829. doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.022
  12. Anderson H.M., Lemanske R.F. Jr., Arron J.R., et al. Relationships among aeroallergen sensitization, peripheral blood eosinophils, and periostin in pediatric asthma development // J Allergy Clin Immunol. 2017. Vol. 139, N 3. P. 790–796. doi: 10.1016/j.jaci.2016.05.033
  13. Bonato M., Bazzan E., Snijders D., et al. Blood eosinophils relate to atopy and not to tissue eosinophils in wheezing children // Allergy. 2020. Vol. 75, N 6. P. 1497–1501. doi: 10.1111/all.14170
  14. Bossley C.J., Fleming L., Gupta A., et al. Pediatric severe asthma is characterized by eosinophilia and remodeling without TH2 cytokines // J Allergy Clin Immunol. 2012. Vol. 129, N 4. P. 974–982. doi: 10.1016/j.jaci.2012.01.059
  15. Brusselle G.G., Koppelman G.H. Biologic therapies for severe asthma // N Engl J Med. 2022. Vol. 386, N 2. P. 157–171. doi: 10.1056/NEJMra2032506
  16. Eller M.C.N., Vergani K.P., Saraiva-Romanholo B.M., et al. Can inflammatory markers in induced sputum be used to detect phenotypes and endotypes of pediatric severe therapy-resistant asthma? // Pediatr Pulmonol. 2018. Vol. 53, N 9. P. 1208–1217. doi: 10.1002/ppul.24075
  17. Fitzpatrick A.M., Higgins M., Holguin F., et al. The molecular phenotype of severe asthma in children // J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 125, N 4. P. 851–857. doi: 10.1016/j.jaci.2010.01.048
  18. Fitzpatrick A.M., Chipps B.E., Holguin F., Woodruff P.G. T2-“low” asthma: overview and management strategies // J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. Vol. 8, N 2. P. 452–463. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.006
  19. Fleming L., Tsartsali L., Wilson N., et al. Sputum inflammatory phenotypes are not stable in children with asthma // Thorax. 2012. Vol. 67, N 8. P. 675–681. doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-201064
  20. Gibson P.G., Henry R.L., Thomas P. Noninvasive assessment of airway inflammation in children: induced sputum, exhaled nitric oxide, and breath condensate // Eur Respir J. 2000. Vol. 16, N 5. P. 1008–1015.
  21. Gibson P.G., Simpson J.L., Hankin R., et al. Relationship between induced sputum eosinophils and the clinical pattern of childhoodasthma // Thorax. 2003. Vol. 58, N 2. P. 116–121. doi: 10.1136/thorax.58.2.116
  22. Grunwell J.R., Stephenson S.T., Tirouvanziam R., et al. Children with neutrophil-predominant severe asthma have proinflammatory neutrophils with enhanced survival and impaired clearance // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019. Vol. 7, N 2. P. 516–525. doi: 10.1016/j.jaip.2018.08.024
  23. Guiddir T., Saint-Pierre P., Purenne-Denis E., et al. Neutrophilic steroid-refractory recurrent wheeze and eosinophilic steroid refractory asthma in children // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. Vol. 5, N 5. P. 1351–1361. doi: 10.1016/j.jaip.2017.02.003
  24. Konradsen J.R., Skantz E., Nordlund B., et al. Predicting asthma morbidity in children using proposed markers of Th2-type inflammation // Pediatr Allergy Immunol. 2015. Vol. 26, N 8. P. 772–779. doi: 10.1111/pai.12457
  25. Lazic N., Roberts G., Custovic A., et al. Multiple atopy phenotypes and their associations with asthma: similar findings from two birth cohorts // Allergy. 2013. Vol. 68, N 6. P. 764–770. doi: 10.1111/all.12134
  26. Maison N., Omony J., Illi S., et al. T2-high asthma phenotypes across lifespan // Eur Respir J. 2022. Vol. 60, N 3. ID 2102288. doi: 10.1183/13993003.02288-2021
  27. Mishra P.E., Melen E., Koppelman G.H., Celedon J.C. T2-low asthma in school-aged children: unacknowledged and understudied // Lancet Respir Med. 2023. Vol. 11, N 12. P. 1044–1045. doi: 10.1183/13993003.02395-2021
  28. Nagakumar P., Denney L., Fleming L., et al. Type 2 innate lymphoid cells in induced sputum from children with severe asthma // J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 137, N 2. P. 624–626. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.038
  29. O’Brien C.E., Tsirilakis K., Santiago M.T., et al. Het erogeneity of lower airway inflammation in children with severe-persistentasthma // Pediatr Pulmonol. 2015. Vol. 50, N 12. P. 1200–1204. doi: 10.1002/ppul.23165
  30. O’Reilly R., Ullmann N., Irving S., et al. Increased airway smooth uscle in preschool wheezers who have asthma at school age // J Allergy Clin Immunol. 2013. Vol. 131, N 4. P. 1024–1032. doi: 10.1016/j.jaci.2012.08.044
  31. Peri F., Amaddeo A., Badina L., et al. T2-low asthma: A discussed but still orphan disease // Biomedicines. 2023. Vol. 11, N 4. ID 1226. doi: 10.3390/biomedicines11041226
  32. Poole A., Urbanek C., Eng C., et al. Dissecting childhood asthma with nasal transcriptomics distinguishes subphenotypes of disease // J Allergy Clin Immunol. 2014. Vol. 133, N 3. P. 670–678. doi: 10.1016/j.jaci.2013.11.025
  33. Porsbjerg C., Melén E., Lehtimäki L., Shaw D. Asthma // Lancet. 2023. Vol. 401, N 10379. P. 858–873. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02125-0
  34. Price D.B., Rigazio A., Campbell J.D., et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study // Lancet Respir Med. 2015. Vol. 3, N 11. P. 849–858. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00367-7
  35. Robinson P.F.M., Fontanella S., Ananth S., et al. Recurrent severe preschool wheeze: from prespecified diagnostic labels to underlying endotypes // Am J Respir Crit Care Med. 2021. Vol. 204, N 5. P. 523–535. doi: 10.1164/rccm.202009-3696OC
  36. Samitas K., Zervas E., Gaga M. T2-low asthma: Current approach to diagnosis and therapy // Curr Opin Pulm Med. 2017. Vol. 23, N 1. P. 48–55. doi: 10.1097/MCP.0000000000000342
  37. Sansone F., Attanasi M., Di Pillo S., Chiarelli F. Asthma and obesity in children // Biomedicines. 2020. Vol. 8, N 7. ID 231. doi: 10.3390/biomedicines8070231
  38. Steinke J.W., Lawrence M.G., Teague W.G., et al. Bronchoalveolar lavage cytokine patterns in children with severe neutrophilic and paucigranulocytic asthma // J Allergy Clin Immunol. 2020. Vol. 147, N 2. P. 686–693. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.039
  39. Teague W.G., Lawrence M.G., Shirley D.-A.T., et al. Lung lavage granulocyte patterns and clinical phenotypes in children with severe, therapy-resistant asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019. Vol. 7. P. 1803–1812. doi: 10.1016/j.jaip.2018.12.027
  40. Wang F., He X.Y., Baines K.J., et al. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma // Eur Respir J. 2011. Vol. 38, N 3. P. 567–574. doi: 10.1183/09031936.00170110
  41. Wei Q., Liao J., Jiang M., et al. Relationship between Th17-mediated immunity and airway inflammation in childhood neutrophilic asthma // Allergy Asthma Clin Immunol. 2021. Vol. 17, N 1. ID 4. doi: 10.1186/s13223-020-00504-3
  42. Weinmayr G., Weiland S.K., Björkstén B., et al. Atopic sensitization and the international variation of asthma symptom prevalence in children // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176, N 6. P. 565–574. doi: 10.1164/rccm.200607-994OC
  43. Menzies-Gow A., Corren J., Bourdin A., et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma // N Engl J Med. 2021. Vol. 384, N 19. P. 1800–1809. doi: 10.1056/NEJMoa2034975
  44. Mishra P.E., Melén E., Koppelman G.H., Celedon J.C. T2-low asthma in school-aged children: unacknowledged and understudied // Lancet Respir Med. 2023. Vol. 11, N 12. P. 1044–1045. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00369-7

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Предполагаемый механизм развития астмы с низким уровнем Т2-воспаления [27]. ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, Th — Т-хелпер, ТСЛП — тимусный стромальный лимфопоэтин, ФНО — фактор некроза опухоли, CXCL8 — интерлейкин 8, CXCR2 — бета-рецептор интерлейкина 8, MCH — главный комплекс гистосовместимости, GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Скачать (126KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».