Substantiation of a panel of biomarkers for predicting and evaluating the effectiveness of dental implantation based on modern views on the pathophysiological molecular and cellular mechanisms of peri-implantitis

Full Text

Зубные имплантаты стали неотъемлемой частью современной стоматологии, предоставляя пациентам возможность восстановить утраченные зубы и повысить качество жизни. Однако, несмотря на высокие показатели успешности дентальной имплантации, существует ряд потенциальных осложнений, связанных с установленными имплантатами. Одни из наиболее распространенных видов таких осложнений — это периимплантные заболевания, которые представляют собой воспалительные процессы, поражающие мягкие и твердые ткани вокруг имплантата. Эти заболевания могут существенно повлиять на долгосрочную стабильность и функциональность имплантатов, а также привести к их утрате [30].

Важно проводить различие между показателями выживаемости и успешности лечения. Имплантат с достаточным количеством вставок и отсутствием подвижности (положительная выживаемость) может оказаться неудачным, если на нем наблюдается скручивание или постоянное воспаление мягких тканей вокруг имплантата (неуспешное лечение). Осложнения после имплантации могут иметь существенные экономические последствия и влиять на восприятие лечения пациентом [21, 23, 31]. Поскольку число пациентов, получающих зубные имплантаты, постоянно растет, профилактика и лечение сопутствующих осложнений представляет собой важную актуальную задачу [14, 36, 44].

При периимплантатном мукозите воспаление ограничивается периимплантатной тканью, без потери краевой костной ткани. Периимплантатный мукозит при раннем лечении полностью обратим. Периимплантит — это воспаление слизистой оболочки вокруг имплантата, сопровождающееся потерей краевой костной ткани. Периимплантит представляет собой более тяжелую и позднюю стадию периимплантитного заболевания. Он выходит за пределы мягких тканей, поражая опорную кость вокруг зубного имплантата. По мере прогрессирования периимплантита происходит заметная потеря костной структуры, что в конечном итоге может привести к отторжению имплантата, если его не лечить [4]. Для удаления инфицированной ткани и отложений вокруг имплантата нередко проводится хирургическая обработка. Кроме того, назначается противомикробная терапия. В тяжелых случаях, когда потеря костной массы значительна и имплантат поврежден, удаление имплантата может быть единственным решением. Лечение периимплантита сложное, поэтому важны раннее выявление и эффективные профилактические меры, чтобы избежать его развития [42].

По данным современного метаанализа, распространенность периимплантита составляет 11,5–20 % [24]. Различия в распространенности периимплантита также могут быть объяснены различными клиническими параметрами, используемыми для определения заболевания в различных исследованиях, особенно с точки зрения величины потери опорной кости и глубины зондирования, неоднородности оцениваемых групп или индивидуальных факторов риска в каждой популяции. Индивидуальные факторы риска значительно увеличивают распространенность периимплантита и могут включать в себя предшествующие заболевания пародонта в анамнезе пациента, курение, плохую гигиену полости рта, наличие сахарного диабета и генетические факторы [28].

Развитие периимплантита обусловлено сложным взаимодействием различных факторов риска. Факторы риска можно разделить на связанные с пациентом и связанные с имплантатом.

К факторам, связанным с пациентом, относят недостаточную гигиену полости рта, наличие пародонтита в анамнезе, курение. Системные заболевания, такие как склеродермия, эктодермальная дисплазия, красный плоский лишай, остеопороз, ревматоидный артрит и синдром Шегрена, могут оказывать негативное влияние на периимплантит и успех имплантации [32, 33]. Кроме того, наследственность, стресс, характер питания и другие аспекты образа жизни рассматривают как потенциальные факторы риска периимплантных заболеваний [37].

К факторам, связанным с имплантатом, относят характеристики его поверхности, положение и материал. Шероховатость и химический состав поверхности имплантата могут влиять на адгезию бактерий и формирование биопленки. Неправильное позиционирование имплантата приводит к нарушению биомеханики и повышенному риску периимплантита. Хотя титан считается биосовместимым материалом, у части пациентов может развиться аллергическая реакция или гиперчувствительность [8].

Другие факторы риска периимплантита: избыток цемента, оставшийся после фиксации коронки, окклюзионная перегрузка имплантата и недостаточная ширина кератинизированной десны.

Периимплантит может протекать бессимптомно или клинически проявляться в виде эритемы слизистой оболочки, отека, увеличения глубины зондирования (PD), кровотечения при зондировании (BOP) с последующим нагноением и нелинейной прогрессирующей потерей костной массы (BL). На Всемирном семинаре 2017 г. по классификации заболеваний и состояний пародонта и периимплантата была предложена новая классификация заболеваний пародонта и периимплантита, где при отсутствии предыдущего обследования диагноз периимплантита может быть основан на сочетании BOP и/или кровотечения при имплантации, нагноения, глубины зондирования ≥6 мм и потери опорной кости ≥3 мм [20].

Биомаркеры и выживаемость зубных имплантатов рассматривают как вторичные исходы [22]. Диагностика периимплантита, особенно на его ранних стадиях, важна для предотвращения необходимости лечения активной патологии, поскольку одного универсального протокола лечения для всех клинических случаев на сегодня нет [45]. Но диагностика периимплантита — это непростая задача. Согласно консенсусному отчету, наличие BOP не всегда можно предсказать развитие периимплантита, и одного BOP недостаточно для постановки диагноза [27]. Кроме того, зондирование имплантата может быть полезным для мониторинга BL, но этого может быть недостаточно для определения степени и характера BL с течением времени без рентгенограмм [45].

Наиболее часто используемое определение периимплантита рассматривает его как «воспалительную реакцию, связанную с потерей поддерживающей костной ткани вокруг имплантата» [15]. Новое определение периимплантита, предложенное S. Renvert и соавт. [43], основано на сопутствующем наличии периимплантных признаков воспаления и рентгенографических признаках BL после первоначального заживления.

Однако рентгенологическая оценка уровня костной ткани в периимплантате не всегда трактуется однозначно, у нее есть ряд ограничений, в том числе то, что на периапикальных и панорамных рентгенограммах можно оценить только мезиальный и дистальный BL. Чтобы измерить изменение уровня кости, можно использовать специальное программное обеспечение, а длину имплантата — для коррекции рентгенографических искажений. Однако возможно, что не все повреждения могут быть идентифицированы, таким образом рентгенографический метод показывает недостаточную чувствительность [38].Более того, даже если все клинические параметры и изменения уровня костной ткани были объединены, их может быть недостаточно для прогнозирования риска развития периимплантита у пациента и его прогноза в начале воспалительного процесса [46].

Диагностическое определение здоровья периимплантата основано на следующих критериях: (1) отсутствие признаков воспаления мягких тканей вокруг имплантата (покраснение, отек или обильное кровотечение при зондировании) и (2) отсутствие дополнительной потери костной массы после первоначального заживления [42]. Увеличение PD может указывать на потерю прикрепления и поддерживающую потерю костной ткани. Правильный диагноз особенно важен для разработки соответствующего плана лечения, ведущего к успешному исцелению от периимплантатных заболеваний.

Согласно Всемирному семинару по классификации заболеваний и состояний пародонта и периимплантата (2018), периимплантатный мукозит можно диагностировать на основании следующих критериев: (1) наличие периимплантатных признаков воспаления (покраснение, отек, линия или кровотечение в течение 30 с после зондирования), в сочетании с (2) отсутствием дополнительной потери костной массы после первоначального заживления [43]. Периимплантит можно диагностировать клинически на основании следующих критериев: (1) наличие признаков воспаления вокруг имплантата, (2) рентгенологические признаки потери костной массы после первоначального заживления и (3) увеличенная глубина зондирования по сравнению с глубиной зондирования после установка протезной реконструкции. При отсутствии предыдущих рентгенограмм рентгенологический уровень кости ≥3 мм в сочетании с BOP и PD ≥6 мм указывает на периимплантит.

Реакция тканей на имплантат при периимплантите представляет собой сложный патофизиологический процесс, который включает в себя взаимодействие между имплантатом, окружающими тканями и иммунной системой организма [12].

В патогенезе периимплантита ключевую роль играет биопленка. Это сложное сообщество микроорганизмов, прикрепленных к поверхности имплантата и окружающим тканям, погруженных в матрикс внеклеточных полимерных веществ. Формирование и развитие биопленки на поверхности имплантата служит основным фактором, инициирующим и поддерживающим воспалительный процесс при периимплантите [7].

Формирование биопленки включает первоначальное прикрепление бактерий к поверхности имплантата через слой приобретенной пеликулы (адгезию), размножение прикрепленных бактерий и формирование микроколоний (колонизацию), развитие сложной трехмерной структуры биопленки с каналами для циркуляции питательных веществ (созревание) и высвобождение бактерий из зрелой биопленки для колонизации новых участков (дисперсию) [1].

В отличие от здоровых тканей вокруг имплантата, при периимплантите наблюдается значительное увеличение разнообразия микроорганизмов с преобладанием грамотрицательных анаэробов, включая Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia и Treponema denticola. Микроорганизмы образуют структурированные сообщества на поверхности имплантата, что затрудняет их устранение [13].

Кроме прямого повреждения тканей и выделения протеолитических ферментов и токсинов к механизмам воздействия микрофлоры на ткани при периимплантите можно отнести стимуляцию воспалительного ответа, активацию выработки провоспалительных цитокинов; нарушение баланса костного ремоделирования, стимуляцию остеокластогенеза и подавление функции остеобластов; индукцию апоптоза клеток хозяина, которая способствует разрушению тканей и прогрессированию заболевания [16].

К особенностям гистопатологической картины при периимплантите можно отнести более выраженную воспалительную инфильтрацию по сравнению с пародонтитом. В окружающих тканях обнаруживают частицы титана или других материалов имплантата. Наблюдают нарушение ориентации коллагеновых волокон, в отличие от здоровых тканей, где волокна ориентированы перпендикулярно поверхности имплантата. Происходит формирование грануляционной ткани: богатая сосудами ткань, заполняющая дефекты вокруг имплантата [6].

Начальную стадию характеризует небольшая воспалительная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками. При умеренной стадии происходит усиление воспалительной инфильтрации, запускается процесс деградации коллагена и активации остеокластов. При выраженной стадии наблюдают массивную воспалительную инфильтрацию, которую сопровождает значительная деградация соединительной ткани и активная резорбция кости. Процесс завершается преобладанием грануляционной ткани, обширной потерей костной ткани, возможным обнажением поверхности имплантата [5].

На основании анализа литературы была подобрана панель биомаркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования осложнений после дентальной имплантации и оценки тяжести периимплантита: α-тубулин (α-tubulin), β-тубулин (β-tubulin), циклооксигеназа-1,2,3 (COX1, COX2, COX3), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор к нему (VEGFR), мелатонин (МТ) и рецепторы к нему (MT1 и МТ2), ядерный белок нервных клеток (NeuN), оксид азота (NO), молекула клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1), нейронспецифическая енолаза (NSE), клаудин-1 (CLDN1), и Е-кадгерин (E-cadherin).

Повышенный уровень α-тубулина может указывать на активацию воспалительных процессов, поскольку воспаление сопровождается увеличением числа и активности клеток иммунной системы, которые ассоциированы с активностью микротрубочек. В условиях воспаления, вызванного бактериальной инфекцией или другими факторами, активируются остеокласты, разрушающие костную ткань. Эти клетки также зависят от микротрубочек, поэтому высокий уровень α-тубулина может коррелировать с повышенной активностью остеокластов и ускоренной резорбцией кости вокруг имплантата [5]. Анализ уровня α-тубулина может использоваться для диагностики ранних стадий периимплантита или других воспалительных состояний, связанных с имплантатом.

Высокие уровни β-тубулина ассоциированы с активацией остеокластов, что приводит к резорбции костной ткани вокруг имплантата, поэтому повышение уровня β-тубулина может указывать на воспалительные процессы и повреждение клеток. Низкий уровень β-тубулина, напротив, указывает на замедление или нарушение процессов остеогенеза, что увеличивает риск неудачной имплантации [9, 11].

Повышение уровня циклооксигеназ связано с воспалительными и злокачественными заболеваниями тканей полости рта, такими как периодонтит, пульпит и рак полости рта. Кроме того, стоматологические материалы провоцируют нежелательное увеличение экспрессии циклооксигеназ, что может быть важным фактором, непосредственно влияющим на здоровье пульпы [17].

COX-1 играет ключевую роль в процессе воспаления и регенерации тканей, что делает ее важным фактором в контексте дентальной имплантации. У пациентов с высоким уровнем экспрессии COX-1 значительно меньше вероятность успешного приживания имплантатов по сравнению с пациентами с низким уровнем экспрессии этого фермента. Повышенная активность COX-1 ассоциирована с увеличением времени заживления и снижением качества регенерации костной ткани [47].

Сверхэкспрессия COX-2 в тканях пародонта ассоциирована с хроническим пародонтитом, индексом кровоточивости, воспалительным инфильтратом, потерей соединительной ткани в собственной пластинке, снижением клинического прикрепления, уменьшением рентгенологической массы альвеолярной кости и воспалением [40, 50]. COX-опосредованная резорбция кости — один из многочисленных факторов, задействованных в ортодонтическом перемещении зубов, оценка его уровня может быть использована для прогнозирования лечения и его использования для усиления или торможения движения зубов с целью уменьшения резорбции костей и корней [17]. У пациентов с высокими уровнями СОХ-3 больше вероятность раннего отторжения имплантата, что связано с повышенной воспалительной реакцией и недостаточной интеграцией имплантата в костную ткань [47].

Выявлена взаимосвязь между уровнем VEGF и клиническими исходами, такими как интеграция импланта и отсутствие осложнений [10, 48]. VEGF способствует ангиогенезу и стимулирует образование новых кровеносных сосудов вокруг имплантата, что улучшает кровоснабжение и ускоряет процесс заживления. Экспрессия VEGF была коррелирована с улучшением клинической эффективности имплантатов, подтверждая его важную роль в успешности дентальной имплантации [49]. Между уровнем экспрессии VEGFR и скоростью образования новых кровеносных сосудов в зоне имплантации возможна взаимосвязь [25]. VEGFR влияет на остеобластическую активность и ремоделирование кости. Высокий уровень VEGFR в области имплантации улучшает остеогенные реакции и способствует более успешной интеграции имплантов с окружающей костной тканью [39]. Более высокая экспрессия VEGFR ассоциирована с лучшей регенерацией костной ткани, что ведет к уменьшению риска отторжения имплантата [41].

Высокий уровень MT и адекватная экспрессия его рецепторов МТ1 и МТ2 свидетельствуют о хорошем состоянии антиоксидантной защиты, противовоспалительном потенциале и благоприятных условиях для регенерации костной ткани. Это может указывать на низкий риск развития осложнений и высокую вероятность успешной интеграции имплантата. Напротив, снижение уровня МТ или нарушение функции его рецепторов свидетельствует о повышенном риске воспалительных и инфекционных осложнений, замедлении процесса заживления и увеличении вероятности неудачной дентальной имплантации.

Показана связь между уровнем NeuN и качеством заживления костной ткани [2]. Высокий уровень экспрессии NeuN коррелирует с успешным восстановлением чувствительности в десне после дентальной имплантации [18]. Экспрессия NeuN коррелирует с активностью остеогенной дифференцировки, что указывает на потенциальную связь между уровнем этого белка и восстановлением чувствительности и успешной интеграцией имплантата [19].

NO может рассматриваться как предиктор успешности дентальной имплантации, благодаря своей способности влиять на воспалительные процессы и остеоинтеграцию. NO играет важную роль в модуляции воспалительных ответов, что важно для успешного заживления после имплантации, также стимулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку остеобластов, а значит, влияет на процесс интеграции имплантата с костью.

VCAM-1 важна для регуляции воспалительных процессов и ангиогенезе, что может обусловливать ее значение в успешной остеоинтеграции при установке зубных имплантатов [26].

NSE может служить не только предиктором успешности имплантации, но и индикатором возможного развития осложнений.

Уровень экспрессии CLDN1 может коррелировать с эффективностью остеоинтеграции, что, в свою очередь, указывает на его потенциальную роль в предсказании успеха дентальной имплантации. Оптимизация уровня CLDN1 способна помочь в снижении воспалительных реакций, что способствует улучшению исхода имплантации. Повышенная экспрессия CLDN1 может быть связана с улучшенной биосовместимостью материалов имплантов, что также может быть индикатором успешности их применения. [3].

Снижение уровня E-кадгерина коррелирует с тяжестью воспаления в области имплантата, что подтверждает его потенциал как маркера для диагностики периимплантита [35]. Рассматривают возможность использования E-кадгерина как маркера для ранней диагностики воспалительных процессов вокруг имплантатов [29]. Е-кадгерин важен для развития зубов, включая формирование эмали, коронки, пульпозного пространства и корней [34].

Совершенствование прогнозирования и оценки результативности дентальной имплантации на основе молекулярного профиля пациентов представляет собой перспективное направление. Современные исследования показывают, что изучение молекулярного профиля пациента может значительно улучшить точность прогнозов и оценку результатов имплантации. В научной литературе описан целый ряд перспективных молекул, позволяющих более детально оценить успешность дентальной имплантации. Используя молекулярные маркеры, можно повысить точность прогнозов, индивидуализировать подходы к лечению и обеспечить долгосрочную стабильность имплантатов.

Реакция тканей на имплантат при периимплантите представляет собой сложный патофизиологический процесс, который включает взаимодействие между имплантатом, окружающими тканями и иммунной системой организма. С позиций современных взглядов на патофизиологические молекулярно-клеточные механизмы периимплантита, наиболее значимыми маркерами следует считать α-тубулин (α-tubulin), β-тубулин (β-tubulin), циклооксигеназу-1,2,3 (COX1, COX2, COX3), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор к нему (VEGFR), мелатонин (МТ) и рецепторы к нему (MT1 и МТ 2), ядерный белок нервных клеток (NeuN), оксид азота (NO), молекулу клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1), нейронспецифическую енолазу (NSE), клаудин-1 (CLDN1), и Е-кадгерин (E-cadherin).

Комплексная оценка стоматологического статуса и панели биомаркеров позволяет прогнозировать отторжение имплантата, периимплантит и потерю костной ткани. При наличии периимплантита панель биомаркеров может быть использована для оценки тяжести заболевания, активности воспаления, степени разрушения костной ткани и эффективности проводимого лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Anastasia A. Polyakova

Saint Petersburg Medical and Social Institute

Author for correspondence.
Email: aapol13@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2808-3018
SPIN-code: 1344-4546

Assistant at the Department of Vocational Education and Pre-University Training

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia A. Sokolovich

Saint Petersburg State University

Email: lun_nat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4545-2994
SPIN-code: 1017-8210

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor of the Department of Dentistry

Russian Federation, Saint Petersburg

Аndrey G. Vasiliev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avas7@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8539-7128
SPIN-code: 1985-4025

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head of Pathophysiology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files