Diverse analgesic effects of novel benzimidazole derivatives

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: The development of novel analgesics is a critical priority due to the high prevalence of pain-related pathologies and the limitations of current treatments, which are often associated with undesirable side effects.

AIM: This study aimed to evaluate the analgesic properties of new imidazobenzimidazole (BIF-70 and BIF-72) derivatives through in vivo testing, compare their efficacy with previously studied compounds, and assess potential aversive effects.

MATERIALS AND METHODS: Experiments were conducted on mature rats sourced from the Rappolovo nursery (Leningrad Region). Analgesic activity was assessed using models of somatic, inflammatory, and neurogenic pain, following guidelines for preclinical studies. The animals were divided into 3 groups. Analgesic efficacy was tested using the Plantar Test. Acute inflammation was induced via the formalin hyperalgesia model. Neurogenic pain was modeled through sciatic nerve injury. Aversive effects were evaluated using the conditioned place avoidance test. Statistical analysis was performed using two-factor ANOVA.

RESULTS: The compounds demonstrated high analgesic activity, comparable to morphine. BIF-70 exhibited activity in both phases of inflammation, surpassing butorphanol in the first phase. BIF-72 showed no activity in the first phase but outperformed butorphanol in the second phase. In the neurogenic pain model Both compounds were less effective than gabapentin but comparable to morphine. In addition, BIF-70 induced a euphoric effect, increasing the time spent in the chamber associated with its administration. In contrast, BIF-72 showed no aversive or rewarding effects.

CONCLUSIONS: The study identified new analgesics with efficacy comparable to classical drugs in certain models. Notably, these compounds lacked the aversive effects typically associated with kappa-opioid agonists, highlighting their potential as promising therapeutic candidates.

About the authors

Gleb V. Pridvorov

Volgograd State Medical University; Kirov Military Medical Academy

Email: gleb.pridvorov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8070-693X
SPIN-code: 7998-0743

Lecturer of the Department of Pharmacology, Kirov Military Medical Academy; assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, Volgograd; Saint Petersburg

Alexander A. Spasov

Volgograd State Medical University

Email: aspasov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7185-4826
SPIN-code: 8777-1303

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics

Russian Federation, Volgograd

Vyacheslav P. Ganapolsky

Kirov Military Medical Academy; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: ganvp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7685-5126
SPIN-code: 9872-8841

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor, Acting Head of the Department of Pharmacology, Kirov Military Medical Academy; Professor of the Department of Pharmacology nd Pharmacy, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Anastasiya D. Dulimova

Volgograd State Medical University

Email: bellochka0805@mail.ru

student

Russian Federation, Volgograd

Olga Yu. Mukha

Volgograd State Medical University

Email: olay.myha14@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0429-905X
SPIN-code: 2610-9280

Laboratory Technician of the Department of Pharmacology and Bioinformatics

Russian Federation, Volgograd

References

  1. Astakhova AV, Afanasiev VV, Babak SV, et al. Clinical pharmacology. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. 965 p. EDN: QLSRON (In Russ.)
  2. Voronina TA, Guzevatykh LS. Guidelines for the study of analgesic activity of compounds. In: Mironov AN, editor. Guidelines for preclinical studies of drugs. Moscow: Grif and K; 2012. P. 197–218. (In Russ.)
  3. Grechko OYu, Eliseeva NV, Spasov AA, et al. Analgetic activity of a benzimidazole derivative on models of inflammatory pain. Journal of Volgograd State Medical University. 2016;(2):101–103. EDN: WBLSDJ
  4. Grechko OY, Chernikov MV, Spasov AA, Anisimova VA. Effect of new benzimidazole derivatives on the levels of pain thresholds in the test of electrical irritation of the root of the tail of rats. Psychopharmacology and biological narcology. 2007;7(4–1):1666–1667. EDN: SMXAGP (In Russ.)
  5. Kalitin KYu, Pridvorov GV, Mukha OYu, et al. Antiepileptic activity of fluorobiphenyl-substituted imidazo[1,2-a]benzimidazoles. Experimental and clinical pharmacology. 2025;88(1):3–7. doi: 10.30906/0869-2092-2025-88-1-3-7 EDN: VTMTFK
  6. Mironov AN, editor. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow: Grif and K; 2012. (In Russ.)
  7. Rybakova AV, Makarova MN. Methods of euthanasia of laboratory animals, in accordance with European directive 2010/63. International bulletin of veterinary medicine. 2015;(2):96–107. EDN: ULGMCX
  8. Toropkina YuE, Romanenko YuV, Naletova DA, et al. Laboratory models of neuropathic pain: review and practical recommendations. Russian Journal of Pain. 2023;21(2):3849. doi: 10.17116/pain20232102138 EDN: MREOUP
  9. Sholin IYu, Koriachkin VA, Ezugbaia BS, et al. Multimodal analgesia in patients with severe injury with a primary injury of the chest. Medicine: theory and practice. 2018;3(4):236–240. EDN: VWJYIY
  10. Bouali-Benazzouz R, Landry M, Benazzouz A, Fossat P. Neuropathic pain modeling: Focus on synaptic and ion channel mechanisms. Progr Neurobiol. 2021;201:102030. doi: 10.1016/j.pneurobio.2021.102030
  11. Carlezon WA Jr, Béguin C, Knoll AT, Cohen BM. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders. Pharmacol Ther. 2009;123(3):334–343. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.05.008
  12. Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, et al. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 1994;53(1):55–63. doi: 10.1016/0165-0270(94)90144-9
  13. Dalefield ML, Scouller B, Bibi R, Kivell BM. The kappa opioid receptor: a promising therapeutic target for multiple pathologies. Front Pharmacol. 2022;13:837671. doi: 10.3389/fphar.2022.837671
  14. Di Cesare Mannelli L, Corti F, Micheli L, et al. Delay of morphine tolerance by palmitoylethanolamide. BioMed Res Int. 2015;2015(1):894732. doi: 10.1155/2015/894732
  15. Dixon WJ. Efficient analysis of experimental observations. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980;20(1):441–462. doi: 10.1146/annurev.pa.20.040180.002301
  16. Gardner EA, McGrath SA, Dowling D, Bai D. The opioid crisis: prevalence and markets of opioids. Forensic Sci Rev. 2022;34(1):43–70.
  17. Hunskaar S, Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain. Pain. 1987;30(1):103–114. doi: 10.1016/0304-3959(87)90088-1
  18. Jasmin L, Kohan L, Franssen M, et al. The cold plate as a test of nociceptive behaviors: description and application to the study of chronic neuropathic and inflammatory pain models. Pain. 1998;75(2):367–382. doi: 10.1016/s0304-3959(98)00017-7
  19. Jiao Y, Li F, Chen M, et al. Pre-treatment with morphine prevents lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome in rats via activation of opioid receptors. Exp Cell Res. 2022;418(1):113224. doi: 10.1016/j.yexcr.2022.113224
  20. Sasmal PK, Krishna CV, Adabala SS, et al. Optimisation of in silico derived 2-aminobenzimidazole hits as unprecedented selective kappa opioid receptor agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25(4):887–892. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.12.064
  21. Shokirova H, Inomata T, Saitoh T, et al. Topical administration of the kappa opioid receptor agonist nalfurafine suppresses corneal neovascularization and inflammation. Sci Rep. 2021;11(1):8647. doi: 10.1038/s41598-021-88118-6
  22. Spasov AA, Zvartau EE, Grechko OIu, et al. Study of aversive and p38 mapk-inhibitory properties of kappa-agonist with analgesic activity — compound RU-1205. Research Results in Pharmacology. 2020;6(3):59–65. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.54558
  23. Stein C. Opioid analgesia: recent developments. Curr Opin Support Palliat Care. 2020;14(2):112–117. doi: 10.1097/SPC.0000000000000495
  24. Tsukahara-Ohsumi Y, Tsuji F, Niwa M, et al. The kappa opioid receptor agonist SA14867 has antinociceptive and weak sedative effects in models of acute and chronic pain. Eur J Pharmacol. 2011;671(1–3):53–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.169
  25. Zhukovskaya ON, Eliseeva NV, Vassiliev PM, et al. Synthesis and pharmacological activity of various organic and inorganic salts of phenyl derivatives of imidazobenzimidazole. Research Results in Pharmacology. 2024;10(2):119–133. doi: 10.18413/rrpharmacology.10.465

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Comparison of relative changes in latency period for test compounds and reference drug. All test compounds showed statistically significant differences compared to the control group.

Download (132KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Changes in pain response counts in phase I and phase II. Relative values are shown: *statistically significant differences compared to the control group; #statistically significant differences compared to the reference drug. Data for the reference drug and RU-1205 were obtained from [3].

Download (187KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Changes in pain (a) and thermal (b) sensitivity at different stages of the study under the influence of test compounds. *Statistically significant differences compared to the control group on the corresponding day; #statistically significant differences compared to the reference drug on the corresponding day.

Download (125KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Changes in duration of animal presence in different chambers of the apparatus on day 1 and day 10 of training following administration of compound BIF-70 (а) or of compound BIF-72 (b). *Statistically significant differences between the indicated groups (Two-way ANOVA, p <0.05).

Download (136KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Changes in duration of animal presence in different chambers of the apparatus on day 1 and day 10 of training following administration of U-50,488, a classic kappa-opioid receptor agonist with pronounced aversive effects [22]. *Statistically significant differences between the indicated groups (Mann–Whitney U test, p <0.05).

Download (109KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».